嬰幼兒泌尿道感染的診治現(xiàn)狀

李 歡，包 瑛，王 壘

(1.西安醫(yī)學院，陜西 西安 710021；2.西安市兒童醫(yī)院，陜西 西安 710003)

泌尿道感染(urinary tract infection，UTI)是嬰幼兒發(fā)熱和菌血癥最常見的原因之一，不同年齡、性別嬰幼兒UTI的發(fā)生率不同，嬰幼兒患病率高于年長兒。在兒童6歲之前，有3%～7%的女童和1%～2%的男童經(jīng)歷過UTI；首次UTI后6～12個月內，多達30%的兒童反復感染；在≤1歲的兒童中，男童UTI比女童多見，分別為3.7%和2%，1歲以后女童比男童多見，分別為3%和1%[1-2]。反復的泌尿道感染(recurrent urinary tract infections，RUTI)通常被認為與膀胱輸尿管反流(vesicoureteral reflux，VUR)有更大的相關性。有資料顯示，1歲以內嬰兒UTI的VUR可達70%，隨著年齡增長比例逐漸下降，且男童的發(fā)病率高于女童，同時男童反流級別也較高[3]。VUR導致的反流性腎病約30%可發(fā)展至慢性腎衰竭，是兒童終末期腎病的常見原因。

與其他年齡段兒童相似，大腸埃希菌是嬰幼兒UTI最為常見的病原體，但其感染的總體比例(56%)低于通常報道的85%～90%[1，4]，與Marcus等[5]報道的60%相似。大腸埃希菌主要是靠一組基因組編碼的毒力因子附著和侵入膀胱尿路上皮，并可直接干擾宿主的免疫反應而致病[6]。近年來超廣譜β-內酰胺酶(extended spectrum β lactamase，ESBL)的腸桿菌越來越多，使得對UTI的管理變得困難。其他常見的細菌有肺炎克雷伯桿菌、奇異變形桿菌和銅綠假單胞菌[1，4，6]。而在嬰幼兒中革蘭陽性球菌的比例較年長兒高；20%男童從出生到4歲和15%同齡女童的病原體是腸球菌。陳耶等(2016年)研究也發(fā)現(xiàn)，腸球菌主要見于3歲以內的患兒，一方面由于其機體的免疫系統(tǒng)發(fā)育不成熟，抵抗力差，另一方面由于該年齡段患兒半數(shù)以上常合并泌尿系統(tǒng)結構異常。Gaspari等[7]發(fā)現(xiàn)，在嬰幼兒中革蘭陽性球菌占有較大比例，以腸球菌最為常見，其次為葡萄球菌和鏈球菌。由于嬰幼兒UTI的特殊性，現(xiàn)就嬰幼兒UTI的臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、影像學檢查、治療及預防等方面進行闡述，為臨床醫(yī)師對嬰幼兒UTI的診療提供一定依據(jù)。

1嬰幼兒UTI的臨床表現(xiàn)

3個月以內嬰兒UTI的臨床癥狀常表現(xiàn)為發(fā)育不良、腹瀉、易怒、嗜睡、尿臭、體溫過低或發(fā)熱、無癥狀性黃疸、少尿或多尿；在3個月至2歲的嬰幼兒中，發(fā)熱是主要癥狀，通常也是感染的唯一跡象，同時可能伴隨非特異性癥狀。有研究發(fā)現(xiàn)幼兒2歲以內被認為是腎瘢痕的易形成期，第1次出現(xiàn)急性腎盂腎炎癥狀后，高達5%女童和13%男童出現(xiàn)腎臟瘢痕，約10%有腎瘢痕患兒將發(fā)展為高血壓[8]。2歲以上的幼兒，UTI的癥狀和體征比較具體，包括尿頻、尿急、排尿疼痛、排尿困難、尿失禁和腰背部疼痛等[1]。

