郭曉雙，李秋艷，曹文彬，李巖峰，劉碩然

(1.開灤總醫(yī)院藥劑科，河北 唐山 063001；2.唐山市協(xié)和醫(yī)院藥劑科，河北 唐山 063000；3.開灤總醫(yī)院心內(nèi)科，河北 唐山 063001)

高血壓是一類慢性非傳染性疾病，具有遺傳性，同時(shí)受藥物、吸煙、飲食習(xí)慣和精神應(yīng)激的影響，癥狀缺乏特異性，常見癥狀包括頭暈、頭痛和疲勞等，嚴(yán)重時(shí)造成靶器官功能性或器質(zhì)性損害，易導(dǎo)致腦卒中、心臟病及腎衰竭等致殘、致死性疾病，嚴(yán)重危害人類的健康[1-2]。中醫(yī)學(xué)中并無高血壓之病名，但根據(jù)該病的主要癥狀及其發(fā)展過程，將其歸屬于“頭痛”“眩暈”和“肝風(fēng)”等病癥范疇；此外，根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則：試行》可將此病分類為肝火亢盛、痰濕壅盛、陰虛陽亢和陰陽兩虛4種證型，其中肝火亢盛較為常見[3-4]。西醫(yī)對(duì)于原發(fā)性高血壓的治療常采用藥物治療，常見藥物包括利尿劑、鈣通道阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑及血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑等[5]。平肝降壓方根據(jù)張錫純《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》中黃連解毒湯、冠心二號(hào)加減化裁組方而來，可補(bǔ)益肝腎、滋陰補(bǔ)陽和寧心安神。臨床實(shí)踐證明，確診高血壓后，患者應(yīng)長期服用降壓藥，但長期應(yīng)用會(huì)引起不良反應(yīng)，而基于西藥的治療局限及副作用，中醫(yī)可發(fā)揮自身優(yōu)勢(shì)，降壓并改善臨床癥狀。高遷移率族蛋白B1(HMGB1)存在于哺乳動(dòng)物體內(nèi)各種細(xì)胞，可調(diào)控細(xì)胞基因轉(zhuǎn)錄，為促炎因子，可使機(jī)體受到損傷。血紅素氧合酶1(HO-1)為血紅素降解過程中的起始酶，可經(jīng)過氧化應(yīng)激與血紅素的誘導(dǎo)增加，進(jìn)而抵抗氧化損傷。巨噬細(xì)胞清道夫受體1(MSR1)為編碼人類SRA基因，可與脂蛋白結(jié)合，參與脂代謝及炎癥反應(yīng)。近年來，中醫(yī)在原發(fā)性高血壓的治療中積累了較多經(jīng)驗(yàn)。本研究主要探討平肝降壓方加減聯(lián)合拉貝洛爾片對(duì)原發(fā)性高血壓患者HMGB1、HO-1及MSR1的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2016年9月至2020年9月開灤總醫(yī)院收治的146例原發(fā)性高血壓患者作為研究對(duì)象進(jìn)行前瞻性研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)中醫(yī)納入標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則：試行》癥狀分級(jí)量化評(píng)分量表，辨證為肝火亢盛型高血壓，具有急躁易怒、面紅目赤、舌紅苔黃、頭重足輕、眩暈耳鳴、口干舌燥和脈弦有力等證候；(2)西醫(yī)納入標(biāo)準(zhǔn)，符合《中國高血壓防治指南(2018年修訂版)》[6]中原發(fā)性高血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)；經(jīng)三大類常用抗高血壓藥(血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑和鈣通道阻滯劑)治療，但血壓控制不良，患者停止服用藥時(shí)間>2周。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病者；過敏體質(zhì)者；妊娠期、哺乳期婦女。按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為拉貝洛爾組和聯(lián)合治療組，每組73例。拉貝洛爾組患者年齡21～75歲，聯(lián)合治療組患者年齡22～74歲。兩組患者的一般資料均衡可比，見表1。本研究所有患者及其家屬均知情且同意，已獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，批準(zhǔn)號(hào)為(2016)倫審第(42)號(hào)。

