中藥復(fù)方網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究的文獻(xiàn)分析

李秀云 章新友 吳地堯 潘樹(shù)茂 丁亮 劉夢(mèng)玲

摘 要 目的：綜述網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法在中藥復(fù)方研究中的應(yīng)用進(jìn)展，為中藥復(fù)方現(xiàn)代化研究提供參考與借鑒。方法：以“網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)”“中藥復(fù)方”為關(guān)鍵詞，在中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)以及維普網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫(kù)中組合查詢2006年5月-2020年5月發(fā)表的文獻(xiàn)，篩選文獻(xiàn)，對(duì)其所用數(shù)據(jù)庫(kù)、分析平臺(tái)、軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)匯總;在進(jìn)行計(jì)量分析的基礎(chǔ)上，對(duì)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)在中藥復(fù)方研究中的應(yīng)用情況進(jìn)行歸納。結(jié)果與結(jié)論：共納入有效文獻(xiàn)761篇，其中2019年可檢索到的文獻(xiàn)數(shù)量高達(dá)313篇;在中藥復(fù)方現(xiàn)代化研究中，網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法主要應(yīng)用于中藥復(fù)方作用機(jī)制、藥效物質(zhì)基礎(chǔ)、配伍規(guī)律、復(fù)方優(yōu)化以及“效-毒”網(wǎng)絡(luò)等領(lǐng)域;常用的數(shù)據(jù)庫(kù)及平臺(tái)有中藥信息數(shù)據(jù)庫(kù)（中藥系統(tǒng)藥理數(shù)據(jù)庫(kù)與分析平臺(tái)和中藥綜合數(shù)據(jù)庫(kù)）、疾病靶點(diǎn)數(shù)據(jù)庫(kù)（TTD、OMIM）、藥物靶點(diǎn)數(shù)據(jù)庫(kù)及靶點(diǎn)預(yù)測(cè)平臺(tái)（Drugbank、SwissTargetPrediction、TargetNet、PharmMapper）、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析及預(yù)測(cè)軟件/平臺(tái)（CytoScape）等。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法在中藥復(fù)方研究領(lǐng)域中的應(yīng)用較多，為其現(xiàn)代化研究提供了新的思路與方法。今后學(xué)者在開(kāi)展相關(guān)研究時(shí)可結(jié)合藥動(dòng)學(xué)參數(shù)、活性化合物藥效以及相關(guān)基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)，采用加權(quán)的方法進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析，并注意整合多個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)的信息以提高研究結(jié)果的科學(xué)性。

關(guān)鍵詞 中藥復(fù)方;網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué);數(shù)據(jù)庫(kù);研究領(lǐng)域;應(yīng)用;文獻(xiàn)分析

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To comprehensively evaluate the application progress of network pharmacology methods in TCM compound prescription research， and to provide reference for modernization of TCM compound prescription research. METHODS： Taking “network pharmacology” and “TCM compound prescription” as keywords， the literatures were retrieved from CNKI， Wanfang database and VIP during May 2006 to May 2020. Screening literature， the databases， analysis platforms， and software used of the literature were summarized; on the basis of quantitative analysis， the application of network pharmacology in the research of traditional Chinese medicine compound were summarized. RESULTS & CONCLUSIONS：There were a total of 761 valid literatures， among which the number of literatures that could be retrieved in 2019 reached 313. In the modernization research of TCM compound prescription， network pharmacology methods were mainly usedmechanism，material basis of pharmacodynamics，compatibility law，compound optimization，and “effect-toxic” network. Commonly used databasesand platforms included traditional chinese medicine information database （TCMSP and TCMID），therapeutic target database （TTD，OMIM）， drug targets and target prediction platform （Drugbank， SwissTargetPrediction， TargetNet， PharmMapper）， network pharmacology analysis and prediction software and platform （CytoScape）， etc. Network pharmacology method was widely used in the field of TCM compound prescription research， and provided new ideas and methods for the modernization of TCM compound prescription research. In the future， the related research can be combined with the pharmacokinetic parameters， the efficacy of active compounds and related basic experiments， use the weighted method to carry out network pharmacology analysis， and integrate the information of multiple databases to improve the scientificity of research results.

