章 雯，蔡祥增，桂雅迪(南京市中大醫(yī)院溧水分院內(nèi)分泌科，南京 211200)

甲狀腺功能亢進癥(甲亢)是由Graves病(Graves′ disease，GD)、甲狀腺腫瘤等多種因素所致的自身免疫性疾病，其中GD占所有甲亢患者的85%以上[1]?；颊呒谞钕偌に胤置谶^多，導(dǎo)致神經(jīng)、循環(huán)等多系統(tǒng)興奮性異常增高，機體代謝亢進，進而造成患者出現(xiàn)體型消瘦、心慌等臨床癥狀[2]。目前抗甲狀腺藥物是治療甲亢的主要方法。甲巰咪唑?qū)儆谂R床推薦的咪唑類抗甲狀腺藥物，但單一用藥臨床癥狀控制困難且治療周期長，停藥后復(fù)發(fā)風(fēng)險大[3]。臨床推薦采用β受體阻滯劑與抗甲狀腺藥物聯(lián)合治療甲亢。普萘洛爾是一種非選擇性β受體阻滯劑，可擴張血管、降低血壓，減輕甲亢對心臟的損傷[4]。本研究旨在探討普萘洛爾聯(lián)合甲巰咪唑?qū)卓旱闹委熜Ч皩颊吒喂δ?、糖脂代謝的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取本院收治的甲亢患者92例，年齡為21～65歲，平均(31.51±6.23) 歲，病程為0.5～8年，平均(8.52±2.60) 個月，其中彌漫性毒性甲狀腺腫68例，結(jié)節(jié)性毒性甲狀腺腫24例。92例患者按照隨機數(shù)字表法分為2組，對照組43例，觀察組49例。對照組：男17例，女26例，年齡為25～61歲，平均(31.76±4.75) 歲，病程為0.5～8年，平均(8.74±2.71) 個月，其中彌漫性毒性甲狀腺腫32例，結(jié)節(jié)性毒性甲狀腺腫11例；觀察組：男20例，女29例，年齡為21～65歲，平均(31.42±5.62) 歲，病程為0.5～7年，平均(8.25±2.42) 個月，其中彌漫性毒性甲狀腺腫36例，結(jié)節(jié)性毒性甲狀腺腫13例。2組患者性別、年齡、病程等一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合甲狀腺功能亢進癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；②患者同意進行研究且依從性良好；③本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對本研究藥物過敏者；②甲狀腺腫大對鄰近器官形成壓迫者及甲亢危象者；③合并肝、腎功能異常者；④4周內(nèi)接受免疫抑制劑治療者。

1.2方法 2組患者入院后均接受常規(guī)對癥治療及低碘飲食。對照組給予甲巰咪唑片(默克制藥(江蘇)有限公司，批號010000441，規(guī)格：10 mg·片-1)治療，初始劑量為30 mg·d-1，病情控制后可維持在5～15 mg·d-1，持續(xù)治療12個月。觀察組在對照組治療的基礎(chǔ)上加服普萘洛爾片(江蘇亞邦愛普森藥業(yè)有限公司，批號E200508，規(guī)格：10 mg·片-1)，每次10 mg，每日3次，可根據(jù)患者實際情況適當(dāng)增減藥量。持續(xù)治療12個月。

1.3觀察指標(biāo) (1)記錄患者治療前、治療2周和治療4周的心率變化。(2)入院及治療4周后清晨空腹采集2組患者外周血5 mL，低溫離心后取血清，標(biāo)記后置于4 ℃冰箱備用。采用美國Beckman公司生產(chǎn)的化學(xué)發(fā)光檢測儀測定血清甲狀腺激素[血清游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、血清游離甲狀腺素(FT4)和促甲狀腺激素(TSH)]水平。(3)肝功能指標(biāo)[丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)和總膽紅素(TBIL)]檢測采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)。(4)糖代謝指標(biāo)[空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 hPG)]采用Beckman公司生產(chǎn)的全自動生化儀檢測。(5)脂質(zhì)代謝指標(biāo)[總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白(HDL)和低密度脂蛋白(LDL)]使用全自動生化儀檢測。(6)療效判定標(biāo)準(zhǔn)[6]：①顯效：甲亢癥狀及體征完全消失或顯著改善，甲狀腺激素(FT3、FT4)水平恢復(fù)正常；②有效：甲亢癥狀及體征有所改善，甲狀腺激素水平降低；③患者甲亢癥狀及體征無明顯變化或進一步加重，甲狀腺激素水平波動不明顯。總有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))÷總例數(shù)×100%。(7)觀察肝功能異常、皮膚瘙癢等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.12組患者不同時間點心率比較 治療前，2組患者心率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療2周、治療4周觀察組心率顯著低于對照組和治療前(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者不同時間點心率比較Tab.1 Comparison of heart rate between the 2 groups at different time points

