朱欽士 （美國南加州大學(xué)醫(yī)學(xué)院）

（上接2021年第1 期第20 頁）

13 控制壽命的信號通路給予的啟示

研究結(jié)果表明，酵母和動物中存在4 條與壽命有關(guān)的信號通路。其中，胰島素／IGF-1 信號通路和mTOR 信號通路在食物充足時增加合成反應(yīng)，促使這些生物加快生長繁殖，同時，降低這些生物的抵抗力，縮短壽命，以加快這些生物的更新?lián)Q代。這2 條通路相互聯(lián)系，相互促進，共同完成生物對順境的反應(yīng)。

另2 條通路，即AMPK 信號通路和Sirtuin 信號通路，則感知食物不足等逆境，增加ATP 的合成和降低消耗，同時，增加這些生物抵抗逆境的能力，在保留生育能力的情況下延長壽命，使這些生物有更大的機會“拖”過逆境。這2 條通路也相互聯(lián)系，相互促進，共同完成動物對逆境的反應(yīng)。

這二大類信號通路不僅作用相反，還相互抑制，以免在細胞內(nèi)造成混亂。例如，AMPK 能使胰島素／IGF-1 信號通路中的FOXO 蛋白活化，抵消胰島素和IGF-1 的作用。AMPK 也通過使mTORC1 中的Raptor 亞基磷酸化而抑制mTORC1的活性。反之，胰島素／IGF-1 通路中的AKT-1 能使AMPK 中α 亞基中第485 位和第491 位上的絲氨酸磷酸化，阻礙為AMPK 活化所需要的第172位的蘇氨酸的磷酸化，從而抑制AMPK 的活性。

動物在順境時壽命縮短，在逆境時壽命延長，似乎與人們直覺中的“常理”相反：“條件好”時動物應(yīng)該活得更長。但正如sir2基因的發(fā)現(xiàn)者Leonard Guarente（1952—）所說：“在資源缺乏時能延緩衰老和生殖，同時在食物重新出現(xiàn)時仍然能生殖的生物，就比那些不能這樣做的鄰居有更大的優(yōu)越性”。這是逆境導(dǎo)致壽命延長的根本原因。順境時“抓緊時間”生長繁殖，加快改朝換代（即縮短個體的壽命）以增加自然選擇的效率；逆境時“以拖待變”，反而對物種的生存更加有利。

動物及酵母中調(diào)節(jié)壽命的信號通路的存在，不僅證明這些生物的衰老過程的確是可被基因調(diào)控的，也給人們?nèi)绾伪３纸】堤峁┝酥匾膯⑹尽?/p>

這些信號通路的工作方式告訴人們：只要程度不太嚴重，逆境可延長壽命。逆境不僅指缺食，還包括缺氧、高溫、低溫、電離輻射、活性氧等。生物的發(fā)展從來是在逆境頻繁的環(huán)境中進行的，因而早已發(fā)展出了在逆境中修復(fù)各種原因造成的損傷、維持自己的健康狀態(tài)和繁殖能力的機制。這些環(huán)境中的有害因素，如果不超過生物能承受的程度，能被生物感知并激活生物的維持和修復(fù)機制，反而使生物活得更健康。這種觀點和生物只能被動地承受外界（例如電離輻射）和內(nèi)部（例如活性氧）有害因素造成損傷的說法相反，被稱為“小沖擊理論”（Hormesis）。例如，體育鍛煉會增加體內(nèi)活性氧的生成，還會在肌肉中造成缺氧，但是卻增進人們的健康；低強度的電離輻射也對人的健康有好處。食物缺乏導(dǎo)致的抵抗力增強和壽命延長，只是生物這種機制工作的又一個例子。

