瑞替普酶治療急性缺血性腦卒中臨床研究

張 強(qiáng)，張高蘭，劉慶東

(泰安市中醫(yī)醫(yī)院 急診科, 山東 泰安 271000)

急性缺血性腦卒中具有發(fā)病率高、致殘率高、死亡率高等特點(diǎn)，大大降低患者的生產(chǎn)力及生活質(zhì)量[1]，是嚴(yán)重危害人類健康的主要疾病之一。在過(guò)去20年，腦卒中全球發(fā)病率在逐年增加，已成為我國(guó)第一位致殘和死亡原因[2]。溶栓治療已成為治療急性缺血性腦卒中的重要手段[3]，瑞替普酶是第三代溶栓藥物，能夠快速進(jìn)入血凝塊內(nèi)部，提高了溶栓速度。瑞替普酶應(yīng)用于急性缺血性腦卒中的臨床試驗(yàn)相對(duì)有限，結(jié)果亦存在爭(zhēng)議，本研究應(yīng)用瑞替普酶溶栓治療急性缺血性腦卒中患者，探討其有效性及安全性。

1 資料與方法

1.1病例選擇 2016年8月至2018年8月于泰安市中醫(yī)醫(yī)院急診科急性缺血性腦卒中溶栓患者63例，隨機(jī)分為2組，瑞替普酶組31例，男20例，女11例，平均年齡(61.4±10.2)歲；尿激酶組32例，男20例，女12例，平均年齡(65.8±11.1)歲。兩組性別、年齡等一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究已獲本院倫理協(xié)會(huì)批準(zhǔn)。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國(guó)腦血管病防治指南》腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；②年齡18～75歲；③發(fā)病4.5小時(shí)內(nèi)；④臨床診斷為缺血性腦卒中，并引起神經(jīng)功能缺損；癥狀持續(xù)至少30分鐘，治療前無(wú)明顯改善；⑤顱腦CT檢查排除顱內(nèi)出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血與神經(jīng)功能缺損相應(yīng)的低密度影者；⑥血壓在180/100 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)以下；⑦NIHSS評(píng)分4～25分之間；⑧無(wú)嚴(yán)重肝腎功能障礙；⑨患者或家屬簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡大于75歲；②近3個(gè)月有重大頭顱外傷史或卒中史；③可疑蛛網(wǎng)膜下腔出血；④顱內(nèi)腫瘤、動(dòng)靜脈畸型或動(dòng)脈瘤；⑤有出血傾向或出血性疾病史；⑥休克及未能控制的高血壓, 血壓>180/100 mmHg; ⑦正在口服抗凝劑者(INR>1.5)或發(fā)病前48小時(shí)內(nèi)應(yīng)用肝素，并且APTT超出實(shí)驗(yàn)室正常值的上限。⑧嚴(yán)重的心、肺、腎、肝及其他臟器功能不全或嚴(yán)重糖尿病史; ⑨妊娠；⑩不合作者。剔除標(biāo)準(zhǔn)：①不符合納入標(biāo)準(zhǔn)而被誤納入者。②患者或家屬不配合后期觀察者。

1.3治療方法 兩組患者均查血常規(guī)、凝血五項(xiàng)、血糖、離子、腎功、顱腦CT, 予心電監(jiān)護(hù)，血氧飽和度<94%給予吸氧，血壓控制在180/100 mmHg以下, 兩組均給予活血化瘀、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、清除自由基等藥物治療，基礎(chǔ)治療相同。瑞替普酶組給予瑞替普酶18 mg(10 MU)+生理鹽水10 ml 靜脈推注2分鐘。尿激酶組給予尿激酶100～150萬(wàn)U，加入生理鹽水100 ml中，持續(xù)滴注于30 min內(nèi)完成。

