甲狀腺髓樣癌的研究進(jìn)展

趙晚君 梅振宇 盛勇

【摘要】甲狀腺髓樣癌（MTC）是一種少見的起源于甲狀腺C細(xì)胞的腫瘤，占所有甲狀腺惡性腫瘤的2-4%。臨床上，MTC分為散發(fā)型和遺傳型兩種類型，其中遺傳型MTC又屬于多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤2型（MEN 2），其主要由于RET原癌基因的不同突變所致。由于早期手術(shù)在很大程度上決定了MTC治愈的可能性，因此RET基因篩查的廣泛應(yīng)用也極大地改變了遺傳性MTC的預(yù)后。然而，盡管基因篩查已經(jīng)取得了一些進(jìn)展，管理晚期的、進(jìn)展的MTC仍然具有很大的挑戰(zhàn)性。近年來(lái)，多激酶抑制劑（MKI），如凡徳他尼或卡博替尼已被批準(zhǔn)用于治療進(jìn)展性或癥狀性MTC，還有其他一些藥物都顯示出了不同的療效。雖然這些藥物已經(jīng)被證明可以提高M(jìn)TC患者的無(wú)進(jìn)展生存期，但沒有任何MKI被證明可以提高總體生存期。在此，我們總結(jié)了目前對(duì)MTC發(fā)病機(jī)制中涉及的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路的認(rèn)識(shí)，以及先進(jìn)MTC的治療方法和面臨的挑戰(zhàn)，重點(diǎn)介紹靶向分子治療。

【關(guān)鍵詞】甲狀腺髓樣癌;酪氨酸激酶抑制劑;分子靶向治療

甲狀腺髓樣癌（MTC）是一種起源于甲狀腺濾泡旁C細(xì)胞的惡性腫瘤。MTC的主要分泌產(chǎn)物是降鈣素，這是一種由甲狀腺C細(xì)胞產(chǎn)生的特異性和高度敏感的生物標(biāo)志物。甲狀腺C細(xì)胞也分泌癌胚抗原（CEA），這些分子廣泛用于MTC患者的診斷、預(yù)后和隨訪。MTC的發(fā)病率尚無(wú)具體統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，但是統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，從1983年到2012年，MTC的發(fā)病率從0.14/10萬(wàn)，增加到0.21/10萬(wàn)，臨床上，MTC的發(fā)病年齡主要在40歲-50歲，甲狀腺癌導(dǎo)致的死亡中，MTC占13.4%。約35%的可觸及甲狀腺結(jié)節(jié)的MTC患者伴有頸部轉(zhuǎn)移，其中約13%有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。MTC診斷時(shí)的腫瘤分期和能否完全手術(shù)切除決定了MTC獲得治愈的可能性。

臨床表現(xiàn)及基因型相關(guān)表型

遺傳型MTC

遺傳性MTC通常與C細(xì)胞增生、多中心和雙側(cè)有關(guān)，發(fā)病較早，而散發(fā)型MTC的診斷一般較晚。臨床上，根據(jù)累及器官將MEN2綜合征分為多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤型2A（MEN 2A）和多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤2B型（MEN 2B）。MTC有一種獨(dú)特的生物行為，其特征是攻擊性低，診斷時(shí)的平均年齡變大。MEN 2B型合并的MTC患者一般發(fā)展較早，并且比其他兩個(gè)亞型的MTC具有更強(qiáng)的攻擊力。

散發(fā)型MTC

散發(fā)型MTC的分子機(jī)制尚沒有明確。但是，大約23-66%的散發(fā)MTC表現(xiàn)出體細(xì)胞RET M918T突變。然而，這些突變?cè)谀[瘤進(jìn)展過(guò)程中并不一致，這表明散發(fā)的MTC可能具有多克隆起源，或者這些突變是MTC腫瘤發(fā)生的次生事件。

診斷和預(yù)后指標(biāo)

MTC的臨床表現(xiàn)為一個(gè)孤立的或者多發(fā)的甲狀腺結(jié)節(jié)。臨床上沒有統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，血清降鈣素在甲狀腺結(jié)節(jié)中的診斷價(jià)值也存在爭(zhēng)議，但是大家有一個(gè)共同觀點(diǎn)，在某些情況下，如不確定是甲狀腺癌的患者考慮行甲狀腺全切除時(shí)，應(yīng)該測(cè)定血清降鈣素水平，在這些情況下，如果血清降鈣素>100pg/mL表示100%有預(yù)測(cè)價(jià)值，如果血清降鈣素在10～100pg/mL之間，則有5%的預(yù)測(cè)價(jià)值。FNA也存在一定的假陽(yáng)性。