2.22組患者治療前后甲狀腺激素水平比較 2組患者治療后血清FT3、FT4水平顯著低于治療前(P<0.05)，TSH顯著高于治療前(P<0.05)；觀察組治療后FT3、FT4水平顯著低于對照組(P<0.05)，TSH顯著高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者治療前后甲狀腺激素水平比較Tab.2 Comparison of thyroid hormone levels between the 2 groups before and after treatment

2.32組患者治療前后肝功能指標(biāo)比較 2組治療前ALT、AST和TBIL比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后2組ALT、AST和TBIL均顯著降低(P<0.05)；且觀察組各指標(biāo)明顯低于對照組(P<0.05)，見表3。

表3 2組患者治療前后肝功能指標(biāo)比較Tab.3 Comparison of liver function indexes between the 2 groups before and after treatment

2.42組患者治療前后糖代謝指標(biāo)變化 2組患者治療前FPG、2 hPG比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組FPG、2 hPG顯著低于對照組(P<0.05)，但組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 2組患者治療前后糖代謝指標(biāo)變化Tab.4 Changes of glucose metabolism indexes between the 2 groups before and after treatment

2.52組患者治療前后脂質(zhì)代謝指標(biāo)變化 治療前，2組患者血清TC、TG、HDL和LDL比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組患者TC、TG、HDL和LDL顯著升高(P<0.05)，且觀察組以上各水平顯著高于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 2組患者治療前后脂質(zhì)代謝指標(biāo)變化Tab.5 Changes of lipid metabolism indexes between the 2 groups before and after treatment

2.62組患者臨床療效比較 觀察組患者總有效率為93.88%，高于對照組的76.74%(P<0.05)。見表6。

表6 2組患者臨床療效比較Tab.6 Comparison of clinical effects between the 2 groups

2.72組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 2組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表7。

表7 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較Tab.7 Comparison of adverse reactions between the 2 groups

3 討論

甲亢的主要病因是甲狀腺彌漫性腫大同時伴有功能亢進。該病發(fā)病機制尚未明確，目前學(xué)界普遍認(rèn)為其與遺傳、精神狀態(tài)或外在感染等因素密切相關(guān)[7]。手術(shù)治療和131I放射治療均屬于破壞性治療，治療后甲亢不易復(fù)發(fā)，但會增加甲狀腺功能低下和甲狀腺相關(guān)性眼病發(fā)生的風(fēng)險[8]。藥物保守治療是目前臨床常用的治療手段之一，其中甲巰咪唑?qū)儆诹螂孱惪辜谞钕偎幬?，是?dāng)前國內(nèi)大部分醫(yī)師治療甲亢的首選藥物。相關(guān)研究表明，甲巰咪唑可抑制甲狀腺內(nèi)過氧化酶活性，間接抑制FT3、FT4及甲狀腺素的合成，用于甲亢患者的治療[9]。但甲巰咪唑?qū)卓旱陌l(fā)病機制無干預(yù)作用，單獨服用對甲亢患者伴有的多種臨床癥狀控制效果有限，治療周期長，藥物總劑量大，治療周期結(jié)束后復(fù)發(fā)的概率為30%～70%[10]。甲亢患者體內(nèi)過量的甲狀腺激素誘導(dǎo)心肌細(xì)胞膜上的β受體數(shù)量劇增，還能增加兒茶酚胺對β受體的親和力，因而臨床患者出現(xiàn)心動過速、眼瞼震顫和焦慮等癥狀[11]。應(yīng)用普萘洛爾等β受體阻滯劑可競爭性對抗兒茶酚胺的作用，迅速減輕甲亢患者的臨床癥狀。普萘洛爾作為治療甲亢的輔助藥物，可顯著改善心動過速和手部震顫等神經(jīng)興奮癥狀，提高治療效果[12]。

