尼莫地平聯(lián)合阿卡波糖治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的療效及對炎癥因子的影響*

倪菁 黃偉 陳子溦 張星星 林源 雷飛

(1.西安醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院,陜西 西安 710021;2.西安醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，陜西 西安 710038；3.西安醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院口腔科，陜西 西安 710038)

糖尿病周圍神經(jīng)病變?yōu)樘悄虿∽畛Ｒ姷穆圆l(fā)癥之一，發(fā)病率較高(據(jù)統(tǒng)計50%左右的糖尿病患者存在周圍神經(jīng)病變[1])，主要表現(xiàn)為雙側(cè)肢體疼痛、麻木、感覺異常，具體發(fā)生機制與周圍神經(jīng)組織缺血、缺氧有關(guān)[2-3]。當(dāng)糖尿病患者病變發(fā)生于微血管，將導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂加速、毛細(xì)血管壁增厚、管腔變窄、糖蛋白沉積，引起神經(jīng)組織低灌注[4]。當(dāng)病變發(fā)生于大血管，將會加重動脈粥樣硬化的程度，從而增加缺血性腦血管疾病發(fā)生的概率[5]。有研究[6]顯示，在糖尿病周圍神經(jīng)病變患者中，普遍存在微小血管病變，主要表現(xiàn)為血小板凝聚增強、纖維素沉積增加、動靜脈吻合減少。而上述微小血管的病理改變都將導(dǎo)致神經(jīng)病變的發(fā)生。除此以外，糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)生與神經(jīng)營養(yǎng)因子缺乏、血管活性因子缺乏、自身免疫紊亂、微循環(huán)異常、代謝障礙(代謝障礙主要涉及蛋白非酶糖基化終產(chǎn)物的形成、蛋白激酶 C的激活等過程)等因素也密切相關(guān)[7]。本研究探討尼莫地平聯(lián)合阿卡波糖治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的療效及其對炎癥因子的影響，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年5月～2018年5月西安醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院收治的糖尿病周圍神經(jīng)病變患者100例行前瞻性研究。100例患者按隨機數(shù)字生成器隨機分為研究組和對照組，每組各50例。兩組患者的年齡、性別、病程、空腹血糖、糖化血紅蛋白(HbA1c)、身體質(zhì)量指數(shù)(Body Mass Index，BMI)、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、血中總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL-C)、高密度脂蛋白(HDL-C)、合并高血壓、合并高血脂癥情況差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性(表1)。本研究經(jīng)院倫理委員會批準(zhǔn)進行，符合知情同意原則。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 General data between the two groups

1.2 診斷及納入、排除標(biāo)準(zhǔn) 診斷標(biāo)準(zhǔn)：2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)采用1999年世界衛(wèi)生組織(WHO)推薦的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]。糖尿病周圍神經(jīng)病變診斷標(biāo)準(zhǔn)：①有明確的糖尿病史。②診斷糖尿病時或診斷糖尿病后出現(xiàn)的神經(jīng)病變。③以下檢查中有2項及以上異常：溫度感覺異常；尼龍絲檢查；足部感覺減退或消失；振動感覺異常；踝反射消失。③經(jīng)感覺神經(jīng)定量檢測存在正中神經(jīng)、腓腸神經(jīng)感覺過敏或感覺減退。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合糖尿病周圍神經(jīng)病變診斷標(biāo)準(zhǔn)。②年齡40～70歲，知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有其他內(nèi)分泌疾病、嚴(yán)重高血壓、心功能障礙、腦血管疾病、肝腎疾病、應(yīng)激、急性或慢性感染病、糖尿病周圍血管病變的患者。②妊娠期或哺乳期的患者。

1.3 方法 兩組患者均給予常規(guī)治療：合理飲食、適量活動、選擇降低血糖的藥物，將空腹血糖控制在≤7.0 mmol/L，餐后2小時血糖控制在≤10.0 mmol/L，血壓控制在≤130/80 mmHg。對照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予阿卡波糖(拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國藥準(zhǔn)字H20140102)，50 mg/次，tid，po。研究組在對照組治療基礎(chǔ)上給予尼莫地平(正大青春寶藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H33022285)，40 mg/次，tid，po。所有患者治療時間均為1個月。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 臨床療效評價 顯效：自覺癥狀基本消失或感覺消失，神經(jīng)傳導(dǎo)速度增加>5 m/s，腱反射恢復(fù)正常。有效：膝反射恢復(fù)正常，腱反射恢復(fù)正常，自覺癥狀有所緩解，神經(jīng)傳導(dǎo)速度增加3～5 m/s。無效：自覺癥狀未見緩解，腱反射、膝反射未見改善，神經(jīng)傳導(dǎo)速度無變化?？傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.4.2 Toronto評分 采用Toronto 評分系統(tǒng)對患者的癥狀、反射、感覺幾方面進行考察和評分。評分范圍0～14分，總分越高表明患者神經(jīng)功能受損越嚴(yán)重。統(tǒng)計并比較兩組治療前后的Toronto評分，具體評分方法，見表2。