2嬰幼兒UTI的實驗室檢查

2.1標本的留取

留取尿液標本的方法會影響污染率，進而影響對結果的判讀，特別是在嬰幼兒早期，所以恰當?shù)哪蛞菏占椒ㄊ潜苊饧訇栃越Y果的關鍵。嬰兒和未經(jīng)如廁訓練的幼兒，可通過無菌尿袋收集尿液樣本，其優(yōu)點是非侵入性、容易獲得，但由于受尿道周圍菌群的污染，其污染率高達50%～60%[9]。因此，為減少污染率，應該用不含滅菌劑的水和肥皂水清洗生殖器區(qū)域后收集樣本。另外還有清潔中段尿、導尿管收集尿液或恥骨上膀胱穿刺(suprapubic bladder aspiration，SPA)[10]其它收集尿液的方法。清潔中段尿獲取標本的方法污染率約為25%，診斷的敏感性(75%～100%)及特異性(57%～100%)均較高，但對于未經(jīng)如廁訓練的嬰幼兒來說采取該方法成功率較低[11]。有研究顯示Quick-Wee技術為一種簡單的排尿刺激方法，可以提高清潔排尿的速度和成功率。對于降低尿標本的污染率，還可采取導尿管收集尿液或SPA，其污染率分別為10%和1%[11]，該方法需要專業(yè)知識和設備才能收集，且對嬰幼兒來說是痛苦的，國內較少開展。但在某些情況下，如嚴重包莖、外陰粘連、感染或外生殖器畸形，推薦使用SPA[12]。我國2016年UTI指南對經(jīng)過如廁訓練的患兒推薦清潔中段尿作為尿液收集的首選方法[13]，但對未經(jīng)如廁訓練的患兒應采取另外的3種方法。

2.2尿液的分析

清潔、新鮮的尿液分析快速便捷，可指導最初的診療；常包括鏡檢白細胞，尿試紙檢測白細胞酯酶和亞硝酸鹽。

鏡檢白細胞是指離心尿中每高倍視野≥5個白細胞或未離心尿中白細胞計數(shù)≥10個是膿尿的金標準[6]。然而，膿尿不是UTI的診斷標準，其特異性約為81%，敏感性約為73%；尿白細胞酯酶試驗陽性提示存在膿尿，但其陽性不能診斷UTI，其特異性約為78%，敏感性約為83%[14]。大多數(shù)UTI病原體將飲食中的硝酸鹽轉化為尿中的亞硝酸鹽，但腸球菌和肺炎克雷伯桿菌例外[15]。同時，由于嬰幼兒飲食中硝酸鹽含量低及尿亞硝酸鹽的不穩(wěn)定和尿頻的共同作用，導致亞硝酸鹽試紙的敏感性約為50%，但特異性接近100%[14-15]。當出現(xiàn)提示癥狀且有白細胞或亞硝酸鹽時，表明在等待培養(yǎng)期間可以使用經(jīng)驗性抗生素。

2.3尿培養(yǎng)

尿培養(yǎng)陰性或陽性是根據(jù)菌落計數(shù)判斷的，其標準因留尿方法不同而異[2，13]，具體標準見表1。

表1 尿液標本收集方法與菌落計數(shù)的判斷標準

2.4其他實驗室檢查

血清中性粒細胞計數(shù)、紅細胞沉降率、C反應蛋白升高提示急性腎盂腎炎，但特異性較低；血清降鈣素原水平非常高提示上泌尿道感染。有研究對831名急性腎盂腎炎和651名急性膀胱炎患兒的18項薈萃分析發(fā)現(xiàn)，血清降鈣素原為1.0ng/mL對鑒別上、下泌尿道感染有較好的診斷價值[16]。

尿中性粒細胞明膠酶相關脂鈣蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL)是近年來研究發(fā)現(xiàn)的檢測UTI的敏感指標，在鑒別兒童急性腎盂腎炎方面已有結論，其敏感性為93%～96%，特異性為95%～100%，明顯高于其它實驗室檢查指標，還可用于監(jiān)測UTI治療的反應[17]。

3嬰幼兒UTI的影像學檢查

對檢測UTI患兒尿路結構異常及腎實質損害常用的影像學檢查有泌尿系B超檢查(renal and bladder ultrasonography，RBUS)、排泄性膀胱尿路造影(voiding cystourethrogram，VCUG)及99Tcm-二巰基丁二酸(99Tcm-dimercaptosuccinic acid，DMSA)腎靜態(tài)顯像等。

3.1泌尿系B超檢查

RBUS可以確定腎臟的大小、形狀和位置，腎實質的回聲結構，輸尿管重復和擴張的存在，梗阻性泌尿系疾病，膀胱的結構異常；但其對Ⅰ～Ⅲ級VUR的診斷敏感性較低。2015年歐洲泌尿協(xié)會及歐洲兒童泌尿協(xié)會指南(European Association of Urology/European Society of Pediatric Urology，EAU/ESPU)指南建議對所有首次發(fā)熱性UTI患兒使用RBUS[2]，而2016年美國兒科學會(American Academy of Pediatrics，AAP)指南建議對所有2歲以下首次UTI患兒進行RBUS[10]，我國2016年UTI指南建議首次UTI患兒均應行RBUS，以減少潛在的泌尿系畸形的漏診[13]。英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所(National Institute for Health and Care Excellence，NICE)發(fā)布的指南建議只對<6個月首次UTI的嬰兒使用RBUS，如果UTI患兒臨床癥狀不典型或者對于治療無反應也應行RBUS[18]。2020年更新的意大利對于首次發(fā)熱UTI患兒診療建議中指出，患兒在首次發(fā)熱UTI后2～4周進行RBUS檢查，以發(fā)現(xiàn)腎臟和尿路異常情況[12]。所以何時以及對哪些年齡段患兒進行RBUS檢查應結合臨床判斷。