表1 兩組患者的基線資料比較

1.2 方法

兩組患者在治療期間均需注意適度運(yùn)動(dòng)，合理搭配飲食結(jié)構(gòu)，以清淡食物為主，戒煙酒。拉貝洛爾組患者采用采用雙盲模擬單藥治療，使用焦糖、苦瓜和麥芽煎煮取汁，制作中藥湯劑安慰劑，并服用拉貝洛爾片(江蘇迪賽諾制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H32026120，50 mg)進(jìn)行治療，1次50 mg，1日2次。聯(lián)合治療組患者在使用拉貝洛爾的基礎(chǔ)上加用平肝降壓方進(jìn)行治療，組方：梔子10 g，天麻、鉤藤、杜仲、牛膝、柴胡、茯神、白芍、菊花和夏枯草各12 g，夜交藤15 g，石決明、桑寄生各20 g；胸悶、胸痛者加紅花、赤芍和薤白各20 g，便秘者加芒硝、生大黃各6 g，乏力者加黨參、黃芪各15 g，口苦者加郁金、黃芩和龍膽草15 g(所有中藥材由鄭州仁濟(jì)中藥房提供)；水煎服，取汁600 ml，分早晚2次口服。兩組患者均持續(xù)治療4個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)血壓指標(biāo)：采用標(biāo)準(zhǔn)水銀柱血壓計(jì)檢測(cè)患者收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)水平，于每日上午8:00—10:00靜坐10 min后測(cè)量，測(cè)量1次后，囑患者平靜休息5～10 min后測(cè)量第2次，取平均值。(2)采集兩組患者治療前、治療中點(diǎn)(治療2個(gè)月)和治療終點(diǎn)清晨空腹靜脈血3 ml，離心10 min(3 000 r/min，r=5 cm)，分離上層血清，-80 ℃保存，待用。采集患者檢測(cè)前24 h內(nèi)隨機(jī)尿，使用0.9%氯化鈉溶液稀釋30倍，保存待用。①肝功能指標(biāo)：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)和堿性磷酸酶(ALP)采用濟(jì)南格利特有限公司的全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)。②腎功能指標(biāo)：血肌酐(Cr)、血尿酸(UA)、血尿素氮(UN)及尿微量白蛋白(MAU)含量采用上海玉研科學(xué)儀器有限公司的全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)。③炎癥因子水平：采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)炎癥因子白細(xì)胞介素6(IL-6)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)和超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平。④采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)HMGB1、HO-1水平；將剩余血細(xì)胞使用淋巴細(xì)胞分離液獲得外周血單個(gè)核細(xì)胞，加入TRIzol試劑1 ml吹打混勻得到外周血單個(gè)核細(xì)胞TRIzol混合液，冰上溶解、提取并純化RNA，以分光光度計(jì)測(cè)定RNA的質(zhì)量和濃度，采用逆轉(zhuǎn)錄定量聚合酶鏈反應(yīng)檢測(cè)MSR1水平，MSR1上游引物序列為5′-ACCCCATTGCTGGTTCAAAV-3′，下游引物序列為5′-GGTGAAGAGTGAGTTATCTG-3′；內(nèi)參U6上游引物序列為5′-TTTTGGTATTGAAACACATTAAGTAAGG-3′，下游引物序列為5′-TGCTATTGAAACACATTAAGTAAGA-3′。(3)中醫(yī)證候積分：中醫(yī)證候積分由經(jīng)過培訓(xùn)且考核合格的同一研究者，采用訪談的方式在治療前、治療中點(diǎn)(治療2個(gè)月)和治療終點(diǎn)時(shí)評(píng)估，癥狀體征按癥狀輕重程度分為無、輕、中及重4級(jí)且分別計(jì)0、1、3及6分，觀察項(xiàng)目分別為舌紅苔黃、面紅目赤、頭痛頭暈、少寐多夢(mèng)和煩躁易怒，計(jì)算總分。

1.4 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

顯效：患者眩暈、頭痛、口赤和便秘等癥狀完全消失，SBP、DBP等體征明顯改善，SBP降低>30 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，DBP降低>20 mm Hg；有效：患者眩暈、頭痛、口赤和便秘等癥狀部分緩解，SBP、DBP等體征改善，SBP降低10～29 mm Hg、DBP<20 mm Hg；無效：患者眩暈、頭痛、口赤和便秘等癥狀未緩解，DBP、SBP等未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)；總有效率=(顯效病例數(shù)+有效病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 血壓指標(biāo)水平比較

