商華英，王紅霞，白美英

（巨野縣人民醫(yī)院新生兒科，山東 菏澤 274900）

缺血缺氧性腦病是在多種因素共同作用下引起新生兒窒息缺氧導(dǎo)致腦損傷的過程。屬于新生兒常見危重癥，可引起患兒智力發(fā)育障礙和病殘，情況嚴(yán)重者可導(dǎo)致死亡[1]。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)發(fā)展仍有部分患兒發(fā)生缺血缺氧性腦病，均于產(chǎn)前或產(chǎn)時(shí)發(fā)生窒息缺氧[2]。探討簡(jiǎn)單有效的診斷缺血缺氧性腦病的方法，為患兒得到積極治療提供保障。維生素D與心腦血管的關(guān)系是近年來研究熱點(diǎn)之一。維生素D 缺乏不僅會(huì)導(dǎo)致全身或中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥的疾病，還會(huì)導(dǎo)致成人中風(fēng)后更差的預(yù)后[3]。大多數(shù)新生兒維生素D的研究集中于對(duì)礦物質(zhì)代謝的影響方面，有關(guān)新生兒缺氧缺血性腦病中的維生素D研究較少。有研究發(fā)現(xiàn)缺氧缺血性腦病新生兒，維生素D缺乏的發(fā)生率較高，且相對(duì)于健康新生兒顯著性降低[4]。本研究以不同時(shí)期的維生素D水平作為鑒別HIE新生兒診斷指標(biāo)，以ROC曲線分析方法，分期不同時(shí)期的維生素D水平對(duì)HIE 的曲線下面積和診斷臨界值，以Z 檢驗(yàn)分析不同時(shí)期維生素D水平診斷效能是否存在差異。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2015年5月至2018年5月90例新生兒的血清維生素D水平，根據(jù)是否發(fā)生缺血缺氧性腦病分為對(duì)照組和觀察組，對(duì)照組為健康新生兒，觀察組為缺血缺氧性腦病患兒，每組45例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有新生兒均需1個(gè)月以上隨訪確診是否發(fā)生缺血缺氧性腦?。虎谌毖毖跣阅X病診斷標(biāo)準(zhǔn)為新生兒出生后Apgar 評(píng)分＜3 分，同時(shí)出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)體征，并經(jīng)影像學(xué)診斷證實(shí)；③健康新生兒Apgar 評(píng)分＞7 分，且在隨訪中無神經(jīng)系統(tǒng)體征；④所有新生兒均足月；⑤所有新生兒均無合并其他疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：宮內(nèi)感染導(dǎo)致腦損傷的新生兒；腦發(fā)育異常新生兒；電解質(zhì)混亂或顱內(nèi)出血等患兒；存在感染導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)體征的新生兒。

1.2 方法 分別于出生后1 d和3 d抽取兩組新生兒肘靜脈血2 mL，觀察兩組維生素D 水平。采用獨(dú)立t檢驗(yàn)分析兩組新生兒血清維生素D 水平差異，采用ROC曲線分析不同時(shí)期維生素D對(duì)缺血缺氧性腦病的曲線下面積；采用約登指數(shù)確定診斷臨界值，并采用Z檢驗(yàn)比較不同時(shí)期維生素D的曲線下面積是否存在差異。

維生素D分析方法采用酶聯(lián)免疫法，利用全自動(dòng)生化分析儀分析新生兒25-OHD的血清水平。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料采用獨(dú)立t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。ROC曲線分析采用SPSS 19.0 內(nèi)自動(dòng)分析程序，約登指數(shù)是利用特異率和敏感率之和最大值對(duì)應(yīng)的維生素D水平。Z檢驗(yàn)采用自編程序進(jìn)行，計(jì)算公式為 Z=[（AUC1-AUC2）/AUC為曲線下面積，SE為標(biāo)準(zhǔn)差。Z值對(duì)應(yīng)P值在Excel中計(jì)算，計(jì)算公式P=（1-NORMSDIST（Z））2。以P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組新生兒臨床資料比較 兩組出生體質(zhì)量、性別、胎齡和孕婦年齡比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

表1 兩組新生兒臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data of the two groups of newborns

2.2 兩組新生兒不同時(shí)期維生素D水平比較 觀察組維生素D血清水平在1、3 d均顯著低于對(duì)照組（P＜0.05），對(duì)照組1、3 d維生素D水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，觀察組3 d維生素D水平顯著低于1 d（P＜0.05），見表2。

表2 兩組新生兒不同時(shí)期維生素D水平比較（，mmol/L）Table 2 Comparison of vitamin D levels between the two groups of newborns in different periods(,mmol/L)

表2 兩組新生兒不同時(shí)期維生素D水平比較（，mmol/L）Table 2 Comparison of vitamin D levels between the two groups of newborns in different periods(,mmol/L)

組別對(duì)照組觀察組t值P值t值0.625 1.982 P值0.267 0.025 1 d 30.26±9.45 21.24±6.48 5.821 0.000 3 d 31.53±9.82 19.08±5.84 7.310 0.000

