依折麥布聯(lián)合洛伐他汀對急性腦梗死的療效及頸動脈內(nèi)膜中層厚度等的影響

譚忠兵，夏 樂*，管義祥(.揚州大學附屬醫(yī)院急診醫(yī)學科，揚州 5000；.海安市人民醫(yī)院神經(jīng)科，海安 6600)

急性腦梗死是常見的腦血管疾病，其發(fā)病率逐年升高，且具有較高的致殘率和致死率。絕大多數(shù)急性腦梗死患者都存在不同程度的顱內(nèi)動脈粥樣硬化，而急性腦梗死也是動脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展過程中的一個極其重要的事件[1]。研究證實，頸動脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)[2]、血脂尤其是低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平[3]及血清炎性因子水平，包括腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、超敏C反應蛋白(hs-CRP)、白細胞介素-6(IL-6)[4-5]等與急性腦梗死的發(fā)生、病情發(fā)展和預后轉(zhuǎn)歸密切相關。臨床常應用他汀類藥物進行調(diào)脂治療，以最大幅度地降低LDL-C水平，對進一步抑制頸動脈IMT的增厚和動脈粥樣硬化斑塊的形成具有重要意義，但大劑量的他汀類藥物同時也會帶來更多更明顯的不良反應，存在一定的安全性[6]。依折麥布是一種新型的調(diào)脂藥，可通過抑制小腸吸收膽固醇來有效降低血清LDL-C水平，與他汀類藥物聯(lián)合應用能在有效降脂的同時降低不良反應的發(fā)生率[7]。本研究觀察依折麥布聯(lián)合洛伐他汀治療急性腦梗死的療效及對患者頸動脈IMT、血脂水平及血清炎性因子水平的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取106例急性腦梗死患者作為研究對象。納入標準：①病理表現(xiàn)、頭顱CT、頭顱MRI檢查等均符合全國第四屆腦血管病會議制定的腦梗死診斷標準[8]；②病歷資料完整；③首次發(fā)病，發(fā)病至入院接受治療的時間<72 h；④LDL-C≥2.7 mmol·L-1；⑤體外超聲檢查證實存在頸動脈易損斑塊，且與急性腦梗死相關，并非由動脈炎、心源性栓塞、血液成分異常、凝血障礙性疾病和小動脈閉塞等原因造成，CT或MRI血管成像檢查顯示存在與急性腦梗死相對應的顱內(nèi)動脈狹窄，狹窄程度<50%；⑥入組前1個月內(nèi)未連續(xù)應用調(diào)脂藥物。排除標準：①合并嚴重骨骼肌疾病、肝腎功能障礙、血液系統(tǒng)疾病、甲狀腺功能減退和精神疾病者；②伴隨腫瘤、急慢性感染、自身免疫性疾病者；③有酒精和藥物濫用史者；④過敏體質(zhì)或既往有對依折麥布、他汀類降脂藥物有禁忌證或明確不良反應史者；⑤應用對本研究結果有干擾的藥物者。用隨機數(shù)字表法隨機分為研究組和對照組，各53例，2組患者年齡、性別、吸煙者比例、發(fā)病時間等一般資料比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1?；A疾病方面，對照組高血壓24例，冠心病16例，糖尿病15例，慢性阻塞性肺疾病6例；研究組高血壓26例，冠心病13例，糖尿病17例，慢性阻塞性肺疾病8例，2組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核通過，患者均自愿參與并簽署知情同意書。

表1 2組患者一般資料比較

1.2治療方法 所有患者入院后均給予常規(guī)治療，包括穩(wěn)定血壓、降糖、脫水、應用維生素C、應用維生素E、應用阿司匹林、應用抗血小板聚集藥物、應用活血化瘀中藥、神經(jīng)保護、生活方式干預和超早期應用阿替普酶溶栓治療等。同時給予洛伐他汀片(朝陽富祥藥物有限公司，2 mg×10 s，批號950201)治療，每次40 mg，每日1次，睡前口服。研究組患者在上述治療的基礎上聯(lián)合應用依折麥布片[MSD Pharma (Singapore) Pte.Ltd，10 mg×10 s，批號930116]治療，每次10 mg，每日1次，口服。2組患者均持續(xù)用藥3個月。

1.3觀察指標 (1)治療效果評價[9]：分別于治療前和治療結束后對患者進行臨床神經(jīng)功能缺損程度評分標準(CSS)評分，根據(jù)治療前后CSS減分率(治療前后CSS差絕對值與治療前評分的百分率)和患者病殘程度來評價療效。基本痊愈：CSS減分率>91%，病殘程度為0級；顯著進步：45%

(2)頸動脈超聲檢查：所有患者入院后和治療3個月后應用飛利浦IU22型彩色多普勒超聲診斷儀(探頭頻率7.5 Hz)進行頸動脈超聲檢查，檢測部位包括雙側(cè)頸總動脈、頸總動脈分叉處、頸內(nèi)動脈顱外段等的內(nèi)、中、外膜情況，獲取實時二維圖像，測量IMT，雙側(cè)均測量3次，取平均值。

