土鱉蟲、姜黃、鱉甲、白芍治療肝纖維化經(jīng)驗

王繼萱 艾宗雄 謝晶日

肝纖維化在國際疾病分類中可作為一種病名[1]，但主要是一個病理生理過程。引起肝纖維化的病因有很多，臨床上以病毒性肝炎、酒精性肝炎、肝臟脂肪變性等最為常見。當(dāng)各種致病因子引起肝臟損傷后，肝內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)過度增生及異常沉積所致的瘢痕修復(fù)過程，是肝硬化的早期可逆階段，此時可表現(xiàn)為肝功能減退及門脈高壓等，如：肝區(qū)疼痛、乏力、惡心、嘔吐、腹脹等癥狀。屬中醫(yī)“肝積”“脅痛”等范疇[2]。此時肝臟異常的結(jié)構(gòu)和功能尚可逆轉(zhuǎn)，若不加以治療則可能進(jìn)展為失代償期肝硬化，并出現(xiàn)各種終末期肝病的并發(fā)癥，因此抗肝纖維化成為了抑制肝硬化發(fā)展的關(guān)鍵。

藥中“良將”和“良相”二詞，來源于中醫(yī)名家張景岳所創(chuàng)立的“藥中四維”。古稱禮儀廉恥為國之四維，張景岳稱“附子、人參、熟地、大黃”為藥中四維，為將者治應(yīng)從權(quán)，為相者應(yīng)治其本。筆者團(tuán)隊擬通絡(luò)除瘀、滋陰軟堅法，并效景岳之尤，參選具有抗腫瘤活性及多靶點的單味中藥，提出“抗肝纖維化藥中四維”，其中土鱉蟲、姜黃為抗肝纖維化之“良將”，鱉甲、白芍為抗肝纖維化之“良相”，一氣一血，一養(yǎng)一破，攻補兼施，相須為用，增其療效。

1 肝纖維化病機(jī)認(rèn)識

筆者認(rèn)為引起肝纖維化的病機(jī)主要是正虛血瘀，毒瘀內(nèi)蘊。肝體失養(yǎng)，肝用不暢，氣血運行澀滯，化而為積，輕者在氣，重者入血阻絡(luò)。肝為剛臟，體陰用陽。體陰，肝主藏血，肝體失養(yǎng)，血虛而血滯，滯而成瘀，瘀久成積，瘀阻脈絡(luò)，而產(chǎn)生刺痛不移、脅下癥積、赤掌蛛痣、青筋怒張、舌質(zhì)紫黯有瘀斑等血瘀癥狀。用陽，肝主疏泄，肝用不暢，疏泄失司，氣機(jī)不利，從而出現(xiàn)脅肋脹痛；若郁而化熱，加之正虛脾弱，水濕不化，濕熱相合，蘊蒸肝膽，而出現(xiàn)黃疸；肝胃不和，而出現(xiàn)嘈雜吞酸、胃脘脹滿等癥狀。

郁熱灼陰，肝陰虧虛，脾失健運，水濕不化，濕熱內(nèi)蘊，故早期多出現(xiàn)陰虛濕熱的癥狀，即肝氣分濕熱證。氣行則血行，氣機(jī)不利，則血液運行澀滯，久則入血阻絡(luò)，中期亦出現(xiàn)血瘀的癥候，即肝血分瘀滯證。病久及脾腎，損及先后天之本，正虛血瘀，水濕不化，即為晚期肝硬化腹水階段[3]?？垢卫w維化治療多用于早期和中期尚可逆轉(zhuǎn)階段。晚期治療應(yīng)以健脾補腎，活血利水為主。因此筆者團(tuán)隊特別強(qiáng)調(diào)，在抗肝纖維化治療時應(yīng)注意氣血之別，疏肝與養(yǎng)肝并濟(jì)。

