孔澤琳 焦田田 張福仁

1山東省立第三醫(yī)院，山東濟(jì)南，250031；2山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬濟(jì)南市中心醫(yī)院，山東濟(jì)南，250014；3山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬皮膚病醫(yī)院(山東省皮膚病醫(yī)院，山東省皮膚病性病防治研究所)，山東濟(jì)南，250022

銀屑病是皮膚科常見(jiàn)的慢性炎癥性皮膚病[1]，其發(fā)病機(jī)制包括遺傳、免疫、感染等多種因素，具有復(fù)發(fā)性及頑固性等特點(diǎn)。2008年我國(guó)的一項(xiàng)大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)我國(guó)銀屑病的患病率為0.47%[2]。近年來(lái)銀屑病合并代謝障礙類疾病越來(lái)越受到國(guó)內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注。

有國(guó)外學(xué)者曾進(jìn)行過(guò)流行病學(xué)調(diào)查研究，提示銀屑病與糖尿病具有相關(guān)性，并且發(fā)現(xiàn)銀屑病與糖尿病存在共同的遺傳基因，發(fā)病機(jī)制中也有共同的免疫因素參與。為研究銀屑病患者2型糖尿病的患病情況，探討銀屑病合并2型糖尿病的危險(xiǎn)因素，現(xiàn)對(duì)2008-2016年于山東省皮膚病醫(yī)院住院治療銀屑病患者進(jìn)行回顧性臨床分析。

1 臨床資料

抽取2008-2016年山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬濟(jì)南市中心醫(yī)院查體中心4513名健康查體者。抽取2008-2016年在山東省皮膚病醫(yī)院住院治療的570例銀屑病患者。570例銀屑病患者均符合《中國(guó)臨床皮膚病學(xué)》的診斷標(biāo)準(zhǔn)，入院診斷經(jīng)由兩名副主任醫(yī)師或主任醫(yī)師確認(rèn)。

2 方法

2.1 以4513名健康查體者為研究對(duì)照1組，570例銀屑病患者為病例1組，其中164例合并糖尿病的患者作為病例2組，406例不合并糖尿病患者為對(duì)照2組。根據(jù)2013版糖尿病防治指南標(biāo)準(zhǔn)，多次空腹血糖檢測(cè)≥7.0 mmol/L為糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。病例組另排除1型糖尿病，家族性高脂血癥、患有內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病者、近3個(gè)月內(nèi)系統(tǒng)應(yīng)用過(guò)糖皮質(zhì)激素、阿維A，患有免疫系統(tǒng)疾病者。比較病例1組和對(duì)照1組兩組樣本性別、年齡、空腹血糖數(shù)值差異，應(yīng)用IBM SPSS 24.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料應(yīng)用百分率，組間比較應(yīng)用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 銀屑病患者2型糖尿病患病率的初步分析 病例1組為570例銀屑病患者，其中男413例，女157例。年齡27～94歲，平均(52.38±11.80)歲。對(duì)照1組為4513名健康查體者，其中男3257人，女1256人。年齡24～90歲，平均(56.37±12.23)歲。兩組在年齡(t=0.073，P>0.05)及性別(χ2=0.021，P>0.05)方面均具有可比性(表1)。

表1 病例1組與對(duì)照1組可比性分析

病例2組：570例銀屑病患者中明確診斷為2型糖尿病的164例，患病率28.77%。對(duì)照3組：4513名健康查體者中多次查體空腹血糖升高(≥7.0 mmol/L)的有405例，2型糖尿病的患病率為8.97%。兩組樣本2型糖尿病的患病情況差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=199.54，P<0.01)，即病例組2型糖尿病的患病率明顯高于對(duì)照組(表2)。

表2 病例2組與對(duì)照3組的患病情況

3.2 銀屑病合并2型糖尿病的危險(xiǎn)因素及臨床特征分析(表3)

表3 銀屑病合并2型糖尿病的臨床特征分析

3.2.1 性別 病例2組男140例，女24例，男性銀屑病合并2型糖尿病的患病率為31.5%，女性銀屑病合并2型糖尿病的患病率為19.2%，差別具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.16，P<0.05)，本研究中男性銀屑病患者2型糖尿病的患病率高于女性銀屑病患者。

