楊昌璐，蘇艷，閆曉玲，周劍，韋企平，肖艷萍

混合性結(jié)締組織?。╩ixed connective tissue disease，MCTD）是一種伴有多種異常自身抗體的自身免疫性疾病，可累及全身多個(gè)系統(tǒng)受累，但視網(wǎng)膜病變在MCTD 中少見報(bào)道[1]，本文報(bào)道1例以視力下降為首診的MCTD，報(bào)告如下。

1 臨床資料

王某，女，40 歲。雙眼視力突然下降7 d 就診（2020 年5 月6 日）?；颊咴V6 個(gè)月前陸續(xù)出現(xiàn)面部皮膚緊繃，雙上肢遠(yuǎn)端皮膚變硬、晨起指尖皮膚變色、肌力下降（Ⅲ級）、脫發(fā)、光過敏及口干等表現(xiàn)，未予重視。7 d 前無明顯誘因突然出現(xiàn)雙眼視力下降，自行點(diǎn)藥（左氧氟沙星滴眼液）后癥狀無好轉(zhuǎn)，故來就診。就診時(shí)雙眼視物模糊，無眼紅眼痛，無視物變形。查視力：右眼0.2（矯正），左眼0.4（矯正）。雙眼球運(yùn)動無明顯受限。雙眼對光反射稍遲鈍，余前節(jié)檢查均正常。血壓210/140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。中醫(yī)四診：面色暗淡，時(shí)感乏力，畏光，口干，納呆寐差，二便調(diào)。舌暗紅，有瘀點(diǎn)，苔薄白，脈弦。眼底彩照示：雙眼視乳頭邊界欠清，色淡紅，視網(wǎng)膜動脈細(xì)，靜脈迂曲擴(kuò)張，可見出血及棉絮斑（圖1A、1B）。光學(xué)相關(guān)斷層掃描（optical coherence tomography，OCT）示：雙眼視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層（retinal nerve fiber layer，RNFL）增厚；雙眼黃斑水腫（圖1C、1D）。眼底熒光血管造影（fluorescein fundus angiography，F(xiàn)FA）示：雙眼視網(wǎng)膜動、靜脈循環(huán)略延遲，視網(wǎng)膜散在點(diǎn)狀及團(tuán)狀高熒光，后期視乳頭周圍及各象限視網(wǎng)膜高熒光滲漏，周邊視網(wǎng)膜毛細(xì)血管滲漏，視網(wǎng)膜可見低熒光斑。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病史1 年，規(guī)律服用來氟米特片、醋酸潑尼松片和硫酸羥氯喹片。胃食管反流病病史2 個(gè)月，規(guī)律口服奧美拉唑。西醫(yī)診斷：（1）雙眼視網(wǎng)膜靜脈阻塞（原因待查）；（2）雙眼黃斑水腫；（3）類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；（4）胃食管反流病。中醫(yī)診斷：（1）雙眼暴盲（氣虛血瘀證）；（2）痹病。即刻收治入院。

圖1 入院時(shí)患者眼底彩照及OCT 圖像。1A、1B 右眼及左眼眼底彩照，可見雙眼視乳頭色淡邊欠清，視網(wǎng)膜動脈細(xì)，靜脈迂曲擴(kuò)張，可見散在棉絨斑（右眼較多）及視網(wǎng)膜片狀出血；1C、1D 右眼及左眼OCT 圖像，可見黃斑區(qū)神經(jīng)上皮漿液性脫離及黃斑囊樣水腫

入院后予注射用血栓通注射液450 mg 靜滴，腺苷鈷胺注射液1.5 mg 肌注，均每日1 次。硝苯地平控釋片口服，每日30 mg，厄貝沙坦氫氯噻嗪片口服，每日150 mg，并監(jiān)測血壓。

入院后第4 d，視力及眼底同前。最高血壓仍達(dá)200/110 mm Hg。患者全身癥狀未緩解，晨起可見雷諾現(xiàn)象，出現(xiàn)排尿困難，無尿，納呆寐差。輔助檢查回報(bào)：腎超聲示未見明顯異常。免疫指標(biāo)：抗U1-RNP 抗體（+），抗Sm 抗體（-），ANA 篩查1:3200。血沉、IgE、IgG 均升高，補(bǔ)體C3、C4 均下降，尿蛋白（+），余未見明顯異常。胸部CT 示：兩肺下葉輕度纖維化。補(bǔ)充診斷：（1）混合性結(jié)締組織??；（2）高血壓?、蠹墸O高危組）。給予吸氧、導(dǎo)尿等對癥治療，隨即轉(zhuǎn)入風(fēng)濕科繼續(xù)治療。停用來氟米特片、醋酸潑尼松片和硫酸羥氯喹片，予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg+注射用環(huán)磷酰胺400 mg 靜滴，連續(xù)7 d。中藥治以益氣寧血，祛瘀通絡(luò)。方選補(bǔ)陽還五湯加減：生黃芪60 g、黨參15 g、桂枝15 g、白芍15 g、川芎10 g、當(dāng)歸30 g、桃仁10 g、紅花10 g、女貞子15 g、生姜10 g、大棗10 g、炙甘草3 g。7 劑，水煎服，每日1 劑。余治療同前。