肝纖維化的形成與Ly-6Chi巨噬細(xì)胞和Ly-6Clo巨噬細(xì)胞密切相關(guān)[4]。筆者認(rèn)為Ly-6Chi巨噬細(xì)胞偏于攻伐，依據(jù)中醫(yī)五行理論，其性屬陽，通過釋放細(xì)胞因子和趨化因子以促進(jìn)HSC激活，加劇肝纖維化。Ly-6Clo巨噬細(xì)胞偏于修復(fù)、屬陰，通過增加基質(zhì)金屬蛋白酶的分泌加快細(xì)胞外基質(zhì)降解，下調(diào)促炎細(xì)胞因子來抑制炎癥，誘導(dǎo)肝星狀細(xì)胞衰老，從而促進(jìn)肝纖維化的逆轉(zhuǎn)和肝臟正常組織結(jié)構(gòu)的恢復(fù)。肝積日久，瘀而化熱，耗損陰液，內(nèi)有干血，肝臟陰血大多不足。治療時應(yīng)酌加活血祛瘀藥，使瘀去而生新；酌加滋陰柔肝藥，法取補水以制陽光之意，平抑亢盛的Ly-6Chi巨噬細(xì)胞，促養(yǎng)陰弱的Ly-6Clo巨噬細(xì)胞，使其陰陽平和，以復(fù)肝臟正常的生理功能。故筆者團(tuán)隊強(qiáng)調(diào)，在抗肝纖維化治療時亦應(yīng)注意調(diào)和陰陽。

2 “抗肝纖維化藥中四維”

2.1 土鱉蟲——破血逐瘀用于先

劉陽[8]研究發(fā)現(xiàn)土鱉蟲中小分子量地鱉肽通過提高抗氧化酶(超氧化物歧化酶、過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶)活力、減少過氧化物產(chǎn)生、降低炎癥因子(白介素6、腫瘤壞死因子-α)蛋白與基因表達(dá)水平、顯著降低谷草轉(zhuǎn)氨酶和谷丙轉(zhuǎn)氨酶活力、顯著降低促凋亡因子細(xì)胞凋亡促進(jìn)基因、半胱氨酸蛋白酶3和纖維化因子(轉(zhuǎn)化生長因子-β、α平滑肌肌動蛋白)基因的表達(dá)，從而起到抗纖維化的作用。

2.2 鱉甲——滋陰散結(jié)功效兼

鱉甲性微寒、味咸，入肝、腎經(jīng)。主治瘕塊痞瘕、肝積肥氣，故癥瘕、積聚、脅痛等頑疾常用之。鱉甲為藥中之“良相”，筆者團(tuán)隊考慮到其性雖善攻，而其味仍補，鱉肉補多而攻少，鱉甲則攻多而補亦多。加之鱉原為陰物，以陰補陰，故而鱉甲不僅能柔肝散結(jié)，又主厥陰血分為病，兼具滋育真陰的功效。筆者團(tuán)隊治療本病喜用鱉甲與土元兩藥相伍，土元峻破頑瘀，得鱉甲之柔潤則攻而不傷正；鱉甲大補肝陰，得土元之走竄則補而不滯。兩藥一動一靜、一剛一柔、相反相成，從不同的角度發(fā)揮軟肝散結(jié)的功效[9]。筆者團(tuán)隊在治療肝纖維化時鱉甲和土元的常用配伍比例為2～3∶1，鱉甲多入煎劑，土元多酒用或散劑。對于治療肝纖維化的患者，常選用土元散劑入藥，其一散者散也，其二考慮到肝纖維化患者肝功能受損，避免酒精加重其肝臟的負(fù)擔(dān)，故筆者常囑患者餐后一小時服用，即能借助食物的油脂使藥物的脂溶性有效成分更好的析出并發(fā)揮作用，又可減少胃腸道的刺激[6]。

現(xiàn)代藥理學(xué)研究證實，鱉甲主要是通過抑制機(jī)體的炎癥反應(yīng)、阻斷生長因子的表達(dá)、抑制肝星狀細(xì)胞(hepatic stellate cell，HSC)的增殖、活化、抗氧化損傷、抑制細(xì)胞外基質(zhì)的過度增生從而發(fā)揮抗肝纖維化的作用[10]。孫海濤實驗發(fā)現(xiàn)鱉甲中分子量<6000的蛋白和肽類物質(zhì)可以使HSC-T6發(fā)生G1期停滯，能夠抑制HSC-T6的增殖[11]，從而減少細(xì)胞外基質(zhì)的合成，來抑制肝纖維化的進(jìn)展。

2.3 姜黃——破血行氣暢肝用

姜黃性溫，味苦、辛，入脾、肝經(jīng)。主心腹結(jié)積，下氣，破血，消癰。肝積多肝氣郁滯，久則血瘀。姜黃為藥中之“良將”，破血兼行氣，又能通經(jīng)止痛。故筆者認(rèn)為姜黃尤善治療肝纖維化脅痛的患者，無論是血瘀引起的脅部刺痛和氣滯引起的脅肋脹痛均適用，常用量為10～15 g。筆者團(tuán)隊考慮到肝纖維化的患者臨床表現(xiàn)為癥瘕痹痛，而對于癥瘕痹痛的治療，郁金、姜黃兩藥外形和功效皆相似，卻略有差異。郁金入心治血，清心涼血功著；姜黃入脾兼治氣，又具調(diào)和肝脾之功?！峨y經(jīng)》云：“損其肝者緩其中，即調(diào)血也?！比晃逍兄校螌倌?，脾屬土，二者一動一靜、一陰一陽，姜黃入肝脾二經(jīng)，活血行氣，令肝氣得舒，自不克土，脾得健運，肝體得養(yǎng)，肝用調(diào)暢，瘀而得行。