KEYWORDS? ?TCM compound prescription; Network pharmacology; Database; Research field; Application; Literature analysis

中圖分類(lèi)號(hào) R285 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2021）02-0182-08

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.02.10

中藥復(fù)方的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)（Network pharmacology，NP）研究方法是以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，從藥物-疾病相互作用的系統(tǒng)性出發(fā)，構(gòu)建“藥物-靶點(diǎn)-疾病”網(wǎng)絡(luò)，體外虛擬篩選中藥復(fù)方潛在活性物質(zhì)、作用靶點(diǎn)、通路等的一種現(xiàn)代化研究方法[1-2]。隨著中醫(yī)藥信息、基因組學(xué)、蛋白組學(xué)等生物信息學(xué)數(shù)據(jù)的不斷豐富和完善，中藥復(fù)方現(xiàn)代化研究飛速發(fā)展，NP研究逐漸成為這一領(lǐng)域中的重要方法之一[3-5]?；谖墨I(xiàn)分析法探討NP在中藥復(fù)方現(xiàn)代化研究中的應(yīng)用進(jìn)展，可以綜合評(píng)價(jià)中藥復(fù)方研究領(lǐng)域中NP的應(yīng)用現(xiàn)狀，分析、預(yù)測(cè)NP在該領(lǐng)域中的發(fā)展前景，有助于更為詳盡地闡明NP的應(yīng)用特點(diǎn)，拓寬其在中藥復(fù)方研究中的應(yīng)用范圍，為今后中藥復(fù)方領(lǐng)域的深入研究提供有效手段?；诖?，本研究納入了中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)以及維普網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫(kù)收錄的相關(guān)文獻(xiàn)，根據(jù)NP應(yīng)用子領(lǐng)域和分析平臺(tái)（或查詢數(shù)據(jù)庫(kù)）進(jìn)行歸納分類(lèi)，并根據(jù)分類(lèi)結(jié)果對(duì)其研究現(xiàn)狀進(jìn)行分析與論述，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

筆者以“中藥復(fù)方”“網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)”為主題詞，在中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)、維普網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫(kù)中組合查詢2006年5月-2020年5月（2006年之前相關(guān)文獻(xiàn)數(shù)量較少，因此本文所建立數(shù)據(jù)庫(kù)搜集文獻(xiàn)起始時(shí)間為2006年5月）發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)。排除重復(fù)文獻(xiàn)及與研究?jī)?nèi)容無(wú)關(guān)的文獻(xiàn)后，對(duì)剩余文獻(xiàn)根據(jù)其中藥學(xué)二級(jí)學(xué)科及相關(guān)研究方向進(jìn)行NP研究子領(lǐng)域分類(lèi)，并分類(lèi)歸納文獻(xiàn)中所應(yīng)用的數(shù)據(jù)庫(kù)、NP分析平臺(tái)軟件等情況，總結(jié)應(yīng)用次數(shù)≥10次的數(shù)據(jù)庫(kù)及平臺(tái)的特點(diǎn);同時(shí)，對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行計(jì)量統(tǒng)計(jì)，并簡(jiǎn)要分析NP在中藥復(fù)方領(lǐng)域中的應(yīng)用情況。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

經(jīng)檢索，共獲得相關(guān)文獻(xiàn)19 624篇，去除無(wú)效文獻(xiàn)和重復(fù)文獻(xiàn)后，最終納入有效文獻(xiàn)761篇。

2.2 中藥復(fù)方NP研究數(shù)據(jù)庫(kù)、應(yīng)用平臺(tái)及軟件匯總

NP的研究一般以系統(tǒng)生物學(xué)和多向藥理學(xué)為基礎(chǔ)，其主要研究方法是以計(jì)算機(jī)輔助系統(tǒng)分析中藥成分、疾病靶點(diǎn)、蛋白靶點(diǎn)、治療通路等相互作用，可視化展示藥物作用對(duì)生物網(wǎng)絡(luò)的影響，預(yù)測(cè)中藥復(fù)方作用于疾病的治療靶點(diǎn)、通路等，進(jìn)而闡明中藥復(fù)方的作用機(jī)制，以便后續(xù)能有針對(duì)性地研究藥物、疾病的實(shí)際情況[6]。由此可知，NP的研究需要依靠各個(gè)生物信息庫(kù)和計(jì)算機(jī)分析平臺(tái)的支持，因此本研究擬從常用中藥信息數(shù)據(jù)庫(kù)、疾病靶點(diǎn)數(shù)據(jù)庫(kù)、藥物靶點(diǎn)數(shù)據(jù)庫(kù)及靶點(diǎn)預(yù)測(cè)平臺(tái)和NP分析軟件等4個(gè)方面匯總中藥復(fù)方NP研究常用數(shù)據(jù)庫(kù)及軟件的相關(guān)特點(diǎn)。