3.2.2 年齡 病例2組164例銀屑病患者的年齡均值為(54.09±10.84)歲,對(duì)照2組406例銀屑病患者的年齡均值為(51.69±12.12)歲，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.31，P<0.05)。

3.2.3 銀屑病始發(fā)年齡 病例2組164例銀屑病患者的銀屑病始發(fā)年齡均值為(32.40±12.55)歲,對(duì)照2組406例銀屑病患者的銀屑病始發(fā)年齡均值為(36.69±13.67)歲，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-3.47，P<0.05)。

3.2.4 銀屑病病程 病例2組164例銀屑病患者的銀屑病病程均值為(21.70±9.49)年,對(duì)照2組406例銀屑病患者的銀屑病病程均值為(15.00±10.00)年，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=7.34，P<0.05)。

3.2.5 住院次數(shù) 病例2組164例銀屑病患者的住院次數(shù)均值為(1.99±1.81)次,對(duì)照2組406例銀屑病患者的住院次數(shù)均值為(1.62±1.40)次，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.19，P<0.05)。

3.2.6 住院天數(shù) 病例2組164例銀屑病患者的住院天數(shù)均值為(18.15±7.87)天,對(duì)照2組406例銀屑病患者的住院次數(shù)均值為(18.06±7.92)次，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.12，P>0.05)。

3.2.7 吸煙、飲酒 病例組有吸煙史的銀屑病患者共72例，占病例組的43.9%。對(duì)照組有吸煙史的銀屑病患者共115例，占對(duì)照組的28.3%，對(duì)兩組數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=12.86，P<0.05)，即病例組有吸煙史的銀屑病患者較對(duì)照組多。病例組有飲酒史的銀屑病患者共27例，占病例組的16.5%。對(duì)照組有飲酒史的銀屑病患者共59例，占對(duì)照組的14.5%，對(duì)兩組數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.34，P>0.05)。

3.2.8 銀屑病家族史 病例2組有銀屑病家族史的樣本共37例，占22.6%，對(duì)照組有銀屑病家族史的共108例，占26.6%，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.00，P>0.05)。

3.2.9 皮損面積 病例2組164例銀屑病患者中有144例銀屑病患者的皮損面積記錄，20例記錄缺失。144例銀屑病患者的皮損面積均值為(44.92±22.85)%。對(duì)照2組406例銀屑病患者中有376例銀屑病患者皮損面積記錄，30例記錄缺失，376例銀屑病患者的皮損面積均值為(42.27±25.00)%，差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.17，P>0.05)。將病例組和對(duì)照組所有銀屑病患者按照皮損面積(body surface area，BSA)是否大于10%各自分組，BSA≤10%為輕度，BSA>10%為重度。比較病例組與對(duì)照組之間輕度及重度銀屑病患者的樣本數(shù)量是否有差異。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.06，P>0.05)。

3.2.10 PASI評(píng)分 病例2組164例銀屑病患者中有90例銀屑病患者的PASI評(píng)分記錄，74例記錄缺失，90例銀屑病患者的PASI評(píng)分均值為(18.11±12.21)。對(duì)照2組406例銀屑病中有208例銀屑病患者的PASI評(píng)分記錄，198例記錄缺失，208例銀屑病患者的PASI均值為(20.00±12.48)，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=-1.65，P>0.05)。

3.2.11 銀屑病分型 病例2組164例銀屑病患者的銀屑病分型為：120例尋常型，13例膿皰型，14例關(guān)節(jié)病型,17例紅皮病型。對(duì)照組406例銀屑病患者的銀屑病分型為：285例尋常型，23例膿皰型，31例關(guān)節(jié)病型，67例紅皮病型。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.20，P>0.05)。

3.2.12 血脂升高 病例組中血脂升高的樣本有92例，占觀察組的56.1%，對(duì)照組中血脂升高的樣本有179例，占對(duì)照組的44.1%，兩組數(shù)據(jù)經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.76，P<0.05)。