治療進(jìn)展

手術(shù)是治療MTC的唯一方法。手術(shù)至少包括甲狀腺全切加中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃，并根據(jù)血清降鈣素水平和術(shù)前甲狀腺超聲評(píng)估，判斷是否進(jìn)行更廣泛的頸側(cè)方淋巴結(jié)清掃術(shù)。Sosa等提出了更準(zhǔn)確的TNM風(fēng)險(xiǎn)分層和潛在的治療選擇，降低了I期MTC患者過(guò)度治療的風(fēng)險(xiǎn)。此類病人手術(shù)范圍的大小與遠(yuǎn)期預(yù)后無(wú)關(guān)，所以建議盡量不擴(kuò)大手術(shù)范圍。

轉(zhuǎn)移性MTC的一般治療方法

對(duì)于不能手術(shù)治療的局部晚期患者或存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，目前沒有有效的治療方法?；熀头暖煹男Ч灿邢?，化療的有效率最大不超過(guò)20%，并且很多研究也沒有充足的病例數(shù)量，沒有有效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于一些無(wú)癥狀、風(fēng)險(xiǎn)小的患者可以考慮保守治療;對(duì)于有癥狀或者高風(fēng)險(xiǎn)的患者需要及時(shí)治療。

晚期MTC的全身治療

關(guān)于不同的信號(hào)通路和涉及癌癥發(fā)病機(jī)制的多種遺傳異常的累積知識(shí)，使靶向分子治療的發(fā)展成為可能。使用酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）可能通過(guò)阻斷酪氨酸激酶依賴的致癌途徑在癌癥中提供治療效益。TKIs可以特異性抑制一種或幾種酪氨酸激酶受體（多激酶抑制劑，MKIs）。臨床上，凡德他尼（Vandetanib）和卡博替尼（cabozantinib）是唯一被批準(zhǔn)用于晚期MTC治療的MKIs。此外，MKI療法的也存在一定的局限性，腫瘤細(xì)胞可能會(huì)發(fā)展出一種逃逸機(jī)制，使腫瘤在一段不同的治療周期后重新開始生長(zhǎng)。這種現(xiàn)象與使用的MKI類型或治療的腫瘤無(wú)關(guān)。

結(jié)論和觀點(diǎn)

MTC是一種非常罕見的癌癥，早期診斷預(yù)后良好。對(duì)于晚期甲狀腺髓樣癌患者，沒有有效的治療、治療選擇。近年來(lái)，MKI治療導(dǎo)致了PFS的增加，但到目前為止還沒有證實(shí)OS的變化。這些化合物通常會(huì)引起毒性，因此對(duì)這些藥物的患者建立適當(dāng)?shù)呐R床風(fēng)險(xiǎn)分層是至關(guān)重要的。相對(duì)較低的部分反應(yīng)率和最終的腫瘤進(jìn)展表明需要治療靶點(diǎn)的協(xié)同聯(lián)合，而顯著的脫靶毒性可能發(fā)生，限制了tki特異性抑制的程度。

參考文獻(xiàn)

[1]章祎淳，王燕.甲狀腺髓樣癌的超聲診斷及研究進(jìn)展[J].腫瘤影像學(xué)，2021，30（02）：130-134.DOI：10.19732/j.cnki.2096-6210.2021.02.013.

[2]劉鑫，朱喬丹，劉俊平，徐棟，黃品同.甲狀腺髓樣癌的超聲特征分析[J].中華醫(yī)學(xué)超聲雜志（電子版），2021，18（03）：266-271.

[3]張晗，張大奇，梁楠，孫輝.散發(fā)性甲狀腺髓樣癌基因變異特點(diǎn)的研究進(jìn)展[J].中華內(nèi)分泌外科雜志，2021，15（02）：205-207

[4]馮成濤，朱高紅.甲狀腺髓樣癌的診治現(xiàn)狀及研究進(jìn)展[J].國(guó)際放射醫(yī)學(xué)核醫(yī)學(xué)雜志，2020，44（08）：522-527.

[5]張露. 甲狀腺髓樣癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)因素的研究[D].天津醫(yī)科大學(xué)，2020.DOI：10.27366/d.cnki.gtyku.2020.001045.

作者簡(jiǎn)介：趙晚君（1991-），女，安徽蕪湖，住院醫(yī)師，碩士生，主要從事甲狀腺乳腺腫瘤臨床研究。Email：867651645@qq.com。

通訊作者：梅振宇，男，安徽蕪湖，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，主要從事甲狀腺乳腺腫瘤臨床研究