2.2.1 常用中藥信息數(shù)據(jù)庫(kù) 中藥復(fù)方的NP研究，首先需要查詢中藥復(fù)方中所包含的化學(xué)成分，然后根據(jù)化學(xué)成分結(jié)構(gòu)推測(cè)作用靶點(diǎn)。因此，中藥信息數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)于NP研究的重要性是顯而易見(jiàn)的。本研究對(duì)納入文獻(xiàn)中所采用的常見(jiàn)中藥信息數(shù)據(jù)庫(kù)（出現(xiàn)頻次≥10次）進(jìn)行分類(lèi)計(jì)數(shù)并歸納其特點(diǎn)。納入文獻(xiàn)中采用的中藥信息數(shù)據(jù)庫(kù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果見(jiàn)表1。

2.2.2 常用疾病靶點(diǎn)數(shù)據(jù)庫(kù) 中藥復(fù)方的NP研究需要找到特定疾病的作用靶點(diǎn)，然后與中藥復(fù)方化合成分的作用靶點(diǎn)進(jìn)行合并分析，取兩者交集來(lái)預(yù)測(cè)中藥復(fù)方的主要作用靶點(diǎn)，因此研究中需用到相關(guān)疾病的靶點(diǎn)數(shù)據(jù)庫(kù)。納入文獻(xiàn)中采用的疾病靶點(diǎn)數(shù)據(jù)庫(kù)（出現(xiàn)頻次≥10次）統(tǒng)計(jì)結(jié)果見(jiàn)表2。

2.2.3 藥物靶點(diǎn)數(shù)據(jù)庫(kù)及靶點(diǎn)預(yù)測(cè)平臺(tái) 中藥復(fù)方NP的研究中會(huì)根據(jù)相關(guān)靶點(diǎn)預(yù)測(cè)平臺(tái)和藥物靶點(diǎn)數(shù)據(jù)庫(kù)中的化合物靶點(diǎn)來(lái)推測(cè)中藥復(fù)方可能的作用靶點(diǎn)。雖然中藥信息數(shù)據(jù)庫(kù)中也同樣包含部分化合物的靶點(diǎn)信息，但靶點(diǎn)預(yù)測(cè)平臺(tái)中的數(shù)據(jù)更為齊全，可以起到補(bǔ)充作用。納入文獻(xiàn)中采用的藥物靶點(diǎn)數(shù)據(jù)庫(kù)及靶點(diǎn)預(yù)測(cè)平臺(tái)（出現(xiàn)頻次≥10次）統(tǒng)計(jì)結(jié)果見(jiàn)表3。

2.2.4 NP分析軟件 中藥復(fù)方NP研究中前期分析得出的中藥信息以及疾病靶點(diǎn)信息等數(shù)據(jù)需經(jīng)過(guò)進(jìn)一步分析處理來(lái)直觀表述中藥復(fù)方的作用機(jī)制，因此研究中會(huì)使用1種及以上的NP分析軟件。納入文獻(xiàn)中采用的NP分析軟件（出現(xiàn)頻次≥10次）統(tǒng)計(jì)結(jié)果見(jiàn)表4。

2.3 文獻(xiàn)計(jì)量研究結(jié)果

按照中藥學(xué)二級(jí)學(xué)科、相關(guān)研究方向?qū){入文獻(xiàn)的主要研究領(lǐng)域進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)中藥復(fù)方的NP研究主要應(yīng)用于作用機(jī)制研究、藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究、配伍規(guī)律研究、“效-毒”網(wǎng)絡(luò)研究以及新方挖掘研究等5個(gè)主要子領(lǐng)域，涉及相關(guān)子領(lǐng)域的文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)結(jié)果見(jiàn)表5（在中藥復(fù)方NP研究子領(lǐng)域中，作用機(jī)制與物質(zhì)基礎(chǔ)子領(lǐng)域研究有重合，因此表中文獻(xiàn)總數(shù)大于761）。

