樊 莉，顧 鵬，楊 麗，張 蓉

（陸軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院，重慶 400037）

克羅恩?。–D）屬于一種炎性腸?。↖BD），近年來發(fā)病率上升較快，其發(fā)病機(jī)制尚不明確。目前，CD的治療存在較大困難，藥物治療通常分為誘導(dǎo)緩解和維持治療2個(gè)階段。免疫抑制劑特別是硫唑嘌呤（AZA）雖可實(shí)現(xiàn)激素減停及維持疾病長(zhǎng)期緩解，在CD的臨床治療中占有重要地位，但硫唑嘌呤常出現(xiàn)難以耐受的不良反應(yīng)，若處置不當(dāng)會(huì)限制其臨床應(yīng)用，甚至導(dǎo)致不良后果。本研究中報(bào)道了臨床藥師參與1例CD患者使用硫唑嘌呤致白細(xì)胞減少的典型案例藥學(xué)監(jiān)護(hù)?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

患者，女，33歲，身高159 cm，體質(zhì)量46 kg。2年前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)臍周間歇性隱痛，伴發(fā)肛周包塊，長(zhǎng)期口服美沙拉嗪治療，療效不佳，后因癥狀加重入院治療，行腸鏡、病理及影像學(xué)檢查并排除腸結(jié)核等疾病，診斷為“克羅恩病”。入院體格檢查示，血常規(guī)C反應(yīng)蛋白（CRP）33.3mg/L，白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）6.58×109/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（NEUT）4.66×109/L，血紅蛋白（HGB）116 g/L，血小板計(jì)數(shù)（PLT）317×109/L，紅細(xì)胞沉降率（ESR）34.00mm/h”，予“潑尼松片40mg，po，qd；硫唑嘌呤片50mg，po，qd”治療，癥狀緩解后出院。出院12 d，復(fù)查血常規(guī)示，CRP 5.1mg/L，WBC 4.02×109/L，NEUT 2.5×109/L，HGB 111 g/L，PLT 280×109/L；出院19 d，復(fù)查血常規(guī)示，CRP 5.0mg/L，WBC 3.4×109/L，NEUT 2.24×109/L，HGB 108 g/L，PLT 186×109/L。臨床藥師建議行NUDT15基因多態(tài)性檢測(cè)，結(jié)果為NUDT15*1*3突變雜合型，遂調(diào)整硫唑嘌呤劑量為“15mg，po，qd”，并予“利可君片20mg，po，tid，鯊肝醇片40mg，po，tid”升白細(xì)胞治療，繼續(xù)監(jiān)測(cè)血常規(guī)。出院27 d，患者再次入院復(fù)查血常規(guī)示，CRP 9.0mg/L，WBC 2.5×109/L，NEUT 1.1×109/L，HGB 112 g/L，PLT 183×109/L，ESR 22.00mm/h。小腸CT示，回盲部、結(jié)腸、直腸腸壁增厚情況較前好轉(zhuǎn)，腸系膜內(nèi)淋巴結(jié)較前縮小，其余變化不大。患者WBC嚴(yán)重降低，予“重組人粒細(xì)胞刺激因子，300μg，皮下注射；利可君片20 mg，po，tid”升WBC治療，臨床藥師建議停用硫唑嘌呤；停藥12 d后復(fù)查血常規(guī)示“WBC 9.51×109/L，NEUT 7.6×109/L，HGB 100 g/L，PLT 135×109/L”，換用沙利度胺繼續(xù)治療3 d后病情平穩(wěn)，好轉(zhuǎn)出院。

2 治療過程分析與干預(yù)

2.1 藥品不良反應(yīng)相關(guān)性分析

WBC減少癥可能導(dǎo)致嚴(yán)重感染等不良后果，發(fā)生原因包括免疫因素、理化因素、變態(tài)反應(yīng)或感染、血液病和晚期惡性腫瘤等疾病，而藥物誘導(dǎo)的NEUT減少是臨床最常見的病因［1］。

本例為33歲年輕女性，無(wú)其他基礎(chǔ)病史，此前長(zhǎng)期使用美沙拉嗪治療，定期來院復(fù)查，無(wú)特殊藥品不良反應(yīng)（ADR），排除免疫缺陷家族史及感染、骨髓增生異常疾病，此次入院換用“潑尼松片+硫唑嘌呤片”治療后2周即出現(xiàn)WBC及NEUT降低，不伴HGB及PLT減少。潑尼松為糖皮質(zhì)激素類藥物，血液系統(tǒng)效應(yīng)主要與WBC增多相關(guān)。嘌呤類藥物對(duì)于增殖迅速的細(xì)胞抑制及殺傷作用較強(qiáng)，而骨髓增生活躍，細(xì)胞代謝旺盛。使用硫唑嘌呤治療時(shí)，可不同程度影響其造血系統(tǒng)，導(dǎo)致以WBC減少為主的骨髓抑制。接受硫唑嘌呤治療的患者中，多達(dá)27%的患者出現(xiàn)WBC減少，5%的患者出現(xiàn)PLT減少［2］，一般在用藥6～10 d后出現(xiàn)［3］，且最多發(fā)生在患者用藥后的4～10周內(nèi)［4］。

