臨床藥師參與妊娠合并腎功能不全患者硫酸鎂中毒的藥學(xué)實(shí)踐與思考

張俊杰，張韶輝，郭珩，楊彩華（. 武漢市第一醫(yī)院藥學(xué)部，武漢 430022；2. 南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院藥學(xué)部，廣州 5055）

腎功能不全是指各種原因引起的腎臟功能嚴(yán)重障礙[1]，妊娠可引起原有腎臟損害加重，發(fā)生急性腎損傷甚至并發(fā)子癇前期等；嚴(yán)重腎功能不全又會造成胎兒生長受限、早產(chǎn)、死胎等，因此妊娠合并腎功能不全存在較高風(fēng)險[2-3]。硫酸鎂是產(chǎn)科常用藥，多用于早產(chǎn)和妊娠期高血壓疾病的預(yù)防與治療[4-5]，其安全范圍相對較窄，稍過量即可引起呼吸抑制、血壓劇降、心搏驟停等，且鎂離子易通過胎盤屏障到達(dá)胎兒體內(nèi)，影響其骨骼發(fā)育[6]。因此妊娠期腎功能不全患者在使用硫酸鎂時應(yīng)明確藥物劑量、給藥途徑及給藥速度，并加強(qiáng)不良反應(yīng)監(jiān)護(hù)。本文介紹了臨床藥師參與兩例妊娠合并腎功能不全患者硫酸鎂蓄積中毒的解救過程，并制訂妊娠合并腎功能不全患者硫酸鎂安全用藥標(biāo)準(zhǔn)流程，協(xié)助醫(yī)護(hù)解決臨床實(shí)際問題，保障圍生期用藥安全。

1 病例報告

病例1：患者，女，32 歲，身高155 cm，體質(zhì) 量48 kg，BMI：19.98 kg·m－2，BSA：1.47 m2，P4G1，EDC：9.14。患者因“發(fā)現(xiàn)血壓升高2年，停經(jīng)29＋4周，雙下肢水腫伴頭暈1月，血壓再次升高1 周”入院。入院查體：T 36.8 ℃，P 59 次·min－1，R 18 次·min－1，BP 183/119 mmHg（1 mmHg ＝133.3 Pa），胎心148次·min－1，雙下肢輕度水腫，膝腱反射存在。實(shí)驗室檢查：血肌酐（SCr）176 μmol·L－1、尿蛋白（2 ＋）；Mg2＋濃度0.96 mmol·L－1，臨床診斷為慢性高血壓并子癇前期（重度）。入院后給予地塞米松促胎肺成熟，25%硫酸鎂注射液（杭州民生，10 mL/2.5 g，批號：1906171）20 mL 沖擊治療及60 mL 持續(xù)靜脈滴注兩次，硝苯地平降壓。入院第2日晚20：00 患者全身發(fā)熱，面部潮紅，四肢乏力，查體示膝反射消失，評估當(dāng)日尿量約200 mL，P 85 次·min－1、R 22 次·min－1、BP 161/109 mmHg，胎監(jiān)基線波動在110 ～118次·min－1，變異消失?？紤]鎂離子中毒，暫停硫酸鎂，查離子六項：Mg2＋濃度5.05 mmol·L－1，立即予10%葡萄糖酸鈣緩慢靜脈推注。請臨床藥師協(xié)助制訂后續(xù)診療方案。

孕婦起始給予硫酸鎂負(fù)荷劑量5 g，計算其維持劑量約2 g·h－1，且患者24 h 硫酸鎂使用劑量約28 g，超過24 h 限定極量。用藥1 d 后患者出現(xiàn)鎂離子中毒癥狀，Mg2＋濃度高達(dá)5.05 mmol·L－1，立即予10%葡萄糖酸鈣緩慢靜脈推注解毒，因搶救及時，孕婦中毒癥狀逐漸緩解，胎監(jiān)基線上升至125 次·min－1，母兒脫離危險。臨床藥師建議，該孕婦SCr 176 μmol·L－1（腎功能不全），根據(jù)腎功能情況，可予標(biāo)準(zhǔn)負(fù)荷劑量硫酸鎂，但不予維持劑量。且孕婦體質(zhì)量偏低，血漿蛋白低，血漿鎂65%游離，35%與蛋白結(jié)合，酌情減量，每6 h 一次并密切監(jiān)測血清鎂濃度。醫(yī)師接納臨床藥師建議，暫不予硫酸鎂維持治療，積極控制原發(fā)疾病。入院第4日，患者因血壓較高，疾病進(jìn)展，急診行剖宮產(chǎn)術(shù)，娩出一早產(chǎn)活嬰，轉(zhuǎn)入新生兒科。