2006-2019年，中藥復(fù)方NP研究逐年增長(zhǎng)，并在2017年開(kāi)始呈爆發(fā)式增加，2019年可檢索到的文獻(xiàn)數(shù)量達(dá)313篇，而2020年1月1日-5月20日已有129篇相關(guān)論文發(fā)表;且所發(fā)表的文獻(xiàn)中，中文核心期刊所占比例為46.25%，如圖1所示（圖中，2008年和2010年未有納入文獻(xiàn)）。

3 NP在中藥復(fù)方研究子領(lǐng)域的應(yīng)用情況

3.1 作用機(jī)制研究

NP在中藥復(fù)方研究中的主要應(yīng)用領(lǐng)域?yàn)樽饔脵C(jī)制研究[49]。中藥復(fù)方治療特定疾病是一個(gè)復(fù)雜的作用過(guò)程，涉及多個(gè)活性成分、靶點(diǎn)、通路等信息。NP通過(guò)研究中藥復(fù)方活性成分、靶點(diǎn)、通路間的相互作用機(jī)制來(lái)解釋其發(fā)揮治療特定疾病的作用方式，這種系統(tǒng)性的分析方法恰好與中醫(yī)整體觀念以及辨證論治思想不謀而合。例如，馬陽(yáng)等[50]應(yīng)用NP方法探討了丹參-葛根藥對(duì)治療冠心病的作用機(jī)制，得出該藥對(duì)中的活性成分丹參酮ⅡA、木犀草素和葛根素等可通過(guò)缺氧誘導(dǎo)因子10（HIF-10）、磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）、腫瘤壞死因子（TNF）和Janus激酶/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子（JAK/STAT）等信號(hào)通路作用于TNF、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A（VEGFA）、腫瘤蛋白53（TP53）和白細(xì)胞介素6（IL-6）等相關(guān)靶點(diǎn)，進(jìn)而發(fā)揮血壓調(diào)節(jié)、血管生成和炎癥反應(yīng)抑制等作用，為進(jìn)一步研究丹參-葛根藥對(duì)的藥理作用提供了科學(xué)參考;范文濤等[51]應(yīng)用NP方法篩選石菖蒲-郁金藥對(duì)治療抑郁癥的作用靶點(diǎn)，其先通過(guò)TCMSP搜索石菖蒲、郁金的所有化學(xué)成分并篩選成分對(duì)應(yīng)的作用靶點(diǎn)，再基于基因富集等構(gòu)建“化合物-疾病靶點(diǎn)-蛋白”相互作用網(wǎng)絡(luò)，最后通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證該藥對(duì)可能通過(guò)作用于錯(cuò)誤折疊蛋白、性激素分泌等靶點(diǎn)發(fā)揮治療作用;吳丹等[52]探討了梔子豉湯的抗抑郁作用機(jī)制，其應(yīng)用NP方法的預(yù)測(cè)結(jié)果表明，梔子豉湯中多個(gè)化學(xué)活性成分可發(fā)揮抗抑郁療效，為今后該藥的抗抑郁作用機(jī)制的研究提供了新的研究思路;莊莉等[53]以NP方法篩選二至丸中保護(hù)腎臟的藥效活性成分以及其作用靶點(diǎn)，構(gòu)建“成分-靶點(diǎn)-通路”作用網(wǎng)絡(luò)，初步分析了二至丸可通過(guò)調(diào)控多種生物途徑起到保護(hù)腎臟的作用，為該中藥復(fù)方的研究開(kāi)拓了新的思路;武容等[54]為探討補(bǔ)腎健脾方治療肝癌的分子作用機(jī)制，運(yùn)用NP方法進(jìn)行了分析預(yù)測(cè);宋尚晉等[55]通過(guò)“多成分-多靶點(diǎn)-多通路”效應(yīng)模型初步探究了滋陰化痰方的主要有效成分，運(yùn)用NP方法預(yù)測(cè)了其抗腫瘤相關(guān)靶點(diǎn)，挖掘了滋陰化痰方治療腫瘤的作用機(jī)制;周海等[56]通過(guò)數(shù)據(jù)庫(kù)搜集加味桃核承氣湯的藥效物質(zhì)、蛋白靶點(diǎn)、糖尿病腎病疾病靶點(diǎn)等信息，運(yùn)用NP分析方法對(duì)該方治療糖尿病腎病的作用機(jī)制進(jìn)行預(yù)測(cè)分析，發(fā)現(xiàn)了其對(duì)糖尿病腎病的治療作用具有多靶點(diǎn)、多通路、多選擇的特點(diǎn)。

