河北中醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院 宋志仁 左 廣 張烘鈺 王曉亮

指 導 施光其(石家莊 050011)

提要 目的：研究分析青風湯對類風濕性關(guān)節(jié)炎(RA)臨床療效的影響,為臨床治療提供新思路。方法: 把符合納入標準的72名RA患者，隨機分為治療組(36例)與對照組(36例)。對照組采用口服甲氨蝶呤片7.5 mg，1次/ 周、醋酸潑尼松片5 mg，1次/d；治療組采用自擬青風湯內(nèi)服聯(lián)合口服甲氨蝶呤片與醋酸潑尼松片同對照組。2組均治療4周為1療程,共3個療程。以臨床療效、并根據(jù)RA疾病活動性評分(DAS28)分析結(jié)果，比較 2 組治療前、治療后及 7個月后隨訪的治療情況。結(jié)果: 治療組和對照組3個療程后,DAS28評分治療組總有效率91.43%高于對照組的74.19%，治療組好于對照組(P<0.05)；2組安全性分析：治療組異常率為5.71%，對照組異常率為32.26%，治療組遠低于對照組(P<0.05)。7個月后隨訪時治療組總有效率68.57%高于對照組的64.52%，治療組優(yōu)于對照組，但差異無顯著性(P>0.05)。結(jié)論:自擬青風湯能夠有效減輕RA患者疼痛,控制疾病發(fā)展,療效優(yōu)于甲氨蝶呤加醋酸潑尼松片組,且安全、有效、舒適。

類風濕性關(guān)節(jié)炎(RA)是一種以對稱性、多關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)的慢性、全身性自身免疫性疾病。確切病因不明[1]。現(xiàn)代醫(yī)學治療側(cè)重于對RA 患者免疫系統(tǒng)的抑制，雖能控制病情發(fā)展，但等待藥物發(fā)揮作用的時間較長，對人體的其它系統(tǒng)也有不同程度的損害，近幾年來，RA治療大多提倡達標治療，為RA治療標準提供參考依據(jù)，青風湯的使用能夠在一定程度上補充西藥作用機制的缺失，化解長期應(yīng)用帶來的副作用，增強關(guān)節(jié)的耐受力，同時也能改善患者出現(xiàn)的相兼癥狀，提高患者的信任感和依從性，幫助患者維持RA的疾病活動在低水平狀態(tài)，以達到治療目的，從RA疾病活動性評分(DAS28)評分結(jié)果和臨床癥狀改善程度來看，選擇青風湯聯(lián)合甲氨蝶呤、醋酸潑尼松片是一種全面、靈活、卓有成效的個體化治療，在治療過程中詳細辨證論治，及時調(diào)整用藥方案，是中西醫(yī)結(jié)合臨床治療的重要體現(xiàn)。我科在免疫性疾病的常見病、多發(fā)病的臨床和科研上做過一些工作，在中西醫(yī)結(jié)合診治RA方面經(jīng)驗豐富，治療時辨證與辨病相結(jié)合，強調(diào)精準、低毒及高效[2-4]。其中青風湯聯(lián)合西藥治療RA的效果突出，在臨床應(yīng)用過程中安全性高，為進一步的了解發(fā)掘其治療潛力，更好的應(yīng)用于患者，現(xiàn)對青風湯治療RA的臨床療效進行研究分析。

1 臨床資料

1.1 一般資料 研究對象來源于河北省中醫(yī)院風濕科門診2018年9月至2019年8月間的72例 RA患者，并將患者隨機分為治療組和對照組2組，每組36例。治療組男性9例、女性27例，年齡(41.68±7.09)歲，病程(4.36±1.14)年；對照組男性13例、女性23例，年齡(39.25±8.95)歲，病程(5.48±1.35)年。2組的性別、年齡和病程方面差異無顯著性(P> 0.05 ) ，具有可比性。本研究經(jīng)倫理審查通過，所有受試者均自愿參加簽字。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標準：參與臨床觀察的患者均符合西醫(yī)符合美國風濕病協(xié)會制定的相關(guān)診斷標準[5]，中醫(yī)的癥狀與舌脈包括關(guān)節(jié)疼痛腫脹、肢體痠耎無力麻木沉重、胸悶氣短食少納呆、舌質(zhì)黯紅苔薄膩、脈弦滑或沉緩等。