病例2：患者，女，28 歲，身高147 cm，體質(zhì) 量58 kg，BMI：26.8 kg·m－2，BSA：1.55 m2，P1G0，EDC：9.9。 因“確診IgA 腎病2＋年，停經(jīng)28＋5周，發(fā)現(xiàn)胎兒發(fā)育小于孕周2＋月，肌酐增高2 d，腹痛1 d”入院。入院查體：T 36.7 ℃，P 71 次·min－1，R 18 次·min－1、BP 131/79 mmHg，無雙下肢水腫。實(shí)驗室檢查：SCr 118 μmol·L－1，尿蛋白（3 ＋）。臨床診斷為腎病綜合征合并妊娠，先兆早產(chǎn)。請臨床藥師協(xié)助制訂妊娠合并腎功能不全患者硫酸鎂治療的用藥方案。

該孕婦SCr 118 μmol·L－1，臨床藥師建議給予硫酸鎂負(fù)荷劑量5 g，維持劑量1 g·h－1，每1 ～2 h 行鎂毒性臨床評估，密切監(jiān)測血清鎂濃度，醫(yī)師接納藥師建議。入院當(dāng)日給予硫酸鎂20 mL 沖擊治療和60 mL 以1 g·h－1靜脈滴注。入院第2日復(fù)查SCr 125 μmol·L－1，Mg2＋濃度為 3.28 mmol·L－1，膝反射存在。第3日復(fù)查Mg2＋濃度為3.94 mmol·L－1，膝反射存在?；颊唠mMg2＋濃度＞3.50 mmol·L－1，暫無臨床中毒癥狀，臨床藥師建議停用硫酸鎂，不予葡萄糖酸鈣拮抗，因葡萄糖酸鈣可能加重腎臟負(fù)擔(dān)。臨床醫(yī)師采納臨床藥師意見，當(dāng)日復(fù)查SCr 123 μmol·L－1，腎功能損傷未進(jìn)展。患者因難免早產(chǎn)，于入院第3日分娩一早產(chǎn)活嬰，轉(zhuǎn)入新生兒科，產(chǎn)后復(fù)查Mg2＋濃度為3.40 mmol·L－1，降至正常值范圍。

2 分析討論

2.1 妊娠合并腎功能不全患者使用硫酸鎂的現(xiàn)狀

硫酸鎂是重度子癇前期預(yù)防子癇發(fā)作和治療子癇的一線藥物，也常規(guī)用于保護(hù)胎兒腦神經(jīng)，臨床常用劑量為負(fù)荷劑量5 g，維持劑量1 ～2 g·h－1。對于腎功能不全的妊娠期婦女，硫酸鎂并發(fā)不良反應(yīng)甚至中毒風(fēng)險明顯升高，應(yīng)調(diào)整劑量。有系統(tǒng)評價表明，硫酸鎂維持劑量的輸注速度超過2 g·h－1可增加圍產(chǎn)期死亡率[7]。李文武[8]分析某省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心數(shù)據(jù)庫157 例硫酸鎂注射液不良反應(yīng)報告，發(fā)現(xiàn)69.43%不良反應(yīng)為妊娠期患者在治療先兆子癇、子癇和早產(chǎn)中發(fā)生。王利杰等[9]調(diào)查某三甲醫(yī)院1023 例慢性腎功能不全患者合理用藥情況時發(fā)現(xiàn)用法用量不適宜所占比例最大，達(dá)32.17%。