3.2 藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究

中藥復(fù)方成分不僅復(fù)雜，而且是通過(guò)多種成分的相互作用來(lái)治療特定的疾病，不能單憑單體成分的藥效強(qiáng)弱來(lái)判定中藥復(fù)方中藥效物質(zhì)的作用大小，其藥效物質(zhì)是相互作用的，通過(guò)層次性、整體性、系統(tǒng)性的配伍組合來(lái)發(fā)揮療效，多個(gè)單體成分的組合甚至?xí)l(fā)揮其單個(gè)成分所不具備的療效[57]。隨著基因組學(xué)、蛋白組學(xué)、中藥信息數(shù)據(jù)庫(kù)的完善、豐富以及NP的出現(xiàn)，中藥復(fù)方藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究有了新的手段，通過(guò)NP方法可以有效預(yù)測(cè)中藥復(fù)方中發(fā)揮藥效的物質(zhì)基礎(chǔ)，可為進(jìn)一步的研究提供有效參考[58]。例如，柯志鵬等[59]結(jié)合分子相似性比較和NP方法來(lái)探索芪桂痛風(fēng)片治療痛風(fēng)的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)，挖掘了該藥中多種化合物為其藥效物質(zhì)基礎(chǔ)，同時(shí)也揭示了其中的分子作用機(jī)制;王啟銘等[60]結(jié)合藥動(dòng)學(xué)參數(shù)篩選朱砂安神丸中黃連、地黃等藥材的化學(xué)成分，經(jīng)NP方法分析發(fā)現(xiàn)，槲皮素、阿魏酸、甘草酸等為其發(fā)揮藥效的主要物質(zhì)基礎(chǔ);孫凱濱等[61]對(duì)大柴胡湯治療肝郁氣滯型胰腺炎的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)進(jìn)行了研究，通過(guò)構(gòu)建“中藥方劑-活性成分-關(guān)鍵靶點(diǎn)”多維關(guān)系網(wǎng)絡(luò)，提取出了該方中槲皮素、山柰酚、黃芩素等主要藥效物質(zhì)基礎(chǔ)，為今后的復(fù)方研究提供了有益參考。

3.3 配伍規(guī)律研究

中藥復(fù)方的配伍原則主要是“藥性配伍”“君臣佐使”“七情配伍”等，NP法可被用于解釋“君臣佐使”等配伍規(guī)律的科學(xué)內(nèi)涵[62-64]。例如，陶謹(jǐn)?shù)萚65]在分析消渴病方藥的用藥規(guī)律時(shí)，應(yīng)用NP方法構(gòu)建了“中藥成分-靶點(diǎn)-通路”網(wǎng)絡(luò)，分析了治療消渴病方藥的生物學(xué)表征及性味理論，研究表明該方中“甘味”和“苦味”是主要藥味，包含的化學(xué)成分有皂苷類(lèi)成分和生物堿類(lèi)成分;Sheng等[66]以NP方法構(gòu)建了復(fù)方血栓通膠囊治療心血管疾病的整體模型，發(fā)現(xiàn)了該復(fù)方中的單味中藥三七為重要交叉靶點(diǎn)，進(jìn)一步解釋了“君臣佐使”這一中藥復(fù)方配伍規(guī)律;Tao等[67]結(jié)合基因組學(xué)數(shù)據(jù)、化學(xué)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)因子和藥理學(xué)信息構(gòu)建系統(tǒng)網(wǎng)絡(luò)以研究郁金方，結(jié)果發(fā)現(xiàn)郁金為郁金方中的主藥（即君藥），其作用靶點(diǎn)較多且綜合作用較廣，冰片、麝香兩味藥為方中輔藥，作用靶點(diǎn)較少，初步解釋了該藥的“君臣佐使”理論;韓彥琪等[68]選取元胡止痛滴丸中的多種藥效代表成分為研究對(duì)象，應(yīng)用NP方法預(yù)測(cè)潛在靶點(diǎn)和通路，并經(jīng)過(guò)分子對(duì)接法進(jìn)行驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)延胡索可通過(guò)調(diào)控多種通路（雌激素雄激素代謝通路、花生四烯酸代謝通路等）以及受體蛋白（雄激素受體、性激素結(jié)合球蛋白等）發(fā)揮君藥作用，白芷可通過(guò)參與調(diào)控痙攣等來(lái)輔助君藥延胡索以發(fā)揮臣藥作用，體現(xiàn)了二者配伍的合理性。