入院第10 d，查視力：右眼0.4（矯正），左眼0.6（矯正）。雙眼眼底可見棉絮斑，沿血管分布的線狀出血較前減少（圖2A、2B）。OCT 示：雙眼RNFL 較前明顯改善；雙眼黃斑水腫較前減輕（圖2C、2D）?；颊唧w力較前增加，面部緊繃好轉(zhuǎn)，納一般，口干、寐較前好轉(zhuǎn)。血壓150/90 mm Hg。將注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉改片劑，每日30 mg，注射用環(huán)磷酰胺改片劑，每日400 mg，均口服。中藥守方續(xù)服，余治療同前。

圖2 治療10 d 后患者眼底彩照及OCT 圖。2A、2B 右眼及左眼眼底彩照，可見雙眼視乳頭邊界較前清晰，棉絨斑及出血斑略有減少，出血部分吸收；2C、2D 右眼及左眼OCT 圖像，可見雙眼黃斑區(qū)漿液性神經(jīng)上皮脫離及囊樣水腫較前明顯減輕

入院第14 d，查視力：右眼0.5（矯正），左眼0.6（矯正）。眼底：雙眼棉絮斑及出血較前減少。血壓128/83 mm Hg。面部及雙前臂皮膚較前變軟，可自行排尿，畏光、口干較前緩解，納可寐安，二便調(diào)。肌力V 級。輔助檢查：血沉、尿蛋白均無異常。予出院。

出院1 個(gè)月后電話隨診，雙眼視物均較前清晰（具體視力不詳）。

2 討論

1972 年由Sharp[2]首次報(bào)道MCTD 的臨床特征除有類似系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）、系統(tǒng)性硬化癥（systematic sclerosis，SSc）、多發(fā)性肌炎（polymyositis，PM）、多發(fā)性皮肌炎（dermatomyositis，DM）及類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）等疾病混合表現(xiàn)外，血清中還有極高滴度的抗核抗體(antinuclear antibody，ANA)和抗U1 型核蛋白顆粒（ribonucleoprotein particle-U1，U1-RNP）抗體。早期重疊癥狀少見，但隨著病程進(jìn)展，重疊癥狀會序貫發(fā)生發(fā)展，其臨床癥狀也逐漸加重。目前MCTD 尚無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，常用的有美國Sharp診斷標(biāo)準(zhǔn)、墨西哥Alarcon-Segovia 診斷標(biāo)準(zhǔn)、法國的Kahn 診斷標(biāo)準(zhǔn)和日本的Kasukawa 診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。結(jié)合本例患者出現(xiàn)的常見表現(xiàn)、免疫學(xué)表現(xiàn)及多器官損害，符合2019 年日本研究委員會最新發(fā)布的MCTD 診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。MCTD 在我國發(fā)病率不明，隨病情發(fā)展，MCTD 可直接發(fā)展成SLE、SSc、RA、PM 和DM 等疾病，或累及多系統(tǒng)損害[5]。而MCTD 預(yù)后一般優(yōu)于其他免疫病，但出現(xiàn)肺、腎、心等并發(fā)癥時(shí)可能會導(dǎo)致死亡[6]。

既往文獻(xiàn)報(bào)道[7]MCTD 通常合并的眼部表現(xiàn)為結(jié)膜干燥、鞏膜炎等眼前節(jié)病變，而累及視網(wǎng)膜病變則少見報(bào)道，因此臨床醫(yī)生易忽略眼底檢查，以致于患者出現(xiàn)視力嚴(yán)重下降時(shí)才被發(fā)現(xiàn)，這提示對于患有免疫系統(tǒng)疾病特別是患有MCTD 的患者，定期詳細(xì)的眼底檢查是必要的。本例青年患者，無高血壓病史，眼底檢查可見出血斑、棉絨斑、血管迂曲等類似高血壓性視網(wǎng)膜病變及視網(wǎng)膜靜脈阻塞的表現(xiàn)，結(jié)合患者既往無高血壓病史，短期內(nèi)血壓突然增高且難以控制甚至出現(xiàn)惡性高血壓病，同時(shí)伴有少量蛋白尿及尿潴留的表現(xiàn)，需盡快明確高血壓的性質(zhì)。排除腎實(shí)質(zhì)性損害后，根據(jù)患者既往類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病史，還需考慮原發(fā)病可能與全身免疫系統(tǒng)疾病有關(guān)，研究[8]表明，青年視網(wǎng)膜靜脈阻塞一般癥狀較輕，預(yù)后較好，但亦有嚴(yán)重的個(gè)案，多與免疫學(xué)病變有關(guān)。此外，在患者一系列重疊癥狀中出現(xiàn)了類似硬皮病的許多癥狀，隨病情發(fā)展繼而出現(xiàn)少尿、蛋白尿、無尿和突發(fā)惡性高血壓等臨床表現(xiàn)，與李慧芳等[9]報(bào)道的MCTD 并發(fā)硬皮病腎危象相似。