4 討論

本研究選取570例銀屑病住院患者為病例1組，發(fā)現(xiàn)其2型糖尿病患病率為28.77%，較健康查體人群8.97%的患病率明顯升高，目前我國(guó)2型糖尿病患病率約為10%[3]，故研究中健康查體人群的患病率有一定代表性。來(lái)自德國(guó)的大樣本研究發(fā)現(xiàn)，銀屑病患者的糖尿病的患病率為12.12%，較健康人群6.01%的糖尿病患病率有顯著差異[4]。Sommer的對(duì)照研究中[5]銀屑病患者的2型糖尿病患病率為11.7%，對(duì)照人群的患病率為5.8%，并且得出II型糖尿病的OR值為2.48。Gisondi等[6]研究發(fā)現(xiàn)，除去性別、年齡等因素，銀屑病合并糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)較健康人群增加了1.2倍。Cohen等[7]的大樣本研究發(fā)現(xiàn)銀屑病患者合并糖尿病的OR值為1.2。龐曉文等[8]曾報(bào)道350例銀屑病患者有9.14%伴發(fā)糖尿病。劉太華等[9]曾進(jìn)行一項(xiàng)銀屑病對(duì)系統(tǒng)性疾病風(fēng)險(xiǎn)的隊(duì)列研究，銀屑病合并糖尿病的患病率為14.44%。饒燕等[10]研究發(fā)現(xiàn)638例銀屑病患者中糖尿病發(fā)病率為20.7%。鄧曉紅[11]對(duì)81例住院銀屑病患者的伴發(fā)疾病進(jìn)行臨床分析，合并糖尿病的有18例，占22.22%。

銀屑病合并2型糖尿病存在一定危險(xiǎn)因素。本研究發(fā)現(xiàn)男性銀屑病患者的2型糖尿病的患病率高于女性患者，且本研究中銀屑病發(fā)病早、病程長(zhǎng)、有吸煙史的銀屑病患者合并2型糖尿病的病例數(shù)更多。但在體現(xiàn)銀屑病嚴(yán)重程度的指標(biāo)中，包括皮損面積、PASI評(píng)分、銀屑病分型方面未見(jiàn)與合并2型糖尿病相關(guān)。通過(guò)總結(jié)國(guó)內(nèi)外既往分析銀屑病合并2型糖尿病的危險(xiǎn)因素時(shí)發(fā)現(xiàn)，在性別、年齡、銀屑病發(fā)病早晚、病程長(zhǎng)短方面結(jié)果基本一致，均為危險(xiǎn)因素。但在分析包括銀屑病分型、PASI評(píng)分、皮損面積等反映銀屑病嚴(yán)重程度的相關(guān)指標(biāo)方面有一定差異。劉太華的研究[9]認(rèn)為銀屑病分型與糖尿病無(wú)關(guān)，與本研究相一致。但在Buerger的研究[12]、臺(tái)灣地區(qū)的人群隊(duì)列研究[13]中發(fā)現(xiàn)銀屑病的嚴(yán)重程度也屬于合并2型糖尿病的危險(xiǎn)因素。戴莎等[14]的研究發(fā)現(xiàn)銀屑病分型與2型糖尿病發(fā)病相關(guān)。一項(xiàng)銀屑病與2型糖尿病的Meta分析也發(fā)現(xiàn)重癥銀屑病、銀屑病性關(guān)節(jié)炎患者患2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)更高[15]。分析差異的原因可能為：研究對(duì)銀屑病患者輕重度劃分依據(jù)不同，若以皮損面積是否超過(guò)10%為依據(jù)，本研究選取的銀屑病患者均為住院患者，患者皮損面積相對(duì)較大，無(wú)論是否合并2型糖尿病，皮損面積超過(guò)10%的患者比率均在90%左右，因此存在一定程度結(jié)果偏倚。另外有部分研究以尋常型銀屑病為輕度，其他類型劃分為重度，而本研究將四種分型分別進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，結(jié)果未見(jiàn)差異。因此關(guān)于銀屑病分型是否為合并2型糖尿病的危險(xiǎn)因素仍需要大樣本的臨床研究。

本研究發(fā)現(xiàn)有吸煙史的銀屑病患者易合并2型糖尿病，提示向銀屑病患者提出戒煙的重要性。合并2型糖尿病的銀屑病患者住院次數(shù)增多，提示此類患者銀屑病病情易復(fù)發(fā)，但住院次數(shù)未見(jiàn)差異，未提示合并2型糖尿病的銀屑病患者治療相對(duì)困難。

國(guó)內(nèi)外許多研究探討過(guò)銀屑病和代謝類疾病及心血管并發(fā)癥之間關(guān)聯(lián)機(jī)制。已經(jīng)提出的機(jī)制包括共有的遺傳因素，常見(jiàn)的炎癥途徑、脂肪因子分泌、胰島素抵抗、脂蛋白組成和功能、血管生成、氧化應(yīng)激、微粒和血液高凝狀態(tài)等[16]。