本研究結(jié)果顯示，治療2周、4周后2組患者的心率顯著降低，觀察組心率降低幅度大于對照組，提示普萘洛爾聯(lián)合甲巰咪唑?qū)卓夯颊咝穆士刂菩Ч?。甲狀腺激素可增加心肌耗氧量，與心肌細(xì)胞上的受體結(jié)合后可上調(diào)環(huán)磷酸腺苷(cAMP)含量，造成心動過速、心房纖顫等臨床癥狀[13]。此外，甲亢患者的脈壓差增大、第一心音亢進等癥狀也都與甲狀腺激素分泌過度有關(guān)[14]。普萘洛爾作為非選擇性β受體阻滯劑，具有降低心率、減少心肌耗氧量和心排出量及延緩房室間傳導(dǎo)等作用，尤其對因兒茶酚胺高敏感性造成的心率失常療效顯著。吳桂林等[15]研究表明，普萘洛爾聯(lián)合甲巰咪唑治療甲亢療效較單用甲巰咪唑更優(yōu)，血清甲狀腺激素水平控制效果更好。本研究發(fā)現(xiàn)，治療12個月后，觀察組的FT3、FT4低于對照組，TSH高于對照組，2組治療有效率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，進一步證實普萘洛爾聯(lián)合甲巰咪唑?qū)谞钕偌に氐目刂菩Ч?，臨床療效更優(yōu)。2組皮膚瘙癢、白細(xì)胞減少等不良反應(yīng)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，表明聯(lián)合用藥并未增加藥物不良反應(yīng)，安全性高。甲亢患者伴肝功能損害臨床十分常見，可能與過量甲狀腺激素的毒性作用、高代謝所致的肝臟缺氧及營養(yǎng)不良有關(guān)[16]。此外，抗甲狀腺藥物的使用也是導(dǎo)致肝功能損傷的重要原因。司瑋等[17]研究指出，甲亢患者肝功能損傷與甲狀腺激素水平相關(guān)。ALT、AST、TBIL均為檢測肝功能的重要指標(biāo)[18]。本研究中，治療后觀察組甲狀腺激素(FT3、FT4)水平低于對照組，肝功能指標(biāo)(ALT、AST、TBIL)改善效果優(yōu)于對照組，提示普萘洛爾可能通過降低患者甲狀腺激素水平進而改善患者肝功能。相關(guān)研究表明，甲亢與糖脂代謝紊亂密切相關(guān)[19]。過量的甲狀腺激素可增強機體糖原的分解作用，加強胰島素對葡萄糖的利用，還能促進胰島素降解，通過兒茶酚胺間接抑制胰島素的分泌。同時，甲狀腺激素也能促進脂肪和蛋白質(zhì)的分解代謝，這是造成甲亢患者消瘦的主要原因。高水平的甲狀腺激素通過強化腺苷環(huán)化酶系統(tǒng)作用進而增強骨骼肌中脂蛋白酯酶活性，加速膽固醇的排出速度，造成血清中TG、TC水平降低。過量甲狀腺激素的長期作用還能造成HDL、LDL的顯著降低。趙立峰等[20]研究表明，甲亢患者的糖脂代謝紊亂可隨著治療后甲狀腺功能的恢復(fù)而改善。本研究中，2組患者治療后糖脂代謝指標(biāo)較治療前均顯著增加，糖代謝指標(biāo)(FPG、2 hPG)組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，證實普萘洛爾對甲亢患者的糖代謝無顯著影響。但觀察組治療4周后TC、TG、HDL和LDL顯著高于對照組，說明普萘洛爾對甲亢患者的血脂代謝有一定影響，臨床治療中需嚴(yán)密監(jiān)測患者的血脂，防止不良反應(yīng)發(fā)生。

綜上所述，普萘洛爾聯(lián)合甲巰咪唑治療甲狀腺功能亢進癥療效顯著，可有效改善甲狀腺激素水平和肝功能，緩解心率異常，對糖代謝影響較小，但可提高血脂水平，臨床用藥需加強監(jiān)測。