2.3 不同時(shí)期維生素D 對(duì)缺血缺氧性腦病的曲線下面積比較 1 d血清維生素D水平對(duì)缺血缺氧性腦病的曲線下面積為（0.754±0.051），而3 d曲線下面積為（0.874±0.035），見圖1。3 d的曲線下面積顯著大于1 d（Z=1.940，P=0.021），見表3。

表3 不同時(shí)期維生素D對(duì)缺血缺氧性腦病的曲線下面積比較Table 3 Comparison of the area under the curve of vitamin D in different periods of hypoxic ischemic encephalopathy

2.4 不同時(shí)期維生素D診斷臨界值比較 維生素D 1 d的臨界值為 22.5 mmol/L，3 d 為 21.5 mmol/L。當(dāng) 1 d 的維生素 D水平＜22.5 mmol/L 時(shí)，對(duì)缺血缺氧性腦病診斷敏感率為66.7%，特異性為69.9%。當(dāng)3 d的維生素D水平＜21.5 mmol/L時(shí)，對(duì)缺血缺氧性腦病診斷敏感率為80.0%，特異性為73.3%。

圖1 不同時(shí)期維生素D對(duì)缺血缺氧性腦病的曲線下面積比較Figure 1 Comparison of the area under the curve of vitamin D in different periods of ischemic hypoxic encephalopathy

3 討論

根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國(guó)新生兒缺血缺氧性腦病發(fā)病率為6/1 000，且死亡率高，幸存新生兒中30%患有神經(jīng)類長(zhǎng)期后遺癥，導(dǎo)致病殘與智力低下[5]。如何降低患兒死亡率和避免后遺癥的發(fā)生和發(fā)展一直是臨床研究熱點(diǎn)。缺血缺氧性腦病早期治療可降低患兒的死亡率、病殘率和對(duì)患兒智力的影響[6]，所以早期缺血缺氧性腦病的診斷尤為重要。本研究選取維生素D作為缺血缺氧性腦病的診斷指標(biāo)，原因在于維生素D與腦血管相關(guān)疾病診斷、治療和預(yù)后的相關(guān)性[7]。相關(guān)研究顯示，維生素D缺乏可導(dǎo)致腦血管疾病神經(jīng)損傷進(jìn)一步加重[8]。此外，維生素D缺乏是腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)因素之一，低維生素D 腦卒中患者具有較差的預(yù)后結(jié)果[9]，新生兒維生素D 缺乏影響生長(zhǎng)發(fā)育和智力水平[10]。Lyndsey等[4]調(diào)查顯示，70%的缺血缺氧性患兒存在維生素D 缺乏。本研究結(jié)果顯示，缺血缺氧性腦病患兒血清維生素D水平顯著低于健康新生兒，且隨著時(shí)間推移，患兒血清維生素D 水平進(jìn)一步下降，與Lowe等[11]研究結(jié)果一致。為增加維生素D對(duì)缺血缺氧性腦病的臨床意義，本研究采用ROC 曲線分析方法，鑒定其診斷價(jià)值和診斷臨界值。

ROC曲線分析結(jié)果顯示，1、3 d的維生素D水平均對(duì)缺血缺氧性腦病具有良好的診斷價(jià)值，曲線下面積分別為（0.754±0.051），（0.874±0.035）。曲線下面積越大，反映缺血缺氧性腦病和健康新生兒之間維生素D 存在的重疊區(qū)越小。重疊區(qū)降低的原因在于腦部炎癥反應(yīng)和神經(jīng)損傷，導(dǎo)致患兒血清維生素D降低。維生素D具有免疫調(diào)節(jié)作用，可與免疫細(xì)胞表面的維生素D受體結(jié)合。維生素D與IL-10和IL-6 具有相關(guān)性。缺血缺氧性腦病存在免疫炎癥反應(yīng)，促進(jìn)維生素D 與受體結(jié)合，上調(diào)IL-10 的表達(dá)，同時(shí)下調(diào)IL-6的表達(dá)，發(fā)揮抗炎作用，從而降低血清維生素D 水平。腦損傷時(shí)，維生素D可與腦細(xì)胞表面受體結(jié)合，促進(jìn)OH-1表達(dá)，抑制氧超載和降低氧化應(yīng)激反應(yīng)，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，進(jìn)一步降低血清維生素D水平[12]。

Z檢驗(yàn)分析顯示，3 d血清維生素D水平對(duì)缺血缺氧性腦病的診斷價(jià)值優(yōu)于1 d?？赡茉?yàn)?，隨著病情的發(fā)展，維生素D進(jìn)一步發(fā)揮抗炎和神經(jīng)保護(hù)作用，進(jìn)一步消耗血清維生素D，降低與健康新生兒維生素D的重疊區(qū)。

綜上所述，缺血缺氧性腦病患兒血清維生素D水平顯著下降，隨著時(shí)間的推移維生素D 水平進(jìn)一步下降，檢驗(yàn)維生素D 水平對(duì)診斷缺血缺氧性腦病有一定的診斷價(jià)值。但是由于本研究樣本量較少和國(guó)內(nèi)缺乏相關(guān)診斷臨界值的研究，本研究未對(duì)臨界值進(jìn)行探討，也期待更多的相關(guān)研究，方便日后進(jìn)行meta 分析，同時(shí)也期待大樣本研究為診斷臨界值的統(tǒng)一做參考。