(3)血脂和血清炎癥因子水平檢測：分別在用藥前和用藥3個月后采集患者的清晨空腹肘靜脈血5 mL，以3 000 r·min-1離心10 min，取血清，應用直接法測量總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、LDL-C和高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平，以LDL-C<1.8 mmol·L-1為血脂達標標準，計算血脂達標率。應用免疫增強透射比濁法檢測hs-CRP水平，應用酶聯(lián)免疫吸附法(Elisa)檢測TNF-α和IL-6水平，Elisa試劑盒均購自武漢博士德生物試劑有限公司，嚴格按照說明書進行操作。

(4)不良反應：用藥后監(jiān)測患者的不良反應發(fā)生情況，定期檢測肝腎功能，評估其功能損害情況，必要時停藥并進行治療。

2 結果

2.12組治療效果比較 研究組治療3個月的總有效率為92.45%，明顯高于對照組(77.36%)，見表2。

表2 2組治療效果比較 (n=53)

2.22組治療前后血脂水平比較 對照組與研究組治療前血脂各指標水平比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。對照組和研究組治療后TC、LDL-C比治療前均明顯降低，且研究組治療后的TC和LDL-C較對照組降低更明顯(P<0.05)，研究組治療后的HDL-C比治療前和對照組治療后均顯著升高(P<0.05)，2組治療后的TG與治療前比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，同時研究組治療3個月后的血脂LDL-C達標率較對照組也明顯升高(P<0.05)，見表3。對照組治療3個月后的血脂達標率為58.49%(31/53)，研究組為79.25%(42/53)，2組比較差異有統(tǒng)計學意義(χ2=5.324,P=0.021)。

表3 2組治療前后血脂水平比較

2.32組治療前后頸動脈IMT及血清炎性因子水平比較 治療前研究組與對照組患者的頸動脈IMT、血清hs-CRP、TNF-α和IL-6水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，研究組患者治療后的頸動脈IMT及血清hs-CRP、TNF-α、IL-6水平較治療前和對照組治療后均顯著降低，對照組治療后的頸動脈IMT和上述血清炎性因子較治療前也明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組治療前后頸動脈IMT和血清炎性因子水平比較

2.4不良反應發(fā)生情況 所有患者均順利完成整個治療過程，無因不良反應而停藥的患者。對照組中有1例患者肝功能檢測顯示肌酸激酶(CK)輕微升高，研究組中有1例患者顯示丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)輕微升高，但治療完成停藥后均恢復至正常范圍。所有患者均未出現(xiàn)嚴重的胃腸道反應、肝損傷和橫紋肌溶解等不良反應。

3 討論

急性腦梗死的發(fā)生、發(fā)展與動脈粥樣硬化病變過程密切相關，顱內(nèi)動脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性直接影響著急性腦梗死的發(fā)病和轉(zhuǎn)歸。血脂紊亂，尤其是LDL-C的升高與動脈粥樣硬化的發(fā)生、斑塊進展和包括進行性腦梗死在內(nèi)的心腦血管事件的發(fā)生進展有關。國內(nèi)外有關他汀類降膽固醇的臨床研究均證實，對有動脈粥樣硬化的患者應用他汀類藥物能明顯降低LDL-C和TG水平，繼而有效降低相關心腦血管疾病的發(fā)生率和死亡率，同時對已經(jīng)發(fā)生急性腦梗死患者應用他汀類降脂藥物能提高治療效果，有效改善患者的短期預后[10-11]。洛伐他汀是他汀類藥物中價格最低、經(jīng)濟性較好的經(jīng)典藥物。洛伐他汀為羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶抑制劑類的血脂調(diào)節(jié)藥物，其具有抑制血小板聚集、抑制粥樣硬化區(qū)域血栓形成、抑制炎癥反應、抑制平滑肌增生等多種調(diào)脂和非調(diào)脂的作用，其還能減輕缺血腦組織炎性反應、抑制缺血性腦組織再灌注損傷，可用于急性腦梗死的預防和治療[12]。調(diào)脂治療中，患者LDL-C水平降低幅度越大，患者的臨床獲益程度越高，因此臨床上應用他汀類藥物調(diào)脂治療時為了最大程度地降低LDL-C，往往會增加藥物劑量，不僅會增加藥物不良反應，而且因為不同患者個體敏感性存在差異，仍有很多患者無法獲得理想的降脂治療效果。因此，聯(lián)合調(diào)脂藥物可以增強調(diào)脂效果，降低藥物不良反應，成為臨床調(diào)脂治療的有效途徑[13]。