兩組患者SBP、DBP水平在治療前的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療中點(diǎn)、治療終點(diǎn)，兩組患者的SBP、DBP水平明顯低于治療前，且聯(lián)合治療組患者明顯低于拉貝洛爾組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后SBP、DBP水平比較

2.2 腎功能指標(biāo)水平比較

兩組患者腎功能指標(biāo)在治療前的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療中點(diǎn)、治療終點(diǎn)，兩組患者的腎功能指標(biāo)水平均明顯低于治療前，且聯(lián)合治療組患者明顯低于拉貝洛爾組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后腎功能指標(biāo)水平比較

2.3 肝功能指標(biāo)水平比較

兩組患者肝功能指標(biāo)在治療前的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療中點(diǎn)、治療終點(diǎn)，兩組患者的肝功能指標(biāo)水平均明顯低于治療前，且聯(lián)合治療組患者明顯低于拉貝洛爾組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后腎功能指標(biāo)水平比較

2.4 炎癥因子水平比較

兩組患者炎癥因子水平在治療前的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療中點(diǎn)、治療終點(diǎn)，兩組患者的炎癥因子水平均明顯低于治療前，且聯(lián)合治療組患者明顯低于拉貝洛爾組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表5。

表5 兩組患者治療前后炎癥因子水平比較

2.5 血清HMGB1、HO-1和MSR1水平比較

兩組患者血清HMGB1、HO-1和MSR1水平在治療前的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療中點(diǎn)、治療終點(diǎn)，兩組患者的血清HMGB1、HO-1和MSR1水平均明顯低于治療前，且聯(lián)合治療組患者明顯低于拉貝洛爾組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表6。

表6 兩組患者治療前后血清HMGB1、HO-1及MSR1水平比較

2.6 中醫(yī)證候積分比較

兩組患者中醫(yī)證候積分在治療前的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療中點(diǎn)、治療終點(diǎn)，兩組患者的中醫(yī)證候積分均明顯高于治療前，且聯(lián)合治療組患者明顯高于拉貝洛爾組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表7。

表7 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)中醫(yī)證候積分比較分)

2.7 臨床療效

聯(lián)合治療組患者的總有效率為95.89%(70/73)，明顯高于拉貝洛爾組的83.56%(61/73)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表8。

表8 兩組患者治療效果比較[例(%)]

3 討論

原發(fā)性高血壓是臨床常見疾病，其首要治療方法為藥物治療，但常用西藥均存在不同程度的不良反應(yīng)，且單一使用西藥治療效果有限[7]。文獻(xiàn)報(bào)道，拉貝洛爾是具有α、β受體阻斷功效的抗高血壓藥，可抑制交感神經(jīng)興奮，降低機(jī)體多巴胺、腎上腺素等因子的分泌和釋放，還可通過擴(kuò)血管等途徑增強(qiáng)降壓作用[8]。

隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展、醫(yī)療改革的進(jìn)步，中醫(yī)藥憑借經(jīng)濟(jì)、安全且有效的優(yōu)勢(shì)逐漸被接受。中醫(yī)認(rèn)為，高血壓的病因多為過度勞累、體質(zhì)偏盛、飲食失節(jié)及情志不暢等，促使機(jī)體風(fēng)火內(nèi)生、陰陽失調(diào)、氣血逆亂和臟腑痰瘀交阻，進(jìn)而導(dǎo)致脾運(yùn)不順、濁陰不降、輕竅失養(yǎng)和水谷精微不化，故根據(jù)中醫(yī)辨證論治原則，肝火亢盛型高血壓的病機(jī)為上實(shí)下虛，應(yīng)以滋補(bǔ)肝腎、清熱解毒、清肝除濕和平肝潛陽為基礎(chǔ)治療[9-10]。平肝降壓方加減中，天麻熄風(fēng)定驚，鉤藤清熱平肝、熄鳳止痙，石決明平肝潛陽，三者相須，共為君藥，共奏平肝潛陽熄風(fēng)的功效；桑寄生、牛膝滋補(bǔ)肝腎，共為臣藥；夏枯草清肝瀉火，白芍養(yǎng)血柔肝斂陰，菊花平抑肝陽、清肝明目，共為佐使藥，能增強(qiáng)潛陽滋陰、降低血壓的功效[11-13]?，F(xiàn)代藥理研究結(jié)果表明，白芍、牛膝和桑寄生可通過利尿、鎮(zhèn)靜及擴(kuò)血管等多種方式達(dá)到降壓效果[14]，鉤藤可對(duì)患者體內(nèi)Ca2+濃度進(jìn)行調(diào)節(jié)，使內(nèi)鈣離子的釋放受到抑制，且天麻可維持患者血壓，使患者的心臟搏動(dòng)頻率減緩，并使外周血管平滑肌細(xì)胞得到舒張。研究結(jié)果表明，平肝降壓方加減具有穩(wěn)定的降壓作用，使心肌纖維化受到抑制，并降低患者血漿內(nèi)皮素水平，使血管的重構(gòu)得到延緩，促進(jìn)肝腎功能的恢復(fù)。