相反，過度“完美”的環(huán)境反而會縮短壽命。在物質(zhì)匱乏的年代，“饑寒交迫”是對苦日子的形容，而“豐衣足食”則是人們對好生活的向往。但是到了經(jīng)濟狀況大幅改善、物質(zhì)供應(yīng)極為豐富、品嘗“美食”已成為日常生活一部分的年代，營養(yǎng)過剩卻成為激活胰島素／IGF-1 信號通路和mTOR 信號通路，抑制MAPK 信號通路和Sirtuin 信號通路的罪魁禍首，使人們的抵抗力下降，糖尿病、心血管病、癌癥等疾病的發(fā)生率增加。之所以近年來許多國家人的壽命在不斷增加而不是在縮短，主要是因為衛(wèi)生條件的改善、抗生素的發(fā)現(xiàn)和使用、免疫接種、新的藥物，以及更好的診斷和治療手段，而不是因為吃得比過去多。是人類對自身環(huán)境的這些改善部分掩蓋了營養(yǎng)過剩所帶來的負面效果，使一些人誤以為只要不撐壞肚子，多吃幾口沒有壞處，甚至覺得豐富的營養(yǎng)對健康有好處。如果在大量的美食面前，能控制自己的口欲，與年齡有關(guān)的疾病還會更少，人們的壽命還會更長。

在美食面前少吃一口已屬不易，要人們通過餓肚子的辦法延長壽命更難辦到。一種替代辦法就是使用能干預(yù)這些信號通路的化合物，例如，雷帕霉素（Rapamycin，抑制mTORC1 信號通路）、白藜蘆醇（Resveratrol，活化Sirtuin 信號通路）和二甲雙胍（Metformin，活化AMPK 信號通路）等，它們可在不限食的情況下模擬限食的作用，增強動物的抵抗能力，延長動物的壽命。但雷帕霉素能引起腹瀉、惡心、胃痛、關(guān)節(jié)痛等副作用；二甲雙胍也可引起腹瀉、惡心等副作用，所以，都不宜作為日常的食品補充劑。白藜蘆醇在量大時也有腹瀉和惡心等副作用，在每天服用1 g 的劑量時，還可能出現(xiàn)皮疹，而要達到動物實驗中的劑量，人需要每天服用2 g 左右的白藜蘆醇，相當(dāng)于1 t 紅酒中白藜蘆醇的量。如果能開發(fā)出這些化合物的類似物，作用更強而副作用更少，也許能提供一種用藥物促進健康，延長壽命的方法。

14 壽命的近程控制和遠程控制

影響動物壽命基因的發(fā)現(xiàn)，也使人們對壽命延長的前景更加樂觀：既然敲除線蟲的daf-2基因或daf-23基因就可使線蟲的壽命加倍，如果同樣的效果發(fā)生在人身上，就相當(dāng)于將人的壽命提高至150～160 歲。在FOXO、AMPK、SIRT1 等“長壽蛋白”的基因被發(fā)現(xiàn)后，就有人預(yù)言人類不久就可活到500 歲，甚至完全避免衰老，真正做到“長生不老”。

但如果放寬視野，不限于個別動物，而是從整個動物界的壽命分析，這些信號通路就只能“微調(diào)”動物的壽命，在一般情況下達不到使壽命加倍的效果。即這些信號通路只能圍繞各種動物的“固有壽命” 進行調(diào)節(jié)，在順境時小幅縮短動物的壽命，在逆境時小幅延長動物的壽命，但不能大幅度地、根本地改變動物的壽命。即使將線蟲的壽命延長10 倍（約200 d），也不能將線蟲的壽命延長到小鼠的壽命（2～3年），也無法將小鼠的壽命延長到人的壽命（80 歲左右）。

如前所述，動物的壽命是在整個生態(tài)系統(tǒng)的演化過程中彼此制約、共同形成的，是保持生態(tài)系統(tǒng)穩(wěn)定，從而使動物物種能生存的“最佳壽命”。根據(jù)環(huán)境狀況對壽命進行的調(diào)整也不能大幅度地偏離這個最佳值，否則就有可能導(dǎo)致生態(tài)系統(tǒng)的崩潰。如果將小鼠的壽命調(diào)到與人一樣長，性成熟期也相應(yīng)地推遲到14～15 歲，以這樣的速度繁殖的小鼠在野外恐怕在能繁殖之前，就已被捕獵殆盡。因此，本文談及的4 條與壽命有關(guān)的信號通路，也只能對壽命進行“微調(diào)”，即只具有“近程控制” 的能力，想利用這些通路將人的壽命延長至500 歲，甚至長生不老，是不可能的。