1.2.2 入選標準：⑴ 符合倫理審查標準，并能夠理解遵從治療計劃，配合觀察治療目的，并自愿在知情同意書上簽字；⑵ 年齡在16～65歲之間，并符合中西醫(yī)診斷標準至少4個月；⑶ 患者停用或未用與本次研究治療無關(guān)的生物制劑、免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素和中成藥至少 4 周；⑷ 患者RA相關(guān)關(guān)節(jié)無嚴重關(guān)節(jié)變形；⑸入選前未確診其它免疫系統(tǒng)疾??；⑹ 患者無重大外傷史或臟器損害。

1.2.3 排除標準：⑴不符合上述納入標準；⑵ 現(xiàn)在或治療前患有傳染性疾病，如新冠病毒、肺結(jié)核、艾滋病、霍亂及鼠疫等；⑶ 當前或者既往有感染性指標較高者；⑷ 給藥期間4周內(nèi)出現(xiàn)心肺疾病突發(fā)者或相關(guān)藥物過敏者，或者明確對相關(guān)研究藥物過敏的患者；⑸ 基礎(chǔ)疾病情況較為嚴重的患者；⑹ 當前處于妊娠期或者哺乳期，或者近期存在生育意愿的患者。⑺ 當前或既往有嚴重的精神疾病的患者；⑻ 當前或既往的女性患者有嚴重的婦科疾??；⑼ 當前或既往患者有嚴重的不良嗜好和生活習慣，如大量吸煙，飲酒，熬夜等。

1.2.4 脫落標準：⑴ 因特殊外界原因無法繼續(xù)接受治療，未完成試驗中途自行退出者；⑵ 不能按規(guī)定服藥，或濫用其他藥物者。

2 方法

2.1 治療方法

2.1.1 對照組：采用西醫(yī)相關(guān)診斷治療標準，給予甲氨蝶呤片口服每次7.5 mg，每周1次；醋酸潑尼松片口服每次5 mg 1次/d，劑量根據(jù)實際情況加減。

2.1.2 治療組：在對照組治療基礎(chǔ)上內(nèi)服自擬青風湯水煎劑。青風湯藥物組成：青風藤30 g，秦艽15 g，羌活9 g，防風12 g，獨活9 g，桑寄生12 g，蒼術(shù)、黃柏、牛膝各9 g，扁豆、黨參、黃芪各15 g，茯苓10 g，白術(shù)12 g，鱉甲9 g。日1劑，水煎分早晚2次溫服。( 以上藥物均來自于河北省中醫(yī)院中藥房和西藥房)。

2.1.3 療程與注意事項：以上2組用藥均以28 d為1療程，共治療3個療程。在用藥期間根據(jù)患者的年齡、性別、體質(zhì)量和病情需要調(diào)整用藥劑量，并可少量應(yīng)用其他非甾體類抗炎藥(NSAIDs)，禁用中成藥、理療和其它貼膏劑，用藥期間清淡飲食，忌煙、酒、茶。

2.2 觀察指標

2.2.1 RA疾病活動性評分(DAS28)測定：2組患者均在治療前、治療后及7個月后回訪，進行全面系統(tǒng)采集登記，并采用DAS28評分系統(tǒng)進行評分。

2.2.2 療效與免疫指標及安全性指標測定：用藥前、治療后4、8、12周以及7個月后隨訪，檢測患者的疾病指標及用藥安全指標，包括影像檢查、病理檢查、血漿免疫球蛋白(IgA、IgG、IgM)、血沉(ESR)、類風濕因子(RF)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、抗環(huán)瓜氨酸多肽抗體(CCP)、血常規(guī)、生化全項檢查等(各項指標測定均在河北省中醫(yī)院檢驗科)。影像檢查，有無肺間質(zhì)病變；血常規(guī)檢查，有無骨髓抑制；生化檢查，肝功腎功有無損傷、電解質(zhì)有無紊亂；癥狀，有無胃腸癥狀、口腔潰瘍、皮疹、脫發(fā)。

2.2.3 療效判定：運用DAS28評分軟件評判治療效果，由于患者疾病狀態(tài)不同，所以采用自身治療前后評分差值來判斷治療效果。治療后評分<2.6分，認為達到臨床緩解；治療后評分較治療前降低2分以上，且未達到臨床緩解標準為顯效；治療后評分較治療前降低1.5～2分之間，且未達到臨床緩解為有效；治療后較治療前評分降低<1.5分或者仍然>5.1分為無效。

2.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS26.0統(tǒng)計軟件對所得數(shù)據(jù)進行處理分析，其中2組治療前后DAS28評分愈顯率、安全性分析異常率使用卡方檢驗；2組人員情況、治療前后關(guān)節(jié)腫脹壓痛數(shù)、療效與免疫指標使用獨立樣本t檢驗，P<0.05認為差異具有顯著性。