3.4 復(fù)方優(yōu)化研究

由于NP方法考慮到了中醫(yī)藥的整體性，因而可用于中藥復(fù)方優(yōu)化的相關(guān)研究中。例如，以NP方法研究中藥復(fù)方作用機(jī)制尋找相應(yīng)疾病靶點(diǎn)、藥效成分作用通路，發(fā)現(xiàn)治療網(wǎng)絡(luò)中的重要模塊等可為新藥研發(fā)提供有力幫助[69]。中藥復(fù)方的配伍優(yōu)化也需要兼顧NP的精準(zhǔn)性以及中藥配伍機(jī)制的復(fù)雜性。例如，中藥標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)配伍是以中藥中所含的藥理作用明確的有效組分為基礎(chǔ)，將某些具有協(xié)同作用的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)進(jìn)行配伍研究，進(jìn)而確定其最佳配伍比例[70]。例如，袁穎[71]應(yīng)用NP方法研究了夏枯草抗腫瘤的有效成分并對(duì)其進(jìn)行組方優(yōu)化，通過(guò)構(gòu)建夏枯草“化學(xué)成分-生物分子（或靶點(diǎn)）-腫瘤疾病”的多層次相互作用網(wǎng)絡(luò)，篩選其抗腫瘤的通路信息，最終確定了夏枯草相關(guān)組方中的最佳用藥比例，完成了組方優(yōu)化;Chen等[72]對(duì)從白牡丹和甘草中提取的化學(xué)成分進(jìn)行NP分析，結(jié)果表明白牡丹和甘草的協(xié)同作用機(jī)制與其對(duì)人膽汁分泌的調(diào)節(jié)和ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)子（ABC）轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白途徑有關(guān)，這一發(fā)現(xiàn)為復(fù)雜的中草藥復(fù)方配伍優(yōu)化提供了有效理論依據(jù);Hu等[73]通過(guò)NP數(shù)據(jù)篩選以及“中藥活性成分-疾病靶點(diǎn)-作用通路”網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建和分析，開(kāi)發(fā)了治療2型糖尿病的中藥復(fù)方，得出28味中藥的有效成分和相關(guān)的作用靶點(diǎn)，為2型糖尿病的治療提供了新的選擇。

3.5 “效-毒”網(wǎng)絡(luò)研究

中藥復(fù)方配伍原則包括“相畏相殺”“相惡相反”等，有關(guān)中藥復(fù)方的“療效-毒性”即“效-毒”NP研究則是從系統(tǒng)觀點(diǎn)出發(fā)，將人體看作是復(fù)雜的生物學(xué)網(wǎng)絡(luò)，將疾病視為因整個(gè)生物系統(tǒng)失衡所致，而對(duì)這一失衡有調(diào)節(jié)作用的物質(zhì)或者組合則具有“有效性”[74]。例如，韓波等[75]依據(jù)中藥復(fù)方中活性成分的分子網(wǎng)絡(luò)及其毒理學(xué)性質(zhì)網(wǎng)絡(luò)，通過(guò)網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵W(xué)以及藥動(dòng)學(xué)方法分析“效-毒”網(wǎng)絡(luò)中“活性物質(zhì)-疾病-毒性”之間的互作關(guān)系，進(jìn)而整合出復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)模型中“靶點(diǎn)-通路-藥物組合”之間的關(guān)系，提高了中藥復(fù)方“效-毒”網(wǎng)絡(luò)的NP研究效率;李彥文等[76]系統(tǒng)闡述了NP在復(fù)方配伍減毒研究中的應(yīng)用，其以附子為例，闡述了中藥配伍減毒的新策略，并利用網(wǎng)絡(luò)建模和分析技術(shù)建立了中藥配伍減毒的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，從而解析以減毒為目的的中藥配伍規(guī)律;劉靜等[77]在研究小柴胡湯治療肝炎的作用機(jī)制時(shí)發(fā)現(xiàn)，該方在發(fā)揮療效的同時(shí)會(huì)導(dǎo)致肝損傷，遂通過(guò)NP方法研究小柴胡湯治療肝炎的“效-毒”網(wǎng)絡(luò)機(jī)制，認(rèn)為其肝損傷作用可能與小柴胡湯中的柴胡皂苷a、柴胡皂苷d、黃芩苷、齊墩果酸等可調(diào)控細(xì)胞增殖、凋亡以及炎癥反應(yīng)等密切相關(guān);李志勇等[78]采用NP方法探究四逆湯中干姜、甘草在減少方中附子毒性作用中的“效-毒”網(wǎng)絡(luò)交集調(diào)控機(jī)制，結(jié)果顯示，二者均與附子的“效-毒”網(wǎng)絡(luò)有較多交集，且三者的“效-毒”網(wǎng)絡(luò)也存在交集，因此兩者皆可參與調(diào)控附子的療效及毒性。