臨床藥師根據(jù)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》的ADR因果關(guān)系判斷標(biāo)準(zhǔn)對(duì)可疑藥物進(jìn)行評(píng)估。該患者平素體健，生活飲食如常，入院前WBC正常，換用“潑尼松片+硫唑嘌呤片”治療后2周即出現(xiàn)WBC及NEUT降低，可排除疾病進(jìn)展相關(guān)且具備時(shí)間相關(guān)；硫唑嘌呤藥品說明書明確提出常見WBC減少癥的ADR，呈劑量相關(guān)性，通常可逆，如血液系統(tǒng)效應(yīng)主要與WBC增多相關(guān)，故符合硫唑嘌呤已知ADR類型，并可排除合并用藥相關(guān)；患者停用硫唑嘌呤并給予升WBC治療后，WBC恢復(fù)正常。臨床藥師結(jié)合硫唑嘌呤藥理特點(diǎn)和國(guó)內(nèi)外報(bào)道，該反應(yīng)符合ADR評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)中“用藥與不良反應(yīng)有無(wú)合理的時(shí)間關(guān)系；反應(yīng)是否符合該藥已知的不良反應(yīng)類型；停藥或減量后，反應(yīng)是否消失或減輕；反應(yīng)是否排除可合并用藥的作用、患者病情的進(jìn)展、其他治療的影響。”判斷硫唑嘌呤致本例患者WBC減少癥的因果關(guān)系為很可能相關(guān)。

表1 基于NUDT15基因型對(duì)硫唑嘌呤藥物劑量建議Tab 1 Recommended dosing of thiopurines based on NUDT15 phenotype

2.2 個(gè)體化用藥分析與建議

硫唑嘌呤藥物基因多態(tài)性靶點(diǎn)確定：硫唑嘌呤為無(wú)活性的前體藥物，在肝臟首先代謝為6-巰基嘌呤（6-MP）后經(jīng)競(jìng)爭(zhēng)性酶代謝途徑轉(zhuǎn)化為6-硫鳥嘌呤核苷酸（6-TGN）及6-甲基巰嘌呤（6-MMP）等代謝產(chǎn)物，而其骨髓毒性可能與6-TGN水平升高相關(guān)［2］。其中，巰嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（TPMT）被認(rèn)為是關(guān)鍵酶，其活性受基因多態(tài)性顯著影響［5］，TPMT基因突變可致酶活性降低，使6-MP優(yōu)先代謝為6-TGN而導(dǎo)致WBC下降的發(fā)生率增加［2］，美國(guó)食品藥物管理局（FDA）早已推薦服藥前進(jìn)行巰嘌呤類藥物代謝相關(guān)的TPMT基因型檢測(cè)，以評(píng)估WBC減少相關(guān)ADR的發(fā)生［6］。但TPMT的檢測(cè)無(wú)法很好地預(yù)防亞洲人群中WBC減少的發(fā)生［7］。近期研究發(fā)現(xiàn)，NUDT15基因位點(diǎn)與亞洲人群的WBC減少更密切，亞洲人群中NUDT15突變基因攜帶者的WBC減少發(fā)生率遠(yuǎn)高于野生型患者［8］，NUDT15突變而TPMT基因未突變的患者發(fā)生了嚴(yán)重的骨髓抑制，其與6-TNG升高有關(guān)［9］。NUDT15基因多態(tài)性檢測(cè)開始受到重視并作為巰嘌呤類藥物致WBC減少的預(yù)測(cè)指標(biāo)?！吨袊?guó)炎癥性腸病治療藥物監(jiān)測(cè)專家共識(shí)意見》中對(duì)于NUDT15檢測(cè)的推薦級(jí)別也高于TPMT［10］，故臨床藥師建議對(duì)該患者行NUDT15基因型檢測(cè)并調(diào)整藥物劑量。

NUDT15基因多態(tài)性檢測(cè)及劑量建議：檢測(cè)結(jié)果顯示，該患者為NUDT15*1*3突變雜合型，根據(jù)臨床藥物基因組學(xué)實(shí)施聯(lián)盟（CPIC）提出的硫唑嘌呤用藥方案建議［11］（見表1），結(jié)合患者已經(jīng)出現(xiàn)WBC減少，臨床藥師建議暫調(diào)整硫唑嘌呤給藥劑量為目前劑量的30%，并繼續(xù)監(jiān)測(cè)血細(xì)胞計(jì)數(shù)。