3 結(jié)果

3.1 2組基本情況 2組RA 患者治療后的性別、年齡、病程及因故退出人員情況方面比較(P> 0.05 )，差異無顯著性。詳見表1。

表1 2組RA患者治療后的基本情況

3.2 臨床療效分析

3.2.1 治療12周后2組患者DAS28 評分情況

3.2.1.1 治療后2組患者臨床治療效果：2組患者治療12周后，治療組35例中有效32例，總有效率達91.43%，對照組31例中有效23例， 總有效率為74.19%，2組相比差異有顯著性(P<0.05)。詳見表2。

表2 治療后2組DAS28 評分療效情況比較 (例)

3.2.1.2 2組患者治療前后壓痛和腫脹關(guān)節(jié)數(shù)分析 治療4、8、12周后，2組患者的壓痛、腫脹關(guān)節(jié)數(shù)均較前減少(P<0.05)，差異有顯著性，且治療組優(yōu)于對照組(P<0.05)。詳見表3。

3.2.2 2組治療前后療效指標分析

3.2.2.1 2組患者治療前后RF情況：治療12周后2組患者RF數(shù)值較治療前均有顯著降低(P<0.05)，差異有顯著性，治療組較對照組更低，但差異無顯著性(P>0.05)。詳見表4。

表3 治療前后2組患者關(guān)節(jié)腫脹、壓痛數(shù)情況比較 (個，

表4 治療前后2組患者RF情況

3.2.2.2 2組患者治療前后ESR情況：治療后2組患者ESR均較治療前明顯下降(P<0.05 )，差異有顯著性；治療12周后治療組較對照組下降明顯，差異有顯著性(P<0.05)，治療組優(yōu)于對照組(見圖1)。

圖1 2種治療方法治療前后ESR變化趨勢

3.2.2.3 2組患者治療前后CRP情況：2組患者CRP治療前后相比均有改善，差異有顯著性(P<0.05)；治療12周后治療組較對照組改善明顯，差異有顯著性(P<0.05)，治療組強于對照組(見圖2)。

圖2 2種治療方法治療前后CRP變化趨勢

3.3 免疫指標分析 2組治療前后比較IgA 、IgG、IgM數(shù)值均有明顯改善，差異有顯著性(P<0.05)；治療后2組比較差異均無顯著性(P<0.05)， 2組治療效果差異不大(見圖3～圖5)。

圖3 2種治療方法治療前后IgA 變化趨勢

圖4 2種治療方法治療前后IgG 變化趨勢

圖5 2種治療方法治療前后IgM 變化趨勢

3.4 安全性評價 2組患者治療前影像檢查、生化檢查、血常規(guī)均處于正常水平。治療12周后，治療組：影像檢查、血常規(guī)未見異常，谷酰轉(zhuǎn)肽酶升高1例，血糖升高1例；對照組：影像檢查未見異常，血小板計數(shù)低于正常值1例，白細胞計數(shù)低于正常值2例，谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高2例，鈉、氯數(shù)值降低2例，腹瀉癥狀2例，脫發(fā)癥狀1例。綜上所述，2組安全性分析：治療組異常2例，異常率為5.71%；對照組異常10例，異常率為32.26%，2組卡方檢驗差異有顯著性(P<0.05)，治療組較對照組安全性更好。

3.5 7個月后隨訪臨床療效分析 2組治療7個月后隨訪，治療組12周后不再采用中藥治療，治療組與對照組患者治療方案大致相同。治療組35例中有效24例，總有效率達68.57%；對照組31例中有效20例，總有效率64.52%，2組相比治療組略優(yōu)于對照組，但差異無顯著性(P>0.05)。詳見表5。

表5 7個月后隨訪DAS28評分療效情況 (例)

