周娜 綜述，許紅梅 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院，重慶 400014)

卡介苗(bacille calmette-guerin，BCG)是牛型結(jié)核分枝桿菌的減毒活疫苗，其預(yù)防結(jié)核性腦膜炎及播散性結(jié)核病有效率較高，是我國(guó)計(jì)劃免疫的疫苗之一，也被認(rèn)為是最安全的疫苗之一，但仍有少部分兒童接種后出現(xiàn)卡介苗感染，即卡介苗病。播散性卡介苗病的發(fā)病率為0.06/1 000 000～1.56/1 000 000[1-2]，發(fā)病的中位年齡為3.5個(gè)月～3.6個(gè)月[3-4]。大多數(shù)局限性卡介苗病預(yù)后較好，而播散性卡介苗病病死率高，為40%～80%[1，5]，免疫功能正常和免疫功能缺陷患兒中播散性卡介苗病的病死率分別為28.6%和71.0%[5]。BCG感染最重要的危險(xiǎn)因素是免疫功能異常。Amanati A等[5]報(bào)道約52.5%卡介苗病患者有明確的免疫缺陷病，47.5%可能存在免疫功能障礙。Ying W等[3]報(bào)道43.2%的BCG感染患者有明確的免疫缺陷性疾病。

1 危險(xiǎn)因素

卡介苗病主要危險(xiǎn)因素為患者的免疫狀態(tài)，免疫功能低下者更易患卡介苗病?？ń槊绮』颊咧谐Ｒ姷脑l(fā)性免疫缺陷病(primary immunodeficiency disease，PID)，包括嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷病(severe combined immunodefi-ciency disease，SCID)、慢性肉芽腫病(chronic granulomatous disease，CGD)、遺傳性分枝桿菌易感綜合征(mendelian susceptibility to mycobacteriai disease，MSMD)、高IgM綜合征(hyper-lgM syndrome，HIGM)、高IgE綜合征(hyper lgE syndrome，HIES)、T細(xì)胞缺乏癥、先天性低丙種球蛋白血癥、Chediak-Higashi綜合征、DiGeorge綜合征、PI3Kδ過度活化綜合征[3，6-7]，常見的繼發(fā)性免疫缺陷病為獲得性免疫缺陷綜合癥。Casanova J L等[7]匯總了121例文獻(xiàn)報(bào)道的播散性卡介苗病病例，發(fā)現(xiàn)61例確診免疫缺陷病，其中45例為SCID，11例為CGD。Ying W等[3]等報(bào)道43.2%的卡介苗病患者有明確的PID，其中31.1%為CGD，5.4%為MSMD，2.7%為SCID，2.7%為HIGM，1.4%為HIES。在SCID和MSMD患者中BCG并發(fā)癥通常出現(xiàn)得更早且癥狀更重。而大多數(shù)CGD患者只表現(xiàn)為BCG淋巴結(jié)炎，僅少數(shù)發(fā)展為播散性卡介苗病，感染后也更易治愈。X連鎖高IgM綜合征和HIES的患者卡介苗病患病率和發(fā)病后的嚴(yán)重程度更低，且更易治療[2]。機(jī)體清除BCG感染最重要的免疫途徑為IFN-γ途徑，IFN-γ是由T細(xì)胞和NK細(xì)胞在IL-12和IL-23刺激后產(chǎn)生的細(xì)胞因子。SCID和MSMD患者缺乏以上途徑中的細(xì)胞或細(xì)胞因子，易在接種BCG后出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥[2]。其他可能影響B(tài)CG接種后不良反應(yīng)發(fā)生率的因素有PID的遺傳方式和疫苗相關(guān)因素(如BCG菌株類型和接種疫苗的年齡)等。

1.1 SCID

SCID包括一組異質(zhì)的遺傳性疾病，其特征為T細(xì)胞(以及某些類型的B細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞或兩者兼有)數(shù)量和功能的嚴(yán)重缺陷。有研究[8]表明，51%的SCID患者有BCG相關(guān)并發(fā)癥，34%為播散性疾病(發(fā)病率為一般人群的33 000倍)，17%為局部并發(fā)癥(發(fā)病率為一般人群的400倍)。早期接種疫苗(≤1個(gè)月)患者并發(fā)癥發(fā)生率增加的同時(shí)，其并發(fā)癥導(dǎo)致的病死率也隨之增加。T細(xì)胞數(shù)量≤250/mL的患者出現(xiàn)并發(fā)癥的幾率比T細(xì)胞數(shù)量>250/mL的患者高 2.1倍。有無BCG相關(guān)并發(fā)癥的患者在B細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞數(shù)量比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2 CGD