胰島素／IGF-1、mTOR、MAPK 和Sirtuin 4 條信號通路在所有動物中，甚至在酵母中都存在，工作原理也高度一致，卻不能解釋為何不同動物的壽命可相差1 萬倍。同樣，衰老的過程和表現(xiàn)在不同動物中也高度相似，都是生理結(jié)構(gòu)逐漸老化，生理功能逐漸降低，疾病發(fā)生率增加，而且引起這些變化的原因也高度相似，例如，活性氧的破壞作用、端粒的縮短、DNA 損傷的積累、分子之間的交聯(lián)等，這4 條通路也不能解釋為什么不同動物衰老期的長度會如此不同。

因此，除了談及的這幾條信號通路，動物一定還有控制自己特有壽命的機制，即“遠程控制”的機制。人們目前研究的，包括上文談及的4 條信息通路，其實都是近程控制的機制，而對長程控制機制的研究還很少。例如，沒有人研究為什么線蟲3～4 d 就可產(chǎn)生精子，衰老期只有2 周；而人需要13～14年才能產(chǎn)生精子，衰老期50年或更長。如果人們真的想活到500 歲，甚至做到長生不老，就必須了解動物的長程控制機制。

動物的性成熟期與整個壽命呈正相關(guān)，即性成熟期越晚，生長發(fā)育的時間越長，動物的壽命也越長。例如，線蟲的性成熟期是大約3.5 d，壽命大約19 d；小鼠的性成熟期3～6 周，壽命2～3年；狗的性成熟期是1年左右，壽命是10～15年，人的性成熟期是12～13年，壽命大約是80 歲，即動物的壽命大約是性成熟期的5～10 倍。既然動物的有性生殖都是通過精子和卵子進行的，所涉及的生理過程高度相似，決定線蟲性成熟的3.5 d 到人的12～13年的，一定是儲存在DNA 中的程序，即動物的生長發(fā)育期是程序控制的，這一點幾乎所有的人都認同。

但在衰老期長度的控制上，即從性成熟到死亡階段的控制上，人們的意見就不一致了。例如，本文開始部分所提及的，許多人將衰老看作是隨機損傷不斷積累的結(jié)果，否認衰老過程也是由程序控制的，理由是自然選擇不能使個體發(fā)展出對自己不利的特性。但單細胞生物為群體的利益自殺的機制證明自然選擇對群體也起作用，衰老是部分個體為群體的生存而犧牲自己所采取的方法。不同動物衰老期的巨大差異和同種動物衰老期的高度一致說明衰老過程也是程序控制的。

既然動物衰老的機制都彼此相似，都是通過活性氧、電離輻射、組織交聯(lián)、端粒縮短等因素造成的組織損傷，決定衰老期長度的方式就是對維持和修復(fù)能力的調(diào)控。如果將各種因素造成動物損傷的作用比作沖垮生命的“洪水”，減少這些損傷和修復(fù)已造成的損傷的能力就是動物控制洪水的“閘門”。“閘門”開得大，即降低維護和修復(fù)機制的效率，“洪水”就會“泛濫”，破壞因素就能更快地發(fā)揮作用，動物的壽命就短；“閘門”關(guān)得緊，大部分的損傷能被修復(fù)，“洪水”就變?yōu)椤颁镐讣毩鳌保茐囊蛩氐淖饔镁吐?，動物的壽命就長。破壞因素只是衰老過程的執(zhí)行者，而不是原因。原因是根據(jù)需要決定的壽命，而這個壽命又決定“閘門”開啟的程度。