4 討論

RA是正常免疫反應(yīng)的過度和不足，具有難以治愈、病程較長、疾病發(fā)展不可逆等特點。現(xiàn)代醫(yī)學主要采用免疫抑制劑、激素等藥物進行治療，可以緩解關(guān)節(jié)腫脹疼痛，抑制病情發(fā)展，但免疫抑制藥物需長期使用方能起效，增加了不良反應(yīng)和臟器功能的損害，影響患者的身心健康。激素的應(yīng)用是免疫抑制劑發(fā)揮做用前的過度橋梁，激素治療雖然治療效果明顯，但其副作用較大，不宜長期應(yīng)用，在免疫抑制劑起效之時需對其減量或停用，這個過程也需要一個緩沖。在現(xiàn)代藥理研究中可發(fā)現(xiàn)中藥的類激素樣作用，中西醫(yī)結(jié)合治療為此提供了可能。目前，現(xiàn)代醫(yī)學治療RA，缺乏對RA癥狀上的詳細區(qū)分性的治療，根據(jù)實驗室指標，側(cè)重于對免疫系統(tǒng)的整體調(diào)節(jié)，缺乏對藥物的引導性，和局部的針對性，而實驗室指標的好轉(zhuǎn)并不與患者的舒適度呈一一對應(yīng)關(guān)系，化學藥物對病人的消化系統(tǒng)，生殖系統(tǒng)，免疫系統(tǒng)，血液系統(tǒng)等都會有不同程度的損傷，患者癥狀的出現(xiàn)具有反復性、牽連性，其本質(zhì)特征也具有復雜性，不能用片面的眼光進行達標治療，具體細致的辨證探討是中醫(yī)的瑰寶。

中醫(yī)學將RA歸屬于“痹證”范疇，認為患者素體體虛，勞損過度，受風、寒、濕邪入侵，邪氣入經(jīng)絡(luò)，留于關(guān)節(jié)，氣血運行阻滯，引起關(guān)節(jié)屈伸不利、疼痛、麻木等病理反應(yīng)，邪氣長留于體內(nèi)， 亦對骨骼造成傷害，致使其變形，功能障礙，正如《素問》中所言：“風寒濕三氣雜至，合而為痹也?！盵6]施光其教授認為RA患者的風、寒、濕三邪常留駐經(jīng)絡(luò)關(guān)節(jié)，易致氣血不通，纏綿難愈。再加患者久服西藥，易致脾胃虛弱，傷精耗血，肝腎虧虛損。青風湯是由施教授多年臨床經(jīng)驗，依據(jù)古典中醫(yī)醫(yī)理和現(xiàn)代藥理研究所創(chuàng)，善于通絡(luò)祛風除濕、調(diào)理脾胃、補養(yǎng)肝腎、固本培元。聯(lián)合西藥不僅降低其副作用，還能增強其療效。青風湯從整體觀念出發(fā)，由羌活勝濕湯、參苓白術(shù)散、二秒散等方劑組成，方中以青風藤為君藥，祛風除濕通絡(luò)、利尿消腫、通筋健骨；輔以獨活、羌活、防風祛上焦、下焦風寒濕邪，既辛散肌表，又通利四肢，助君藥之力共為臣藥；佐以黨參、黃芪補氣養(yǎng)血以充營衛(wèi)，茯苓、白術(shù)、白扁豆健脾和胃祛濕，共同培土生金以固外，牛膝、桑寄生、秦艽、鱉甲補肝腎強筋骨，肝腎得補、氣血得充；黃柏、蒼術(shù)為使，清下焦經(jīng)絡(luò)筋脈之濕熱。上藥同用，共奏祛風散寒、除濕去熱、補氣健脾、強筋健骨之功，本方所治之痹證，日久日新皆可，既可祛久羈不去，耗損肝腎氣血，痹阻筋骨之寒濕熱，也可祛侵襲肌表之風濕，善消關(guān)節(jié)紅腫熱痛。