CGD是一種罕見的原發(fā)性免疫缺陷病，其特征為吞噬細(xì)胞(中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞)由于NADPH氧化酶缺陷而不能殺死微生物，可導(dǎo)致致命細(xì)菌和真菌感染。約76%接種卡介苗的CGD患兒有卡介苗病(其中局限性卡介苗病占47%，播散性卡介苗病占29%)，診斷為BCG不良反應(yīng)的平均年齡為9.22個(gè)月，中位年齡為3.00個(gè)月；80%的不良反應(yīng)在12月齡以前明確診斷[9]。國(guó)內(nèi)報(bào)道CGD患兒的卡介苗病發(fā)病率為59.2%[10]。

1.3 MSMD

有機(jī)體對(duì)巨噬細(xì)胞內(nèi)病原體(尤其是分枝桿菌)的有效免疫應(yīng)答依賴于IFN-γ通路的完整性。MSMD是因該通路中的遺傳性單基因缺陷，造成IFN-γ的產(chǎn)生減少或應(yīng)答缺陷而導(dǎo)致的一類PID。MSMD的臨床特征是易感染弱毒性分枝桿菌、沙門菌，易患慢性皮膚黏膜念珠菌病[11]。IL-12和IL-23是感染分枝桿菌后IFN-γ依賴性免疫反應(yīng)過程中的重要細(xì)胞因子[12]。有研究[12]表明，IL-12-IFN-γ回路(特別是在CD4+Th1細(xì)胞中)破壞是分枝桿菌病的基礎(chǔ)，而IL-23-IL-17回路(特別是在TH17細(xì)胞中)破壞是念珠菌病的基礎(chǔ)。近年來報(bào)道的相關(guān)病例逐漸增多。目前已發(fā)現(xiàn)的引起MSMD的基因有13種(IL-12B、IL-12Rβ1、IL-12Rβ2、IL-23R、ISG15、TYK2、IRF8、SPPL2A、CYBB、IFNGR1、IFNGR2、STAT1、NEMO)[12-13]。最常見的為常染色體隱性遺傳的IL-12受體β1(IL-12Rβ1)缺乏[11-12]。所有這些基因的產(chǎn)物都參與IFN-γ的產(chǎn)生(IL-12p40、IL-12Rβ1、IL-12Rβ2、IL-23R、TYK2、SPPL2a、ISG15)、對(duì)IFN-γ的應(yīng)答(IFN-γR1、IFN-γR2、STAT、gp91phox)或同時(shí)參與IFN-γ的產(chǎn)生和應(yīng)答(IRF8和NEMO)[12-13]。

2 病理表現(xiàn)

Emile J F等[14]分析了播散性卡介苗病的病理表現(xiàn)及其與預(yù)后的關(guān)系。應(yīng)用組織學(xué)評(píng)分可將其病理表現(xiàn)分為2種類型的肉芽腫(見表1)：總評(píng)分為3分的肉芽腫(稱為Ⅰ型肉芽腫)和總評(píng)分為0分的肉芽腫(稱為Ⅱ型肉芽腫)。無評(píng)分為1分或2分的肉芽腫。Ⅰ型肉芽腫類似于結(jié)核性肉芽腫，肉芽腫邊界清，主要由上皮樣細(xì)胞和巨細(xì)胞組成，周圍有淋巴細(xì)胞和纖維組織，抗酸桿菌不存在或非常罕見，偶爾中央可出現(xiàn)大量的干酪樣壞死，周圍環(huán)繞組織細(xì)胞、上皮樣細(xì)胞和淋巴細(xì)胞。Ⅱ型肉芽腫類似于麻風(fēng)結(jié)節(jié)，肉芽腫邊界不清，Langhans細(xì)胞不存在或很少見，有巨噬細(xì)胞和多形核細(xì)胞浸潤(rùn)。一些病變中巨噬細(xì)胞與Virchow細(xì)胞相似：具有蒼白的泡沫狀胞漿；一些病變中巨噬細(xì)胞具有均勻的嗜酸細(xì)胞質(zhì)，在巨噬細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中可見較多抗酸桿菌。15例病理表現(xiàn)為Ⅰ型肉芽腫的患兒中有11例痊愈，而17例病理表現(xiàn)為Ⅱ型肉芽腫患兒中有16例死亡。提示Ⅰ型肉芽腫大多預(yù)后良好，而Ⅱ型肉芽腫預(yù)后較差，早期活檢可進(jìn)行預(yù)后評(píng)估。