4 結(jié)語(yǔ)

本研究對(duì)中藥復(fù)方NP研究中的761篇文獻(xiàn)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用NP對(duì)中藥復(fù)方的研究目前主要集中在其作用機(jī)制、藥效物質(zhì)基礎(chǔ)、配伍規(guī)律、復(fù)方優(yōu)化以及“效-毒”網(wǎng)絡(luò)等領(lǐng)域，研究思路與方法并無(wú)顯著差異[79-82]。常用的數(shù)據(jù)庫(kù)及平臺(tái)有中藥信息數(shù)據(jù)庫(kù)（TCMSP和TCMIP）、疾病靶點(diǎn)數(shù)據(jù)庫(kù)（TTD、OMIM）、藥物靶點(diǎn)數(shù)據(jù)庫(kù)及靶點(diǎn)預(yù)測(cè)平臺(tái)（DrugBank、SwissTargetPrediction、TargetNet、PharmMapper）、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析及預(yù)測(cè)軟件/平臺(tái)（CytoScape、DAVID）等。不同數(shù)據(jù)庫(kù)、平臺(tái)的功能以及包含的信息各有側(cè)重但也有重合，可根據(jù)研究所需綜合各數(shù)據(jù)庫(kù)信息來(lái)提高研究的科學(xué)性。

NP方法是中藥復(fù)方研究中的重要方法之一[83]，其研究具有整體性的特點(diǎn)，NP研究方法雖然可以彌補(bǔ)以往中藥復(fù)方研究單靶點(diǎn)的缺陷，但也存在以下不足：（1）通常以口服生物利用度（OB）和類(lèi)藥性（DL）作為藥物有效成分的篩選條件，但往往忽略了藥物有效成分含量對(duì)于藥效的影響;（2）由于炮制方法以及配伍的不同，其對(duì)有效成分含量和藥效的影響也不盡相同，如生地黃、熟地黃皆為中藥地黃的炮制品類(lèi)，其化學(xué)成分以及功效有明顯區(qū)別[84]，但目前在TCMSP等中藥信息數(shù)據(jù)庫(kù)中并未對(duì)此作出區(qū)分;（3）化合物數(shù)據(jù)庫(kù)還不夠完善，數(shù)據(jù)庫(kù)內(nèi)容集中于研究熱度較高的化合物，而毒理機(jī)制部分的化合物研究數(shù)據(jù)量不足、研究者研究方向不同、重點(diǎn)不一等因素均有可能導(dǎo)致NP分析結(jié)果的偏倚，使最終的研究結(jié)果可能會(huì)存在一定的不合理性。今后學(xué)者在開(kāi)展NP的相關(guān)研究過(guò)程中可結(jié)合藥動(dòng)學(xué)參數(shù)、活性化合物藥效以及相關(guān)基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)，采用加權(quán)的方法[85]進(jìn)行NP分析，從而減小成分含量差異對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的影響;此外，在進(jìn)行NP研究時(shí)可參考多個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)，整合各個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)的信息以提高研究結(jié)果的科學(xué)性。隨著生物信息數(shù)據(jù)庫(kù)的日益完善和計(jì)算方法的改進(jìn)，以及與其他相關(guān)學(xué)科的深度融合，NP研究中藥復(fù)方的思路及方法將日漸拓寬[86]，這將對(duì)中藥復(fù)方研究有更大的幫助，同時(shí)也將更有力地推進(jìn)中醫(yī)藥的國(guó)際化發(fā)展。

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（收稿日期：2020-10-19 修回日期：2020-12-05）

（編輯：孫 冰）