表2 Toronto評分方法Table 2 Toronto scoring method

1.4.3 神經(jīng)傳導(dǎo)速度 通過肌電圖儀對患者治療前后的腓總神經(jīng)、正中神經(jīng)的運動傳導(dǎo)速度(MCV)、感覺傳導(dǎo)速度(SCV)進行檢測。

1.4.4 血清炎癥細(xì)胞因子及神經(jīng)營養(yǎng)因子檢測 兩組治療前后均采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法檢測血中缺氧誘導(dǎo)因子-1α(HIF-1α)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、游離脂肪酸(FFA)、腫瘤壞死因子(TNF-α)、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)、神經(jīng)生長因子(NGF)、磷髓脂堿性蛋白(MBP)水平。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 研究組治療總有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，見表3。

表3 兩組患者臨床療效比較[n(×10-2)]Table 3 Clinical efficacy between the two groups

2.2 兩組患者治療前后Toronto評分比較 兩組治療前Toronto評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。兩組治療后Toronto評分均明顯低于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。治療后研究組Toronto評分明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。研究組治療前后Toronto評分的差值明顯高于對照組治療前后的差值，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，見表4。

表4 兩組治療前后Toronto評分比較Table 4 Toronto scores between the two groups before and after treatment

2.3 兩組患者治療前后神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較 兩組治療前腓總神經(jīng)和正中神經(jīng)的MCV、SCV差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。兩組治療后，腓總神經(jīng)和正中神經(jīng)的MCV、SCV均明顯高于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。治療后研究組的腓總神經(jīng)和正中神經(jīng)的MCV、SCV均明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。研究組腓總神經(jīng)和正中神經(jīng)的MCV、SCV治療前后的差值均明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，見表5。

表5 兩組治療前后神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較Table 5 Nerve conduction velocity between the two groups before and after treatment

2.4 兩組患者治療前后血清中HIF-1α、VEGF、FFA、TNF-α水平比較 兩組治療前血清中HIF-1α、VEGF、FFA、TNF-α水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。兩組治療后血清中HIF-1α、VEGF、FFA、TNF-α水平均明顯低于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。治療后研究組血清中HIF-1α、VEGF、FFA、TNF-α水平明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。研究組治療前后血清HIF-1α、VEGF、FFA、TNF-α差值明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，見表6。

表6 兩組治療前后血清中HIF-1α、VEGF、FFA、TNF-α水平比較Table 6 Serum levels of HIF-1α,VEGF,FFA and TNF-α between the two groups before and after treatment

2.5 兩組患者治療前后血清BDNF、NGF、MBP水平比較 兩組治療前血清BDNF、NGF、MBP水平差異均無明顯統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。兩組治療后血清BDNF、NGF水平均明顯高于治療前，MBP水平明顯低于治療前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。治療后研究組血清BDNF、NGF水平均明顯高于對照組，血清MBP水平明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。研究組治療前后血清BDNF、NGF、MBP水平的差值均明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，見表7。

表7 兩組治療前后血清BDNF、NGF、MBP水平比較Table 7 Serum BDNF,NGF and MBP levels between the two groups before and after treatment

3 討論

阿卡波糖為新型α-葡萄糖苷酶抑制劑，能抑制各種α-葡萄糖苷酶的活性，使淀粉分解成寡糖進而分解成葡萄糖的速度減慢，使蔗糖分解成葡萄糖和果糖的速度減慢，從而緩解餐后高血糖，達到降低血糖的作用[9]。尼莫地平為雙氫吡啶類鈣離子拮抗劑，可以選擇性地作用于腦血管平滑肌，較容易通過血腦屏障，對于5-羥色胺(5-HT)、血栓烷A-2(TXA2)、花生四烯酸等導(dǎo)致的血管痙攣有明顯的抑制作用，可有效防止因血管痙攣而造成的組織缺血性損害[10]。尼莫地平對神經(jīng)元有直接作用，可抑制鈉離子進入細(xì)胞內(nèi)，降低神經(jīng)異常自發(fā)性活動，改變神經(jīng)元的功能[11]。

高血糖是導(dǎo)致糖尿病周圍神經(jīng)病變的主要原因。糖尿病時，高血糖激活葡萄糖的旁路代謝-多元醇通路，多余的葡萄糖經(jīng)多元醇途徑代謝。多元醇通路需要2個限速酶：醛糖還原酶(Aldose reductase,ALR)和山梨醇脫氫酶(Sorbitol dehydrogenase,SDH)。葡萄糖經(jīng)ALR催化生成山梨醇，山梨醇再在SDH作用下生成果糖。還原型輔酶Ⅱ(NADPH)是葡萄糖經(jīng)ALR催化生成山梨醇過程中的輔酶，NADPH的消耗導(dǎo)致NO合成減少或者谷胱苷肽減少，其結(jié)果是血管的血流量下降和大量自由基產(chǎn)生，造成神經(jīng)損傷；另外，神經(jīng)組織內(nèi)不含果糖激酶，不能利用果糖，造成神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)大量山梨醇和果糖堆積，細(xì)胞內(nèi)高滲，神經(jīng)細(xì)胞腫脹、變性、壞死。因此，控制血糖是減緩周圍血管、神經(jīng)病變發(fā)生的有效手段。本研究發(fā)現(xiàn)將尼莫地平與阿卡波糖聯(lián)合使用能夠顯著改善糖尿病周圍神經(jīng)病變患者的臨床癥狀及神經(jīng)功能受損情況。