依折麥布是一種新型的調(diào)脂藥物，也是目前唯一經(jīng)批準的膽固醇抑制劑，其特異性地作用于小腸上皮細胞刷狀緣，能抑制小窩蛋白1和膜聯(lián)蛋白2復合體的形成，降低C類1型尼曼匹克-香絲蛋白1(NPC1L1)的表達水平，從而對小腸吸收膽汁和食物中的膽固醇和植物甾醇的作用進行抑制，進而達到降脂的目的。研究顯示，依折麥布還能通過抑制巨噬細胞吸收氧化修飾型低密度脂蛋白(OX-LDL)來抑制動脈粥樣硬化的形成。依折麥布獨特的降脂作用機制與他汀類藥物具有互補性，二者聯(lián)合應用能進一步提高治療效果，同時降低藥物相關不良反應的發(fā)生率[14]。有關他汀類藥物和依折麥布聯(lián)合應用的分析顯示，依折麥布能進一步降低他汀類藥物治療后的LDL-C水平，最高幅度可達20%[15]。本研究結果顯示，研究組患者聯(lián)合應用依折麥布和洛伐他汀治療3個月后患者的臨床治療總有效率達92.45%，明顯高于對照組的77.36%，提示依折麥布聯(lián)合洛伐他汀治療急性腦梗死能明顯減少患者發(fā)病后神經(jīng)功能惡化的發(fā)生。同時研究組患者治療后的TC和LDL-C比對照組降低更明顯，患者治療后LDL-C達標率也明顯高于對照組，患者治療后HDL-C也明顯升高，且在治療過程中均未出現(xiàn)嚴重的不良反應，提示依折麥布聯(lián)合洛伐他汀的降脂作用更顯著，能更快、更好地達到調(diào)脂標準，且安全性好。

頸動脈是最常見的動脈粥樣硬化和斑塊形成的受累血管，近年來有關急性腦梗死和頸動脈斑塊穩(wěn)定性的相關性受到越來越多的關注，很多學者都認為頸動脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性與缺血性腦血管事件的發(fā)生密切相關，前者構成了后者的病理基礎。組織學和病理學研究均證實，不穩(wěn)定的易損動脈粥樣硬化斑塊容易發(fā)生破裂，一方面其能促進血小板聚集在病灶局部，使血栓形成增加；另一方面，易損斑塊破裂后碎片形成潰瘍或脫落后隨血液流動容易形成腦栓塞[16]。不穩(wěn)定斑塊的表現(xiàn)為纖維帽較薄、脂質(zhì)池較大，且容易發(fā)生變化，斑塊中會形成很多病理性新生血管，而且斑塊中的出血都會造成斑塊的不穩(wěn)定性和破裂。斑塊不穩(wěn)定的誘發(fā)原因很多，包括應激反應、血流動力學變化和炎癥因子等，其中以炎性反應影響最大，也最為重要?；颊咴诎l(fā)生急性腦梗死后的缺血早期，其體內(nèi)循環(huán)中的白細胞會在黏附分子等的誘導下在血管內(nèi)皮上黏附，內(nèi)皮細胞合成釋放大量對血腦屏障有損傷作用的基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)，白細胞透過血腦屏障進入并積聚在腦實質(zhì)中的缺血區(qū)域，促使炎癥因子CRP、TNF-α和IL-6等的表達和釋放，這些炎癥細胞因子反過來又會促使血小板、白細胞、內(nèi)皮細胞等合成分泌更多的黏附分子，形成一個惡性循環(huán)，以網(wǎng)絡級聯(lián)形式直接或間接參與腦缺血損傷的過程[17]。hs-CRP是反映機體炎性反應最敏感的指標，與動脈粥樣硬化的形成和發(fā)展有關，也被認為是急性腦梗死、急性冠狀動脈事件等的預測指標。TNF-α是活化的單核巨噬細胞釋放的一種多效應細胞因子，具有抑制蛋白C活化、損傷血管內(nèi)皮、促進血小板活化因子產(chǎn)生、促使血栓形成及誘導血管內(nèi)皮細胞、神經(jīng)膠質(zhì)細胞、神經(jīng)元死亡等作用[18]。IL-6是由活化的內(nèi)皮細胞、白細胞和脂肪細胞分泌的一種前炎癥細胞因子，能調(diào)節(jié)人體非特異性炎癥因子的合成和釋放，二者均被指出與急性腦梗死患者缺血程度和神經(jīng)功能缺損程度密切相關[19-20]。本研究結果顯示，2組治療后的頸動脈IMT及血清hs-CRP、TNF-α、IL-6較治療前均顯著降低，而相比對照組，研究組頸動脈IMT和血清炎性因子降低更明顯，提示依折麥布聯(lián)合洛伐他汀相比只應用洛伐他汀能更有效減緩甚至逆轉(zhuǎn)急性腦梗死患者IMT的增厚，明顯降低患者的血清炎癥因子水平，減輕機體炎癥反應水平，從而保護內(nèi)皮細胞，穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊，提高療效。

綜上所述，急性腦梗死患者在常規(guī)治療的基礎上聯(lián)合應用依折麥布和洛伐他汀比單純應用洛伐他汀能更明顯地降低患者的TC和LDL-C，升高HDL-C，還能顯著降低患者頸動脈IMT和血清炎癥因子水平，提高治療效果，安全性較好。