表1 肉芽腫的組織學(xué)評(píng)分[14]

3 臨床表現(xiàn)

根據(jù)Hesseling A C等[15]提出的卡介苗病分型，可分為局部性疾病、區(qū)域性疾病、遠(yuǎn)距離疾病、播散性疾病。有文獻(xiàn)[3，8]將局部性疾病、區(qū)域性疾病統(tǒng)稱為局部/區(qū)域性卡介苗病(BCG-itis)或局限性卡介苗病，將遠(yuǎn)距離疾病、播散性疾病統(tǒng)稱為遠(yuǎn)處/播散性卡介苗病(BCG-osis)。

3.1 BCG-itis

BCG-itis常表現(xiàn)為化膿性淋巴結(jié)炎(52.7%)、注射部位膿腫(23.6%)、淋巴結(jié)腫大(直徑>3 cm)(3.9%)、注射部位潰瘍>1 cm(3.1%)，偶有不典型的接種部位病變，如疣樣病變、血管舒縮現(xiàn)象等[16]。淋巴結(jié)炎是卡介苗病常見的表現(xiàn)[17]。常累及同側(cè)腋窩、頸部、鎖骨上淋巴結(jié)[18]。

3.2 BCG-osis

大部分BCG-osis有BCG-itis的表現(xiàn)，但需注意的是極少部分BCG-osis患兒可僅有遠(yuǎn)處部位的感染，而無疫苗接種部位或區(qū)域淋巴結(jié)受累的相關(guān)表現(xiàn)[15]。BCG-osis一般表現(xiàn)主要為發(fā)熱、體質(zhì)量下降、皮疹、全血細(xì)胞減少，且易合并口腔念珠菌病[19]，常受累的遠(yuǎn)處部位為肝臟、脾臟、肺部、皮膚及軟組織、骨，骨髓、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、全身淋巴結(jié)、腦膜、消化道、腎臟、關(guān)節(jié)等相對(duì)少見[8-9，20-21]。Sharifi Asadi P等[19]對(duì)44例播散性卡介苗病患者進(jìn)行分析，其中86%患有淋巴結(jié)炎，84%有注射部位膿腫，68%有肝大，66%有脾大，64%有體質(zhì)量下降，59%有發(fā)熱，34%有皮膚并發(fā)癥，27%有肺炎，22%有口腔念珠菌病，9%有骨髓炎，5%有腦膜炎。

4 診斷

Hesseling A C等[15]提出的卡介苗病診斷標(biāo)準(zhǔn)及分類方法為大多數(shù)學(xué)者認(rèn)可且應(yīng)用，可通過PCR擴(kuò)增顯示RDl區(qū)缺失證實(shí)BCG感染。

4.1 局部卡介苗病

局部卡介苗病：卡介苗接種后出現(xiàn)接種部位膿腫≥10 mm×10 mm，或嚴(yán)重的瘢痕潰瘍。

4.2 區(qū)域性卡介苗病

區(qū)域性卡介苗病：卡介苗接種部位以外的區(qū)域淋巴結(jié)(接種部位同側(cè)腋下、鎖骨上、頸部和上臂等淋巴結(jié))腫大、化膿和竇道形成。

4.3 遠(yuǎn)處卡介苗病

遠(yuǎn)處卡介苗?。簠^(qū)域淋巴結(jié)以外遠(yuǎn)處的任意1個(gè)部位出現(xiàn)卡介苗感染。

4.4 播散性卡介苗病

播散性卡介苗?。簠^(qū)域淋巴結(jié)以外遠(yuǎn)處的2個(gè)或 2個(gè)以上部位出現(xiàn)卡介苗感染或者至少1次從血液或骨髓標(biāo)本中培養(yǎng)出卡介苗。