1.4療效評(píng)定 ①NIHSS 評(píng)分：2組分別于治療前及治療后第 1、7、14 天進(jìn)行評(píng)定。溶栓后早期有效的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)是采用NIHSS分值較溶栓前減少≥4分或神經(jīng)功能缺損癥狀完全消失視為有效；溶栓后早期惡化的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)是采用NIHSS分值較溶栓前增加大于等于4分視為惡化，其余則視為無(wú)效。②日常生活活動(dòng)量表(Barthel 指數(shù))：于治療前、治療后14天時(shí)各評(píng)定1次，根據(jù)Barthel指數(shù)分為基本自理(Barthel 指數(shù)≥60分)和殘疾(Barthel 指數(shù)<60分)。③安全性評(píng)定：主要記錄治療期間顱內(nèi)出血(如癥狀性腦出血、非癥狀性腦出血)發(fā)生率、3 個(gè)月時(shí)的死亡率。身體其他部位出血(如牙齦出血、血尿、皮下瘀斑等)亦做記錄。

2 結(jié) 果

2.1一般資料比較 兩組發(fā)病時(shí)間、糖尿病史、冠心病史、高血壓病史、高脂血癥病史、吸煙史、飲酒史等統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2兩組治療前后NIHSS評(píng)分變化比較 治療前，兩組NIHSS評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組治療后較治療前NIHSS評(píng)分改善明顯，兩組溶栓藥物效果肯定，不同時(shí)點(diǎn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組組間及組間和不同時(shí)點(diǎn)的交互作用差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組溶栓治療前后 NIHSS評(píng)分比較分)

2.3兩組療效比較 瑞替普酶組較尿激酶組有效率更高，1、7、14天有效率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組療效比較[例(%)]

2.4兩組生存質(zhì)量評(píng)分比較 治療前, 兩組Bathel指數(shù)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后，瑞替普酶組恢復(fù)更好，致殘率更低(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組Bathel指數(shù)比較(例)

2.5兩組不良反應(yīng)比較 并發(fā)癥主要為牙齦出血、消化道出血、泌尿道出血，腦出血仍然是最嚴(yán)重的并發(fā)癥，瑞替普酶組溶栓后腦出血1例，為癥狀性出血。尿激酶組未見(jiàn)溶栓后腦出血。兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表5。

表5 兩組不良反應(yīng)比較

3 討 論

近年來(lái)急性缺血性腦卒中溶栓治療越來(lái)越受到臨床重視，隨著溶栓治療的普及，新型溶栓藥物不斷出現(xiàn)，如何使溶栓治療更快捷方便、更安全有效，是臨床研究的重點(diǎn)。瑞替普酶是第三代溶栓藥物，是阿替普酶(t-PA)的重組異構(gòu)體，其保留了t-PA分子中決定纖維蛋白特異性的Kringle2區(qū)和決定纖溶作用的Protease區(qū)，以及N 端的1～3個(gè)氨基酸，具有較好的溶栓效果，可以起到快速溶栓的作用[5]；切除了EGF(表皮生長(zhǎng)因子)區(qū)和kringle1區(qū)，降低了與肝細(xì)胞受體的親和力，從而延長(zhǎng)了藥物在肝臟內(nèi)被滅活的時(shí)間，延長(zhǎng)了半衰期，另外糖基鏈的丟失又進(jìn)一步延長(zhǎng)了半衰期，所以瑞替普酶可以使用靜脈推注這種更方便的給藥方式；通過(guò)切除Finger(指狀)區(qū)，則降低了與纖維蛋白的親和力，使藥物不僅僅附著在血栓表面，還可滲透入血栓內(nèi)部溶栓，里應(yīng)外合，溶栓速度更快。所以，瑞替普酶相對(duì)于阿替普酶來(lái)說(shuō)具有溶栓更快速，給藥更方便的特點(diǎn)。