3.2排泄性膀胱尿路造影

VUR是嬰幼兒首次發(fā)熱性UTI最為常見的尿路畸形，而VCUG是VUR的首選篩查試驗，它可準確地對VUR進行分級，識別后尿道瓣膜、輸尿管囊腫、梗阻性泌尿系疾病，以及尿道、輸尿管和膀胱的其他異常(如膀胱憩室或小梁)[19]。但VCUG具有侵入性，費用昂貴，并有使患兒暴露于輻射的不足，所以對于VCUG的使用未能達成一致。AAP指南建議，首次發(fā)熱性UTI不應常規(guī)進行VCUG，但如RBUS顯示腎積水、瘢痕形成，提示重度VUR或梗阻性泌尿系疾病，則應行VCUG[10]。相反，EAU指南建議對于1歲以下的嬰兒，應行VCUG排除VUR，此外還建議對1歲以上的女童采取類似的方法，但不適用于該年齡段以上的男童[2]。我國2016年UTI指南建議僅在RBUS異?；蛟诘?次發(fā)熱性UTI之后進一步行VCUG，且應在UTI治療結束后進行VCUG[13]。直接放射性核素膀胱造影術檢測VUR的靈敏度與VCUG相當或更高，放射強度比VCUG小得多，但由于其可操作性低，同時也不能提供男性尿道的解剖學細節(jié)，所以其應用度更低，但它可能是女性患兒的首選方法[12]。

3.3 99Tcm-二巰基丁二酸腎靜態(tài)顯像

DMSA通過腎臟對同位素攝取減少顯示腎臟是否形成腎瘢痕，以及腎實質是否受損，但其也依賴該項檢查操作時間的長短。此外，DMSA腎靜態(tài)顯像可以發(fā)現(xiàn)大多數(shù)(>70%)中到重度的VUR患兒，其中有15%UTI患兒在后續(xù)的DMSA腎靜態(tài)顯像中會有腎臟瘢痕形成，但由于其輻射所造成的危害及費用均較高，且較多地域并未普及，通常不推薦作為常規(guī)檢查。AAP中不建議將DMSA作為首次發(fā)熱性UTI的初始檢查[10]；NICE指南建議3歲以下患兒在非典型UTI后4～6個月進行DMSA腎靜態(tài)顯像，對任何年齡復發(fā)性UTI患兒可進行DMSA腎臟掃描[18]。Awais等[20]建議對復發(fā)性UTI嬰幼兒，常規(guī)DMSA腎靜態(tài)顯像可以避免VCUG。

4嬰幼兒UTI的治療與預防

4.1對嬰幼兒UTI的治療

選用抗生素的原則：①對急性腎盂腎炎應選擇血藥濃度高的藥物，對急性膀胱炎則選擇尿液濃度高的藥物，嬰幼兒則按急性腎盂腎炎用藥；②應選用腎損害小的藥物；③經(jīng)驗性抗生素治療應覆蓋UTI的常見病原菌，同時結合當?shù)乜股氐拿舾星闆r，使發(fā)生耐藥的可能性減??；④根據(jù)尿培養(yǎng)及藥敏試驗結果調整用藥，同時結合臨床選用藥物。