這個開啟“閘門”的時間看來非常早。例如，線蟲對變性蛋白的應(yīng)付能力和對抗熱休克的能力在性成熟后（即在生命的第3 天左右）就開始下降，而且下降發(fā)生得非?？欤诓坏? h 的時間內(nèi)就完成了，即完成了“開閘”的過程。這時離線蟲生命的終點還有15～16 d，也遠早于運動緩慢等衰老癥狀出現(xiàn)之前。即線蟲的壽命在生命的早期就被決定了，是早期的“放水”使衰老過程得以按需要進行。如此快速的“開閘”過程一定是由程序控制的。

“閘門” 開啟程度對壽命的影響也可從不同壽命的動物體內(nèi)的細胞反映出。在一項實驗中，科學(xué)家觀察了從8 種脊椎動物提取的皮膚成纖維細胞和淋巴細胞對過氧化氫、百草枯（paraquat，能在動物體內(nèi)產(chǎn)生自由基）、砷化合物、氫氧化鈉等物質(zhì)的抵抗能力，發(fā)現(xiàn)這些細胞的抵抗能力與其原來所屬動物的壽命呈正相關(guān)，即壽命越長的動物，細胞的抵抗力越強，即在這些細胞中“閘門”開得越小。

這種“開閘”的行動只發(fā)生于體細胞中，在生殖細胞中永不發(fā)生。即衰老過程只在體細胞中被激活，目的是讓自然的破壞因素發(fā)揮作用，按照最佳壽命決定的時間表讓完成生育任務(wù)的個體死亡。而生殖細胞擔(dān)負著繁殖后代的使命，不容許任何損傷傳遞給下一代，因此，“閘門”完全不會打開。

既然動物的生長發(fā)育過程和衰老過程都是由程序長程控制的，這種程序是什么？在目前，由于研究結(jié)果有限，筆者只能作一些猜測。

控制動物基本生命活動的基因都是相同或相似的，4 條與壽命有關(guān)的信息傳遞鏈在不同動物中高度保持就是例子。既然基因相同或相似，決定動物生長發(fā)育期和衰老期長短的，可能就是通過2 個層次的控制得以實現(xiàn)的。

第1 個層次是DNA 序列的差異，特別是基因啟動子上序列的差異。動物的各種生理功能主要是由蛋白質(zhì)分子執(zhí)行的，包括控制生長發(fā)育過程和控制“閘門”開啟程度的蛋白質(zhì)。這些蛋白質(zhì)在不同動物中可能彼此相似，不同的是這些蛋白表達的時間、強度和持續(xù)時間。而控制蛋白表達時間、強度和持續(xù)時間的，就是基因的啟動子（promoter）。轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合在啟動子上，“招募”RNA 聚合酶開始基因的轉(zhuǎn)錄。結(jié)合哪些轉(zhuǎn)錄因子及結(jié)合的強度，就決定了轉(zhuǎn)錄過程的時間和強度。在結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子的序列上有一個堿基的差別就有可能顯著影響轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合。在動物壽命形成的過程中，啟動子的序列會逐漸調(diào)整，最后形成控制動物壽命長短所需的DNA 序列。

第2 個層次是基因的“外遺傳修飾”（epigenetic modification，也譯為“表觀遺傳”）。在動物細胞中，DNA 不是“裸露”的，而是結(jié)合有各種蛋白質(zhì)的，特別是組蛋白（histones）。這些蛋白質(zhì)使DNA 鏈被“包裹”到更緊密的結(jié)構(gòu)中，影響轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合在啟動子上，也可影響基因的表達。

這些外遺傳修飾可發(fā)生在DNA 分子自身上，例如，DNA 的甲基化，在字母C（胞嘧啶）上加一個甲基。這個甲基就像給字母C 帶上一頂“帽子”，使轉(zhuǎn)錄因子不“認識”原來的結(jié)合序列而不能與DNA 結(jié)合，從而影響基因表達。外遺傳修飾也可發(fā)生在組蛋白上，例如，組蛋白的乙酰化。在組蛋白中賴氨酸殘基上加上乙?；鶗谏w賴氨酸側(cè)鏈的正電荷，使組蛋白與DNA 的結(jié)合力更弱，轉(zhuǎn)錄因子得以與DNA 結(jié)合，基因更容易表達；而除去乙酰基會增加組蛋白的正電荷，DNA 被“包裹”得更緊密，也使轉(zhuǎn)錄因子不能與DNA 結(jié)合，從而影響基因表達。這些修飾不改變DNA 分子中核苷酸的序列，卻影響基因表達的程度和時間，由此決定動物壽命的“鐘表”走動的快慢，也決定“閘門”開啟的大小，最終影響動物的壽命。