妊娠期女性隨著胎齡增加，SCr 水平動態(tài)下降，妊娠合并腎功能不全患者的腎功能目前尚無統(tǒng)一可靠的評估工具。李靜靜等[10]回顧性分析發(fā)現(xiàn)妊娠期高血壓疾病患者使用硫酸鎂后血鎂濃度水平波動較大，維持給藥期間和給藥結(jié)束后的血鎂濃度達(dá)標(biāo)率均較低。由于腎功能不全的妊娠患者硫酸鎂安全有效用藥劑量尚未標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范化，因此其安全有效的臨床應(yīng)用流程需要臨床藥師通過查找循證證據(jù)協(xié)助臨床制訂，注意結(jié)合患者的腎功能損傷程度、硫酸鎂代謝途徑和藥代動力學(xué)特點(diǎn)進(jìn)行藥物劑量調(diào)整。

2.2 硫酸鎂的體內(nèi)代謝及中毒處理

硫酸鎂肌內(nèi)注射或靜脈注射后80%經(jīng)腎臟排泄，排泄速度與血鎂濃度和腎小球濾過率有關(guān)。如果患者腎功能受損，則硫酸鎂蓄積，血液中鎂離子濃度會快速升高，進(jìn)而導(dǎo)致鎂中毒[11]。妊娠期鎂離子的生理濃度為0.75 mmol·L－1，有效治療濃度為1.80 ～3.00 mmol·L－1，超過3.50 mmol·L－1，可能出現(xiàn)中毒癥狀，當(dāng)血清鎂濃度為3.50 ～5.00 mmol·L－1時，可出現(xiàn)膝腱反射消失；當(dāng)濃度為5.00 ～6.50 mmol·L－1時，可出現(xiàn)呼吸麻痹；當(dāng)濃度大于7.50 mmol·L－1時，可出現(xiàn)心臟傳導(dǎo)變化；當(dāng)濃度大于12.50 mmol·L－1時，可發(fā)生心搏驟停，危害極大[12]。且鎂離子可自由透過胎盤，造成新生兒高鎂血癥，表現(xiàn)為肌張力低，吸吮力差，不活躍，哭聲不響亮等，少數(shù)有呼吸抑制現(xiàn)象。在硫酸鎂使用過程中，注意監(jiān)護(hù)血鎂濃度、腎功能、硫酸鎂滴速等，應(yīng)密切監(jiān)護(hù)患者膝腱反射、呼吸、尿量、脈搏、胎兒胎心等，若出現(xiàn)中毒反應(yīng)，予10%葡萄糖酸鈣溶液1 g 靜脈推注，持續(xù)2 ～5 min，行床邊胎心監(jiān)護(hù)，必要時行剖宮產(chǎn)。

2.3 妊娠合并腎功能不全患者硫酸鎂安全用藥標(biāo)準(zhǔn)流程

國內(nèi)目前尚無妊娠合并腎功能不全患者硫酸鎂安全用藥標(biāo)準(zhǔn)流程。在協(xié)助醫(yī)護(hù)診療團(tuán)隊成功解救硫酸鎂中毒孕婦實(shí)踐中，結(jié)合循證證據(jù)[13-14]，我們制訂了硫酸鎂標(biāo)準(zhǔn)化治療監(jiān)護(hù)流程，全方位保障硫酸鎂在產(chǎn)科病區(qū)安全有效地使用（見圖1）。

圖1 妊娠合并腎功能不全患者硫酸鎂安全用藥標(biāo)準(zhǔn)流程

3 總結(jié)

臨床藥師通過參與妊娠合并腎功能不全患者硫酸鎂使用的臨床實(shí)踐，結(jié)合制訂的標(biāo)準(zhǔn)治療流程，針對不同適應(yīng)證、不同個體，根據(jù)患者臨床癥狀、毒副反應(yīng)及藥物濃度情況制訂個體化給藥方案，提高臨床使用硫酸鎂的安全性，規(guī)避妊娠合并腎功能不全患者硫酸鎂中毒危害的發(fā)生，改善了母兒預(yù)后。臨床藥師發(fā)揮專業(yè)優(yōu)勢，服務(wù)患者，從而保障孕產(chǎn)婦用藥的安全性和有效性。