藥物治療方案建議：該患者調(diào)整藥物劑量后繼續(xù)監(jiān)測(cè)血常規(guī)，其WBC及NEUT仍持續(xù)降低。臨床藥師結(jié)合基因檢測(cè)與臨床情況并基于安全性考慮，建議終止該患者硫唑嘌呤的藥物治療，并給予替代方案。1）換用生物制劑如英夫利昔單抗治療；2）換用其他免疫調(diào)節(jié)藥物如氨甲蝶呤或沙利度胺繼續(xù)治療。該患者家庭經(jīng)濟(jì)能力有限，英夫利昔單抗價(jià)格昂貴，氨甲蝶呤可引起骨髓抑制不良反應(yīng)，考慮其暫無(wú)再次妊娠打算，臨床醫(yī)師接受建議選擇沙利度胺繼續(xù)治療，入院15d后好轉(zhuǎn)出院，病情穩(wěn)定。

3 討論

3.1 密切關(guān)注硫唑嘌呤骨髓抑制不良反應(yīng)

硫唑嘌呤是誘導(dǎo)和維持IBD疾病緩解的重要藥物，但其骨髓抑制ADR的頻繁發(fā)生限制了該藥的臨床應(yīng)用。9%～28%IBD患者在治療過程中發(fā)生了骨髓抑制等嚴(yán)重毒副作用［12］。漢族人群中其發(fā)生率甚至高達(dá)35.1%［13］，故如何更好地結(jié)合實(shí)際情況進(jìn)行個(gè)體化治療以達(dá)到藥物最佳治療效果和最小毒副反應(yīng)已成為臨床醫(yī)師和臨床藥師必須面對(duì)的常見問題。有條件的單位可結(jié)合基因檢測(cè)及血藥濃度監(jiān)測(cè)手段進(jìn)行個(gè)體化方案制訂，但在現(xiàn)有技術(shù)不夠成熟的條件下，臨床藥師需做好以下工作：實(shí)施從低劑量開始使用并逐步加大劑量的經(jīng)驗(yàn)性用藥方式；用藥后密切監(jiān)測(cè)血常規(guī)、肝功能等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)；關(guān)注5-氨基水楊酸、黃嘌呤氧化酶抑制劑別嘌呤醇等藥物與硫唑嘌呤的相互作用等。

3.2 硫唑嘌呤不良反應(yīng)發(fā)生判斷

6-TGN水平和血細(xì)胞計(jì)數(shù)的降低呈正相關(guān)［14］，有條件的醫(yī)院可進(jìn)行6-TGN血藥濃度監(jiān)測(cè)，有助于預(yù)測(cè)ADR的發(fā)生。常規(guī)情況下，定期進(jìn)行常規(guī)的血細(xì)胞計(jì)數(shù)檢測(cè)，出現(xiàn)WBC減少時(shí)，臨床藥師可依據(jù)患者情況和檢查結(jié)果，分析患者用藥方案判斷其是否與藥物相關(guān)，進(jìn)一步調(diào)整給藥劑量。

3.3 亞洲人群建議首選NUDT15基因位點(diǎn)進(jìn)行藥物基因組學(xué)檢測(cè)

基因多態(tài)性是決定硫唑嘌呤代謝的主要因素之一，也是決定6-TGN水平的重要因素。美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)（AGA）藥物治療監(jiān)測(cè)共識(shí)意見推薦在使用硫唑嘌呤前檢測(cè)TPMT基因型［15］，但其主要依據(jù)多來源于白種人的研究［9，16］。新近研究發(fā)現(xiàn)，亞洲人群中NUDT15基因型與嘌呤誘導(dǎo)的早期WBC減少顯著相關(guān)，其預(yù)測(cè)嘌呤誘導(dǎo)的早期WBC減少靈敏度和特異度分別高達(dá)89.4%和93.2%，而相應(yīng)的TPMT檢測(cè)特異度達(dá)97.6%，但靈敏度僅為12.1%。提示TPMT檢測(cè)在亞裔人群中的預(yù)測(cè)價(jià)值低［17］。因此，建議有條件的醫(yī)院優(yōu)先選擇NUDT15基因多態(tài)性檢測(cè)作為指導(dǎo)劑量調(diào)整的指標(biāo)。

綜上所述，硫唑嘌呤是CD治療的主要藥物之一，但其骨髓抑制、肝臟毒性等嚴(yán)重副反應(yīng)限制了臨床使用或足量使用硫唑嘌呤。目前，巰嘌呤類藥物的個(gè)體化治療可能還需更多探索及技術(shù)支持，如藥物相關(guān)代謝酶基因多態(tài)性與治療的關(guān)系，其代謝產(chǎn)物血藥濃度監(jiān)測(cè)的開展等。臨床藥師應(yīng)根據(jù)相關(guān)研究進(jìn)展，實(shí)施科學(xué)、恰當(dāng)?shù)乃帉W(xué)監(jiān)護(hù)，建立優(yōu)化的個(gè)體化治療方案，促進(jìn)該類藥物的臨床合理使用。