表觀遺傳修飾的過程也是由DNA 的序列控制的，是DNA 的序列決定了負責(zé)這些修飾的蛋白的表達狀況。因此，不同動物DNA 序列的差別，特別是啟動子部分DNA 序列的差別，是長程控制動物壽命的機制。動物壽命的差異，歸根到底還是由于它們之間DNA 序列的差異。

長程控制可能是由少數(shù)基因“主控”的，主控基因本身的表達狀況在不同動物中不同，但是下層基因的工作方式在不同動物之間彼此相似，這就像不同樂隊的構(gòu)成和演奏方式都差不多，是指揮決定了音樂節(jié)奏的快慢。如果是這樣，只需改變主控基因的工作方式即可大幅度地改變動物的壽命。另一種可能性是并沒有什么主控基因，而是調(diào)控鏈的每一層都有一些差別，逐層積累也可導(dǎo)致壽命的巨大差異。如果是這樣，要大幅改變動物的壽命，就需要改變每一層基因的工作方式。在2 種情況下，都需要改變DNA 的序列，只是在有主控基因的情況下，需要改變DNA 序列的基因數(shù)要少得多。

隨著科學(xué)技術(shù)的進步，也許有一天能通過DNA 序列的改變大幅調(diào)節(jié)人類的壽命。問題是，人們是否需要這樣做？

15 人們能活500年？需要活500年？

人類已脫離了動物的生存環(huán)境，創(chuàng)造了自己的生存環(huán)境，所承受的演化壓力也與祖先不同?，F(xiàn)在人類的壽命已明顯高于其他靈長類動物，也許就是人類演化，特別是智力的發(fā)展帶來的自身生活條件變化的結(jié)果。

特別是到了現(xiàn)代，人類創(chuàng)造的物質(zhì)條件更是其他動物無法比擬的。多數(shù)人已生活在自己創(chuàng)造的環(huán)境（例如大城市）中，與祖先曾經(jīng)生活過的環(huán)境有極大的差異。在這種情況下，人類擺脫過去在自然界中演化的壓力，根據(jù)需要調(diào)節(jié)自己的壽命，在理論上已有可能。

但人類仍然生活在地球上，仍然受到地球資源的限制。城市也不能獨立存在，城市外廣大的地區(qū)仍然為大自然。在這樣的情況下，什么是人類新的最佳壽命？

是一些人希望的500 歲？如果是那樣，人類就需要將生育年齡延后至250 歲左右。如果人類仍然在20 歲時就開始生殖，生下來的人又都活500歲，就會不可避免地造成人口數(shù)量的不斷增長，最后超出地球能供給的極限。想象一下在幾百年中每天都看見同樣的面孔，在250 歲之前都不能戀愛結(jié)婚的日子，真是人們想要的？

至少在目前，通過改變DNA 的序列而大幅度改變?nèi)说膲勖€是一個可望而不可及的目標。這樣做相當(dāng)于是在DNA 的水平上對人類的壽命重新進行“編程”，風(fēng)險極大。更為現(xiàn)實的是，利用人類已掌握的對動物，包括人類的壽命進行微調(diào)的信息傳遞鏈的知識，在不影響生理功能的條件下，增強AMPK 和Sirtuin 信號通路的活性，下調(diào)胰島素／IGF-1 和mTOR 信號通路的活性，增強身體對逆境的抵抗能力，降低各種老年病的發(fā)病率。病痛不斷、行動不便的壽命不是理想的壽命，延長能在健康狀況下生活的壽命，將因病痛而死變?yōu)椤皦劢K正寢”，對人們而言也許更重要。

（全文終）