研究結(jié)果顯示，原發(fā)性高血壓患者體內(nèi)炎癥因子水平顯著升高，高血壓的發(fā)生與炎癥因子相互影響，可加速動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展，炎癥因子由免疫細(xì)胞與相關(guān)非免疫細(xì)胞分泌[15]。IL-6、TNF-α和hs-CRP是臨床常用于檢測(cè)炎癥反應(yīng)的指標(biāo)，在炎癥反應(yīng)加劇時(shí)，上述指標(biāo)被不斷釋放，表達(dá)水平顯著升高，其水平變化與機(jī)體炎癥反應(yīng)程度呈正相關(guān)[16]。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，hs-CRP是IL-6誘導(dǎo)肝臟合成的急性時(shí)相蛋白，其水平在炎癥和組織損傷發(fā)生后顯著升高，且參與血栓形成[17-18]。本研究中，平肝降壓方加減聯(lián)合拉貝洛爾片可有效降低炎癥因子水平，減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，延緩疾病進(jìn)展，原因可能為平肝降壓方中藥物不僅可降壓，也有抑制炎癥因子的作用，從而能減輕高血壓繼發(fā)病變，促進(jìn)早日康復(fù)。

研究結(jié)果表明，HO-1是氧化應(yīng)激反應(yīng)的重要指標(biāo)，氧化應(yīng)激反應(yīng)可促進(jìn)中性粒細(xì)胞炎性浸潤，增加蛋白酶分泌，使HMGB1、MSR1表達(dá)升高。隨著對(duì)炎癥反應(yīng)在高血壓疾病中的作用進(jìn)行深入研究，發(fā)現(xiàn)HMGB1亦參與原發(fā)性高血壓的發(fā)生發(fā)展[19]。高遷移率蛋白家族是一類低分子量、非組DNA結(jié)合蛋白，HMGB1為HMGB家族的主要成員之一；研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，HMGB1在原發(fā)性高血壓患者體內(nèi)的表達(dá)水平顯著高于健康人群，推測(cè)HMGB1作為炎癥因子參與原發(fā)性高血壓的病理生理過程[20]。本研究中，原發(fā)性高血壓患者的HMGB1水平與SBP、DBP呈正相關(guān)，提示HMGB1可能與高血壓存在密切關(guān)聯(lián)，與上述研究結(jié)果一致。氧化應(yīng)激在高血壓發(fā)生發(fā)展中的作用被日益重視，HO-1是氧化應(yīng)激反應(yīng)的重要指標(biāo)之一，其水平升高標(biāo)志著氧化應(yīng)激的發(fā)生，其對(duì)氧化應(yīng)激反應(yīng)起著保護(hù)作用[21]。本研究中，經(jīng)平肝降壓方加減聯(lián)合拉貝洛爾片治療后，患者HO-1水平顯著降低，氧化應(yīng)激反應(yīng)減弱，使組織損傷得到恢復(fù)，進(jìn)而抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)。研究結(jié)果顯示，MSR1由11個(gè)外顯子和10個(gè)內(nèi)含子組成，且位于8號(hào)染色體短臂，其與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)[22]。本研究結(jié)果顯示，患者的MSR1水平在治療前后有顯著變化，提示其可能參與原發(fā)性高血壓的發(fā)生發(fā)展過程，且MSR1高表達(dá)是具有預(yù)示性的危險(xiǎn)因素。

綜上所述，平肝降壓方加減聯(lián)合拉貝洛爾片可有效改善原發(fā)性高血壓患者的血壓指標(biāo)、臨床癥狀，降低HMGB1、HO-1、MSR1水平，治療效果顯著。