5 治療

目前關(guān)于卡介苗病的標(biāo)準(zhǔn)治療方案尚未達(dá)成共識(shí)。

5.1 卡介苗感染的治療

大多數(shù)BCG-itis呈自限性，建議臨床觀察[22]。接種部位膿腫通常于6個(gè)月內(nèi)自行緩解，非化膿性淋巴結(jié)炎多于4～6個(gè)月內(nèi)自行緩解[17，22]。常規(guī)使用抗結(jié)核藥物治療不能降低非化膿性淋巴結(jié)炎轉(zhuǎn)化為化膿性淋巴結(jié)炎的可能性[23]。出現(xiàn)以下情況時(shí)建議穿刺抽膿或切除病變部位：(1)大面積接種部位膿腫；(2)淋巴結(jié)有波動(dòng)感；(3)持續(xù)存在且迅速增大的化膿性淋巴結(jié)；(4)瘺管形成[15]。對(duì)于化膿性淋巴結(jié)炎，針吸可降低其形成竇道的風(fēng)險(xiǎn)，促進(jìn)淋巴結(jié)炎的消退，局部滴注異煙肼可縮短恢復(fù)時(shí)間[22-24]。口服抗結(jié)核藥物(異煙肼、紅霉素或聯(lián)用異煙肼和利福平)不能改善BCG-itis預(yù)后[22]。手術(shù)切除是迅速治愈化膿性淋巴結(jié)炎的有效方法，術(shù)后傷口恢復(fù)較好，但手術(shù)操作和全身麻醉有一定風(fēng)險(xiǎn)。因此，僅在針吸治療失敗、竇道形成、淋巴結(jié)粘連、出現(xiàn)多腔性膿腫的情況下可考慮手術(shù)切除[17，24]。由于傷口愈合延遲、瘢痕形成不良及傷口持續(xù)排膿等不良反應(yīng)，不建議對(duì)化膿性淋巴結(jié)炎患者進(jìn)行切開引流[24-25]。

遠(yuǎn)處/播散性卡介苗病病死率高，需抗結(jié)核藥物治療，同時(shí)監(jiān)測(cè)藥物毒副作用。Hesseling A C等[15]建議用藥量為異煙肼15～20 mg/(kg·d)，利福平20 mg/(kg·d)，吡嗪酰20～25 mg/(kg·d)，乙胺丁醇20～25 mg/(kg·d)，氧氟沙星20～25 mg/(kg·d)或環(huán)丙沙星30 mg/(kg·d)。Amanati A等[5]考慮到卡介苗對(duì)異煙肼和利福平敏感，將患者分組采取不同治療，結(jié)果表明使用兩種抗結(jié)核藥物(異煙肼和利福平)治療的患者和使用兩種以上抗結(jié)核藥物(在異煙肼和利福平基礎(chǔ)上加用乙胺丁醇、克拉霉素或阿米卡星)治療的患者預(yù)后比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。鑒于牛型結(jié)核分枝桿菌對(duì)吡嗪酰胺的固有抗性，不建議使用吡嗪酰胺治療卡介苗病，但卡介苗病與結(jié)核病可能共存，不能排除或疑有結(jié)核病時(shí)可使用吡嗪酰胺[15]。

5.2 免疫缺陷性疾病的治療

臨床疑診/確診卡介苗病患者均需行免疫功能檢查，確診免疫功能缺陷病者需行相關(guān)治療。造血干細(xì)胞移植是目前SCID和CGD等PID最主要且療效確切的治療手段。但因其需要HLA匹配的供體、術(shù)后可能出現(xiàn)的并發(fā)癥多且嚴(yán)重，給臨床應(yīng)用帶來了一定的困難?；蛑委焺t有望解決這一難題，目前研究表明其具有較高的安全性和顯著臨床療效，可能發(fā)展為未來免疫缺陷性疾病的治療新趨勢(shì)[26-27]。對(duì)于MSMD患兒，IFN-γ注射可用于IFN-γR1、IFN-γR2、IRF8、CYBB或STAT1部分性缺乏及IL-12p40、IL-12Rβ1或ISG15完全性缺乏的患者。在完全性IFN-γR1或IFN-γR2缺乏的患者中應(yīng)考慮造血干細(xì)胞移植[28]。