方中青風藤在臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)，是治療RA重要的消腫止痛藥物，且具有一定的免疫抑制，抗肌肉關(guān)節(jié)缺血，增強肌肉關(guān)節(jié)的耐受力 ?，F(xiàn)代藥理研究顯示，青藤堿(SIN)有明顯抗炎鎮(zhèn)痛作用，SIN通過增加T細胞的數(shù)量來重建 Th17/Treg 細胞的平衡，減少Th17細胞數(shù)量可能是RA干預最有效的策略之一。Feng等通過研究SIN對膠原誘導的關(guān)節(jié)炎(CIA)小鼠模型中血管生成的抑制作用，發(fā)現(xiàn)SIN可以明顯改善關(guān)節(jié)腫脹和紅斑的擴展，降低關(guān)節(jié)炎指數(shù)，減少軟骨損傷和骨侵蝕的發(fā)生，并降低滑膜上血小板-內(nèi)皮細胞黏附分子(PECAM-1/CD31)的數(shù)量，為SIN治療RA提供了可參考的實驗基礎(chǔ)[7]。獨活羌活在臨床應(yīng)用中，劑量大小有無根據(jù)患者的疼痛部位進行靈活添加，現(xiàn)代藥理研究表明[8]其抗炎鎮(zhèn)痛的作用可能和其能夠抑制相關(guān)炎性介質(zhì)及細胞因子的釋放有關(guān)[9]，還能夠起到抑制免疫的作用；羌活[10]與獨活作用相似，其提取物能夠影響RA患者的IL-6、IL-8的表達，從而起到抗炎鎮(zhèn)痛及調(diào)節(jié)免疫的作用。[9]三者與甲氨蝶呤聯(lián)合應(yīng)用共同調(diào)節(jié)人體的免疫系統(tǒng)，是青風湯中治療RA的關(guān)鍵成分。秦艽、鱉甲的應(yīng)用能夠有效降低血沉，緩沖激素的反跳現(xiàn)象，中和醋酸潑尼松片的副作用，增強其療效。青風湯中黃芪、黨參、桑寄生能夠明顯增強人體抵御外邪的能力，提高肌體的耐受力，在現(xiàn)代藥理學研究中發(fā)現(xiàn)，黃芪、黨參這2種藥物具有良好的清除氧自由基的功效，對肝功能損傷等疾病具有良好的預防作用[11]。蒼術(shù)、白術(shù)中的有效成分具有免疫調(diào)節(jié)、保護胃腸功能、預防骨質(zhì)疏松[12]的作用。黃芪、黨參、蒼術(shù)、白術(shù)4藥的聯(lián)用能夠減輕西藥對腸胃、肝腎的傷害。由此可見青風湯聯(lián)合西藥治療RA相輔相成，既有中醫(yī)中藥機理的支持，也有現(xiàn)代醫(yī)理的契合。

在本次研究觀察中，2組患者用藥情況，因有個體差異性，存在用藥劑量的的不同，中藥的加減也有改變，增加了觀察組和對照組的差異性。本次研究是對以往中西結(jié)合辨證論治的回顧性的總結(jié)與創(chuàng)新，對患者進行12周的臨床觀察中，既可以發(fā)現(xiàn)中藥本身具有治療疾病的優(yōu)勢，也有長期服用的保健優(yōu)勢，用藥可靈活搭配，隨時解決患者的不適癥狀，幫助患者樹立治療的信心，提高患者的依從性。在研究觀察中還可以發(fā)現(xiàn)，檢查指標的改善與癥狀的改善不成正比，治療組比對照組麻僵癥狀的改善更快，增強了人體對外界環(huán)境的耐受力，患者主觀上對風、冷、濕、熱的敏感度下降，提高了患者的舒適度。在對患者7個月隨訪后的臨床觀察中發(fā)現(xiàn)，隨著青風湯的停用，患者關(guān)節(jié)的疼痛腫脹時間延長或復發(fā)次數(shù)增多，可見青風湯對RA患者需長期應(yīng)用。RA患者的免疫藥物需長期應(yīng)用，方能逐步起效，患者治療心切，激素治療不易被人接受，青風湯的應(yīng)用可填充其 用藥過程的不足。從安全指標上來看，青風湯聯(lián)合西藥，既不增加對人體的傷害，而且還降低了西藥的毒副作用，有助于西藥的長期應(yīng)用，增加治療效果。從免疫指標來看，青風湯具有免疫調(diào)節(jié)的作用。本次完成臨床研究觀察的患者僅66例，樣本來源單一，數(shù)量較少，尚缺乏大量臨床研究數(shù)據(jù)支持，說服力稍欠。

隨著中醫(yī)研究的日益深入，中西醫(yī)結(jié)合治療RA的臨床研究日臻完善充實，中藥對RA患者免疫雙向調(diào)節(jié)的認識也都在不斷加深。近年來，西藥治療RA種類不斷增加，藥物功能不斷優(yōu)化，安全性不斷提高，但其固有的問題，仍得不到很好的解決，對于免疫系統(tǒng)往往只是從一個側(cè)面來糾正。中醫(yī)中藥與現(xiàn)代藥理的緊密結(jié)合，整體調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，有助于解決RA西藥治療過程中不同方面的問題。青風湯聯(lián)和西藥治療RA是中藥治療優(yōu)點的展現(xiàn)，也為西藥治療RA提供新的方法和思路。但青風湯單方治療RA的長期療效還需進一步深入研究。在RA活動程度較高時，單用療效并不十分顯著，治療主觀性強，觀察周期短，缺乏遠期療效回訪等問題，在治療時應(yīng)在聯(lián)合西藥控制病情的前提下，盡可能采用中醫(yī)中藥進行個性化治療。