MCTD 目前尚無理想的治療方案，治療以激素和改善病情的抗風(fēng)濕藥為主，各?？茖ΠY治療，緩解癥狀。糖皮質(zhì)激素為首選藥物，可控制急性期癥狀、減少復(fù)發(fā)次數(shù)和程度，但沒有證據(jù)提示激素能縮短自然病程?；颊唠m長期口服醋酸潑尼松、來氟米特和羥氯喹，但病情仍未得以控制，且侵犯胃、肺及肌力等多個(gè)系統(tǒng)，足量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療后眼底出血得以緩解，黃斑水腫消退明顯，免疫系統(tǒng)癥狀迅速緩解。因此，為減少激素不良反應(yīng),更好的獲得短期及長期療效，尤其是侵犯肺部、心血管、腎臟及系統(tǒng)性動脈炎的重癥患者，應(yīng)加用環(huán)磷酰胺等強(qiáng)效免疫抑制劑[10]，環(huán)磷酰胺可通過降低患者淋巴細(xì)胞數(shù)量和選擇性抑制淋巴細(xì)胞功能等機(jī)制來發(fā)揮免疫抑制作用[11]。

本患者合并有明顯視網(wǎng)膜靜脈阻塞的眼底病變，結(jié)合中醫(yī)四診，為氣虛血瘀之象。吳烈[12]提出在眼底血證的論治中，以人體陰陽、氣血、水火平衡為核心病機(jī)，遵循止血、消瘀、寧血、補(bǔ)虛等治血四大法則，因此中藥方選補(bǔ)陽還五湯以益氣寧血，消瘀通絡(luò)，氣行則血行，防止血栓阻塞血管。方中重用生黃芪大補(bǔ)元?dú)?，利水消腫，黨參補(bǔ)中氣，促脾運(yùn)，黃芪偏于陽而固表，黨參偏于陰而補(bǔ)中，二藥合用，使氣旺血生，氣足血行，祛瘀而不傷正；桂枝可溫通陽氣，以推動血脈運(yùn)行，白芍和營理血，滋養(yǎng)血脈，桂枝、白芍相配，溫、補(bǔ)、通、調(diào)并用，以調(diào)暢氣血，通利血脈，兩者相伍，亦有抗炎消腫的作用[13]；川芎、當(dāng)歸有活血行氣之功，能改善血小板對血管壁的黏附作用。桃仁、赤芍可活血祛瘀，通經(jīng)止痛，能有效提高纖溶酶原的活性，從而溶解血栓，同時(shí)也可抑制血栓形成[14]?，F(xiàn)代研究[15]表明，活血化瘀藥——紅花具有改善眼血流動力學(xué)的作用。女貞子歸肺、肝、腎三經(jīng)，有滋陰增液，生津潤絡(luò)之效[16]；生姜、大棗、甘草共濟(jì)，使人體正氣充盛，以達(dá)固本培元、邪不可干之效。

綜上，MCTD 合并眼底病變?nèi)狈εR床資料和救治經(jīng)驗(yàn)，一旦合并眼底病變，病情發(fā)展迅速，若累及黃斑可致嚴(yán)重視力下降，或者造成全身多系統(tǒng)損害，因此臨床中的MCTD 患者，尤其是病程較長或出現(xiàn)視力減退者，詳細(xì)的眼部檢查是必要的。反之，臨床中遇到非單一性視網(wǎng)膜血管病變且有長期用藥史時(shí)，應(yīng)考慮是否與全身病相關(guān)，尤其是難以通過簡單詢問病史及體格檢查明確病因時(shí)，不可忽略其既往史及用藥史，需結(jié)合全身情況、完善相關(guān)檢查，積極探究發(fā)病原因，早診斷以把握最佳治療時(shí)機(jī)，否則可能導(dǎo)致患者視力不可挽回，甚至危及生命。因此，早期診治是改善預(yù)后和提高患者生存質(zhì)量的關(guān)鍵?；颊呓?jīng)中西醫(yī)結(jié)合治療后，諸癥明顯緩解，隨著激素及免疫抑制劑逐漸減量，病情控制平穩(wěn)，可能為MCTD合并眼底病變患者提供一條有前景的治療途徑[3]。