肝星狀細(xì)胞的激活被證實是肝纖維化進(jìn)展的關(guān)鍵步驟。激活的肝星狀細(xì)胞一方面通過增殖和分泌細(xì)胞外基質(zhì)，從而參與肝纖維化的形成以及肝內(nèi)結(jié)構(gòu)的重建；另一方面通過細(xì)胞的收縮作用使肝竇內(nèi)皮細(xì)胞獨特的細(xì)胞結(jié)構(gòu)被破壞[12-13]。現(xiàn)代藥理學(xué)研究證實，姜黃素可以通過誘導(dǎo)HSC衰老和抑制其活化，來抑制肝纖維化的進(jìn)展[14-16]。筆者認(rèn)為土元、姜黃兩為藥中“良將”，當(dāng)沖鋒在前，蕩平敵寇，功似自然殺傷細(xì)胞，從根源抑制HSC轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞，抑制肝纖維化的形成。

2.4 白芍——補損緩中養(yǎng)肝體

白芍，味苦酸甘，性微寒，歸肝、脾經(jīng)。《本經(jīng)》記載，白芍，“主邪氣腹痛、除血痹、破堅積寒熱、利小便、益氣”。筆者強(qiáng)調(diào)亂不可忘治，故良相不可缺，白芍為藥中之良相，補其損而緩其中。白芍味酸苦甘，兼具正治、旁治、反治三法而調(diào)肝。根據(jù)中藥四氣五味理論，白芍，味苦散結(jié)，斂固肝陰；味甘緩急、益脾建中；酸味入肝，滋陰補血；氣平伐肝，平抑肝陽。故筆者認(rèn)為白芍為治肝第一要藥。白芍的用量多為20～30 g，多炒用，白芍與姜黃的用量比例多為2∶1。白芍得姜黃之助，瘀血去而新血生；姜黃得白芍之助，活血通絡(luò)、行氣止痛之功更著，可謂將相和而邦國興。

肝竇內(nèi)皮細(xì)胞呈現(xiàn)毛細(xì)血管化是肝纖維化的一個重要的病理改變，穆曉紅等人研究發(fā)現(xiàn)白芍總甙可以通過降低肝細(xì)胞內(nèi)腫瘤壞死因子-α的含量來維持CCl4造模肝纖維化小鼠的肝竇內(nèi)皮細(xì)胞表型，從而改善肝壞死與肝纖維化的程度[17]。馬麗等[18]研究證實，白芍總苷對免疫調(diào)節(jié)有雙向作用，多環(huán)節(jié)調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫和炎癥過程。因此筆者團(tuán)隊認(rèn)為在治療自身免疫性肝病時白芍不可或缺。

3 小結(jié)

肝纖維化作為肝硬化的早期可逆階段，抗肝纖維化治療備受各位醫(yī)者的關(guān)注。筆者團(tuán)隊運用中醫(yī)八綱辨證，依從“以人定法，以法開藥，以藥加減”的定律，強(qiáng)調(diào)不可拘泥于固定方劑，有是證，則用是藥，藥即為方。筆者團(tuán)隊參選具有抗腫瘤活性及多靶點的單味中藥治療肝纖維化，氣血陰陽同調(diào)，疏肝與養(yǎng)肝并濟(jì)。土鱉蟲和姜黃，破瘀通絡(luò)，瘀去而生新，促進(jìn)肝再生；鱉甲和白芍，滋陰養(yǎng)血，補肝柔肝，修復(fù)肝損傷，從而調(diào)節(jié)肝損傷和肝再生的動態(tài)平衡。一方面，能加深拓寬中醫(yī)藥對肝纖維化病機(jī)的認(rèn)識，為中西醫(yī)結(jié)合治療肝纖維化開拓新思路；另一方面，希望中醫(yī)藥多靶點抗纖維化、抗腫瘤的研究能日益加強(qiáng)，引起更多學(xué)者的關(guān)注。