HIF-1α是調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)氧代謝的關(guān)鍵因子之一，由 826 個氨基酸組成，其對氧濃度的變化較為敏感，受組織氧濃度等的調(diào)節(jié)[12]。在特異性缺氧的狀態(tài)下也能夠發(fā)揮相關(guān)活性，緩解細(xì)胞缺氧狀態(tài)。HIF-1α可以通過調(diào)節(jié)VEGF等基因的表達，減少細(xì)胞的耗氧，增強細(xì)胞在低氧環(huán)境下的生存能力[13]。VEGF對于神經(jīng)細(xì)胞具有保護作用，對于糖尿病周圍神經(jīng)病變具有積極的預(yù)防功能。有研究表明，糖尿病及其周圍神經(jīng)病變患者血清中的HIF-1α、VEGF水平明顯高于健康人群，考慮與神經(jīng)周圍病變過程中的組織缺氧有關(guān)[14]。

脂肪細(xì)胞中的甘油三酯可水解為FFA和甘油釋放入血，當(dāng)FFA水平長期較高，將會沉淀在非脂肪組織中，抑制胰島素分泌，可導(dǎo)致2型糖尿病患者自主神經(jīng)系統(tǒng)受損。Goel等[15]研究證實，F(xiàn)FA能夠通過炎癥反應(yīng)引起糖尿病周圍神經(jīng)病變。TNF-α在血液、組織、周圍神經(jīng)、腦組織中廣泛分布，參與機體免疫及多種生理病理的發(fā)生發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α能夠通過激活多條信號通路引起神經(jīng)細(xì)胞功能異常的效應(yīng)，可以通過促進特異性細(xì)胞損傷蛋白的表達導(dǎo)致糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)生[16]。本研究中，尼莫地平聯(lián)合阿卡波糖能顯著降低糖尿病周圍神經(jīng)病變患者的血清中HIF-1α、VEGF、FFA、TNF-α水平，說明該治療方法能夠明顯緩解組織缺氧的狀態(tài)，減輕缺氧對神經(jīng)系統(tǒng)的損害。

神經(jīng)脫髓鞘病變是糖尿病周圍神經(jīng)病變的主要病理學(xué)改變。MBP是糖尿病周圍神經(jīng)病變診斷及病情評估的重要生化指標(biāo)，能夠通過對其含量的檢測，來對病情進行客觀的評估[17]。當(dāng)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生破壞性改變時，累及髓鞘，MBP釋放入血。本研究發(fā)現(xiàn)，尼莫地平聯(lián)合阿卡波糖治療后，糖尿病周圍神經(jīng)病變患者血清MBP水平明顯降低，神經(jīng)系統(tǒng)損害程度得到了明顯的恢復(fù)。BDNF和NGF都是神經(jīng)營養(yǎng)因子家族中的重要成員。NGF能促進中樞和外周神經(jīng)元的生長、發(fā)育、分化、成熟，維持神經(jīng)系統(tǒng)的正常功能，加快神經(jīng)系統(tǒng)損傷后的修復(fù)[18]。研究表明，糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)病機制與NGF的減少等多種因素有關(guān)，外源性NGF能夠明顯減輕糖尿病周圍神經(jīng)病變的程度，通過調(diào)節(jié)鈣離子平衡對抗自由基的作用，發(fā)揮對神經(jīng)元的直接保護作用[19]。BDNF對中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)均有廣泛作用，并對神經(jīng)元發(fā)育和營養(yǎng)有良性調(diào)節(jié)作用[20]。本研究也發(fā)現(xiàn)，尼莫地平聯(lián)合阿卡波糖能顯著提高糖尿病周圍神經(jīng)病變患者血清BDNF、NGF水平，說明該治療方法對糖尿病周圍神經(jīng)病變有明顯的阻止作用，對神經(jīng)損傷的修復(fù)功能也更加明顯。

4 結(jié)論

在使用阿卡波糖降糖藥物的基礎(chǔ)上加用尼莫地平，能夠明顯改善糖尿病周圍神經(jīng)病變的程度，降低炎癥水平，提高患者神經(jīng)傳導(dǎo)速度與血中神經(jīng)營養(yǎng)因子水平，治療效果較理想，可以作為臨床預(yù)防及治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的有效治療措施。