銀屑病的病理生理學(xué)的特征在于抗原呈遞的增加，皮膚T淋巴細(xì)胞活性的增加和I型輔助T細(xì)胞因子的表達(dá)上調(diào)[17]。代謝類疾病有與銀屑病相似的特征，因有共同的炎癥途徑，所以有假說(shuō)提出兩者的關(guān)聯(lián)性。例如，循環(huán)中腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)-α、可溶性TNF-α的受體和體外TNF-α的產(chǎn)生已被證明在代謝綜合征的患者中升高。TNF-α可使胰高血糖素、兒茶酚胺等激素水平升高，進(jìn)而升高血糖，且與糖化血紅蛋白水平相關(guān)[18]。

在被稱為“銀屑病進(jìn)行曲”的理論中，有人提出銀屑病可能會(huì)誘發(fā)系統(tǒng)性炎癥，而慢性炎癥可能是出現(xiàn)胰島素抵抗的原因之一[5]。Buerger等[12]進(jìn)行的體外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，IL-1β可致IR(insulin resistance，胰島素抵抗)，而IR可干擾角質(zhì)形成細(xì)胞正常分化。另外IL-1β能夠損失胰島B細(xì)胞，從而使胰島素分泌減少，進(jìn)而血糖升高。而IL-2、IL-6這些炎癥因子能夠?qū)е乱葝u素抵抗、內(nèi)皮功能障礙以及動(dòng)脈粥樣硬化和心血管并發(fā)癥的發(fā)生[19,20]。

與銀屑病有關(guān)的全身性炎癥可能導(dǎo)致脂肪組織的炎癥，可能會(huì)導(dǎo)致促炎性脂肪因子釋放到外周血中。因此脂肪因子分泌可能是共同發(fā)病機(jī)制之一。既往研究發(fā)現(xiàn)銀屑病患者血清脂聯(lián)素水平降低[21,22]，脂聯(lián)素可抑制角質(zhì)形成細(xì)胞及T淋巴細(xì)胞分泌炎癥因子，而脂聯(lián)素的降低會(huì)使高血壓、糖尿病、血脂異常出現(xiàn)的可能性升高。

銀屑病與糖尿病具有相關(guān)性也可能是因?yàn)橛泄餐囊赘谢騕23]，如載脂蛋白基因中的ApoB、ApoE基因[24,25]。有研究發(fā)現(xiàn)基因CDKAL1、PTPN22與銀屑病和糖尿病發(fā)病相關(guān)[26-29]。

關(guān)于銀屑病合并代謝障礙可能是患者某些生活行為或銀屑病本身的心理影響所造成的。研究發(fā)現(xiàn)合并抑郁或焦慮的銀屑病患者更易合并糖尿病，風(fēng)險(xiǎn)為5.42倍，抑郁或焦慮是銀屑病患者糖尿病發(fā)病的危險(xiǎn)因素。原因可能與慢性炎癥的增加、脂肪細(xì)胞因子的失調(diào)相關(guān)。抑郁通過(guò)自主神經(jīng)或內(nèi)分泌系統(tǒng)導(dǎo)致糖代謝紊亂，與焦慮、抑郁相關(guān)的吸煙、缺乏運(yùn)動(dòng)、藥物的應(yīng)用也會(huì)使糖代謝紊亂的風(fēng)險(xiǎn)增高[30]。

總之，本研究發(fā)現(xiàn)銀屑病患者較健康人群易合并2型糖尿病，銀屑病患者的性別、年齡、銀屑病發(fā)病年齡、病程長(zhǎng)短、吸煙史是危險(xiǎn)因素。對(duì)于銀屑病合并2型糖尿病的患者，應(yīng)根據(jù)其病情選擇合理的治療方案，既要考慮改善銀屑病病情，又要減少患者出現(xiàn)的代謝障礙。而對(duì)于單純銀屑病患者的治療，應(yīng)考慮到該病遠(yuǎn)期會(huì)出現(xiàn)的代謝障礙，建議其定期進(jìn)行代謝類指標(biāo)的篩查，以降低2型糖尿病等代謝類疾病出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)。