?zlüer等[6]利用瑞替普酶溶栓治療1例NIHSS評(píng)分為4分的急性缺血性腦卒中患者，靜脈推注瑞替普酶結(jié)束后，患者NIHSS評(píng)分降為0分，第2日改良的Rankin量表為0分，CT未見(jiàn)出血, 療效顯著。研究顯示，瑞替普酶聯(lián)合阿昔單抗對(duì)NIHSS評(píng)分≤16的急性腦卒中患者是安全和有效的[7]。有研究認(rèn)為瑞替普酶、阿替普酶聯(lián)合阿司匹林治療超急性期腦卒中有效性及安全性均優(yōu)于單藥使用，瑞替普酶與阿替普酶治療效果無(wú)顯著差異[8]。瑞替普酶半衰期與傳統(tǒng)溶栓藥物相比明顯延長(zhǎng)，因此會(huì)強(qiáng)化對(duì)機(jī)體纖維蛋白的特異性，同時(shí)也提升了纖溶酶原活化劑抑制物的耐受性，促使藥物的治療效果得到進(jìn)一步提升，顯著提高動(dòng)脈血栓的溶解效率[9]。瑞替普酶是靜脈推注的用藥方式，縮短藥物達(dá)峰時(shí)間，增加機(jī)體血栓的溶解速度，縮短治療時(shí)間，挽救更多瀕死腦組織，進(jìn)而提高治療效果。目前，瑞替普酶在急性缺血性腦卒中的應(yīng)用仍處于臨床推廣及探索階段。

本研究納入急性缺血性腦卒中患者61例，通過(guò)與尿激酶進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果顯示：治療前，瑞替普酶組與尿激酶組NIHSS評(píng)分相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組治療后較治療前NIHSS評(píng)分改善明顯，兩組溶栓藥物效果肯定，不同時(shí)點(diǎn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；組間及組間和不同時(shí)點(diǎn)的交互作用差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。瑞替普酶組較尿激酶組有效率更高。兩組Bathel指數(shù)比較，瑞替普酶組療效更好，致殘率更低。由此可見(jiàn)瑞替普酶可改善患者預(yù)后，提高患者生存質(zhì)量，且并不增加出血風(fēng)險(xiǎn)。目前國(guó)內(nèi)瑞替普酶的臨床研究多為小樣本研究，鄧可等[10]對(duì)77例急性腦卒中患者使用瑞替普酶進(jìn)行溶栓治療，24小時(shí)NIHSS評(píng)分改善總有效率51.9%，病死率15.6%，癥狀性腦出血(SICH)發(fā)生率6.5%，與本研究結(jié)果差異不大。周翠蘭等[11]發(fā)現(xiàn)瑞替普酶較尿激酶有更好的溶栓效果，能更有效的改善患者預(yù)后，且并不增加出血風(fēng)險(xiǎn)。影響缺血性腦卒中預(yù)后的決定性因素是腦組織局部缺血的持續(xù)時(shí)間和嚴(yán)重程度[12]，盡快、盡早實(shí)現(xiàn)腦組織再灌注是改善預(yù)后的關(guān)鍵，本研究發(fā)現(xiàn)瑞替普酶溶栓效果肯定，能更快的改善梗死部位血液供應(yīng)，挽救缺血半暗帶，能夠更好的改善神經(jīng)功能缺損，縮短住院天數(shù)，減少經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，帶來(lái)良好的經(jīng)濟(jì)利益和社會(huì)效益。由此可見(jiàn)，瑞替普酶有良好的臨床推廣價(jià)值。

本研究提示瑞替普酶應(yīng)用于急性缺血性卒中患者有良好前景，具有方便、快速、溶栓效果好、安全等特點(diǎn)。但是，由于此次的研究對(duì)象來(lái)源單一，且樣本量相對(duì)較少，仍需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，進(jìn)行前瞻雙盲設(shè)計(jì)以及精確的統(tǒng)計(jì)分析，驗(yàn)證其治療急性缺血性腦卒中的應(yīng)用價(jià)值[13]。