大腸埃希菌是嬰幼兒UTI中最為常見的病原菌，同時革蘭陽性球菌也占較大比例，以腸球菌最為多見，所以在經(jīng)驗性治療嬰幼兒UTI時應盡可能選取同時覆蓋革蘭陰性菌及革蘭陽性菌的抗生素。Schlager等[21]發(fā)現(xiàn)革蘭陽性和革蘭陰性菌株對復方磺胺甲惡唑和阿莫西林/克拉維酸敏感，這兩種藥物中的任何一種都可作為0～36月齡嬰幼兒UTI經(jīng)驗性治療首選藥物，但某些地區(qū)對復方磺胺甲惡唑的耐藥率很高，當懷疑急性腎盂腎炎時應謹慎用藥。對于革蘭陰性菌，常用的經(jīng)驗性用藥包括第二代或第三代頭孢菌素[22-23]，但近年來對于第三代頭孢菌素的耐藥性也逐年增加，其可能對許多革蘭陽性菌無效，對懷疑革蘭陽性球菌感染的嬰幼兒應謹慎選用，或者同時應用氨芐西林、阿莫西林兼顧革蘭陽性球菌。當懷疑或確診腸球菌UTI時，應使用氨芐西林或阿莫西林，但有研究顯示腸球菌對上述兩種藥物耐藥率較高，而對萬古霉素、替考拉寧及利奈唑胺均有較高的敏感性；呋喃妥因的耐藥性很低，于尿中排泄，但在血流中達不到治療濃度，不建議用于治療發(fā)熱嬰兒或可疑腎臟受累的患兒[22]。近年來，ESBL耐藥菌在全球患兒中逐年增加，對于尿培養(yǎng)顯示ESBL(+)，應首選碳青霉烯類抗生素。有研究顯示無癥狀性細菌尿(asymptomatic bacterial urine，ABU)不會增加UTI腎臟瘢痕的風險，因此在嬰幼兒中不建議治療ABU[24]。對于患有梗阻性泌尿道疾病或泌尿系嚴重擴張的嬰幼兒，在抗生素治療無效和/或臨床狀況進行性惡化的情況下，可能需要暫時行尿流改道治療[2，5]，其它外科手術干預包含內鏡注射膨脹劑或輸尿管再植可能是一種選擇，特別是在嬰兒出生1年后，但對于手術矯正的時機和類型未達成共識。

在嬰幼兒UTI中，對于抗生素的應用模式及治療時間仍然存在較大的爭議。APP指南指出，口服或靜脈抗生素治療UTI同樣有效[10]。Delbet等[25]推薦2個月以下的嬰兒及有血液動力學不穩(wěn)定、免疫功能受損、不能耐受口服藥物或對口服藥物無反應的UTI患兒，應接受非腸道抗生素治療。有研究表明，對于無并發(fā)癥的膀胱炎，2～4天的短療程與7～14天的長療程一樣有效[26]。APP指南建議膀胱炎和腎盂腎炎的治療持續(xù)時間為7～14天[10]；NICE指南建議腎盂腎炎的治療持續(xù)時間為7～10天，而對膀胱炎患兒則建議療程為3天[18]。我國2016年UTI指南建議，對于急性腎盂腎炎，靜脈或口服敏感的抗生素治療總療程為10～14天，而對于膀胱炎可口服抗生素10～14天(長療程)或口服抗生素2～4天(短療程)[13]。

4.2對嬰幼兒UTI的預防

嬰幼兒初次發(fā)熱性UTI后，有約30%復發(fā)，復發(fā)的危險因素通常為依從性不佳、抗菌治療不足、細菌耐藥性、尿潴留或宿主易感性、泌尿系畸形和膀胱功能不全，最為常見的是VUR。是否接受抗生素預防RUTI仍然存在爭議，因為關于持續(xù)性抗生素預防UTI復發(fā)的有效證據(jù)幾乎完全是在VUR的環(huán)境中獲得的，并且在很大程度上無定論。Investigators等[27]對VUR兒童隨機干預試驗證實，預防性使用復方磺胺甲惡唑顯著降低了Ⅰ～Ⅱ級2～71個月的VUR患兒UTI復發(fā)的風險(約為50%)，但同時也增加了UTI患兒的耐藥率。然而，最近的一項薈萃分析顯示，長期使用低劑量抗生素對減少反復出現(xiàn)癥狀和發(fā)熱性UTI的VUR兒童的數(shù)量影響很小或無影響[28]。但目前較為一致的意見是，對于低級別的VUR患兒首次發(fā)生UTI不推薦使用抗生素預防治療，對于擴張型VUR患兒發(fā)生UTI及原因不明的復發(fā)性UTI患兒，則建議在急性感染期后考慮預防性使用抗生素治療，以減少復發(fā)。預防用抗生素通常推薦呋喃妥因或復方磺胺甲惡唑，其他常見藥物還包括阿莫西林、頭孢類等；由于復方磺胺甲惡唑可導致黃疸，不推薦用于2月齡以下的嬰兒，其可口服第一代頭孢菌素進行預防[3]。

綜上所述，由于嬰幼兒UTI的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，對其應保持較高警惕性，避免漏診、誤診。同時應結合實驗室檢查及適當?shù)挠跋駥W檢查，做到早診斷和有效治療，以減少腎臟損害的發(fā)生。但在發(fā)現(xiàn)UTI患兒是否存在畸形及腎實質是否受損合理選取影像學檢查仍存在爭議，同時對于UTI治療的療程及對于RUTI是否進行預防也存在異議，這些均需要進行更多的臨床研究來驗證，同時需要進一步探討更多的非侵入性的UTI標志物，以提高診斷效率。