向治霖

過去不久的2020年，注定了不會平凡。在它的最后一天，12月31日，國家藥品監(jiān)督管理局宣布，批準國產的一款新冠疫苗附條件上市。至此，國產疫苗方陣中，交出了第一張“期末成績單”。

一年以內，一款疫苗的研發(fā)，走完了從申報到獲批的全程，這在過去不可想象。在新冠疫苗之前，歷史上研發(fā)最快的疫苗，是上世紀60年代的腮腺炎疫苗，但它也耗費了四年半時間。

因此在2020年，疫苗產業(yè)的巨變顯而易見。這一年，實踐遠遠走在了理論前方。新冠疫情的初期，科學界主流的意見是，不能期待疫苗終結疫情，因為根據(jù)歷史經驗，一款疫苗在誕生后，對應病毒的大流行早就結束。

而現(xiàn)在，疫苗卻成為最大的指望。一個月內，國內外的多款新冠疫苗相繼獲批，比較之下，曾被寄予厚望的特效藥，如瑞德西韋等，在臨床的表現(xiàn)不如人意。同時，疫情的流行遠沒有結束，反而在全球愈演愈烈。

全球在應對新冠疫情上，公共衛(wèi)生的管控與特效藥的研制，可謂是頻頻失手，但是，疫苗的成功，奪回了希望。因此，站在疫苗發(fā)展的分水嶺，有必要回顧這一年，疫苗業(yè)取得的重大突破。

“優(yōu)劣”相對

國產疫苗中，拔得頭籌的，是國藥中生北京公司的疫苗，它是一款滅活疫苗。從世界范圍看，經過全部流程、最早獲批的疫苗，是美國輝瑞與德國BioNTech合作的疫苗，這是一款核酸（mrna）疫苗，2020年12月2日，它最先在英國獲批使用。

兩款新冠疫苗的不同，在于技術路線的差別。疫苗的主流制法有5種，在新冠疫苗的研發(fā)賽道上，最亮眼的是滅活疫苗、核酸疫苗，以及腺病毒載體疫苗。俄羅斯的衛(wèi)星V疫苗，就是一款腺病毒載體疫苗。據(jù)外媒報道，2020年11月的數(shù)據(jù)顯示，衛(wèi)星V疫苗的有效率為92%。

有效率，是評價疫苗品質的一個重要參數(shù)。衛(wèi)星V疫苗的數(shù)據(jù)意味著，在接種這款疫苗后，可以降低92%的被感染概率。此前，輝瑞疫苗第一個發(fā)布中期數(shù)據(jù)分析，其有效率是90%，而后略有漲幅。中國方面，在疫苗獲批前一天，國務院聯(lián)防聯(lián)控機制宣布，國藥疫苗可提供的保護效率為79.34%。

從數(shù)字上看，國藥疫苗的有效性，落后于其它兩款。但要注意的是，有效率不是唯一的品質參數(shù)。對一款疫苗而言，主要的標準有四個：有效性、安全性、穩(wěn)定性、可及性。

有效率越高，當然越好，這無需爭議。但一個參數(shù)的劣勢，可以被另一參數(shù)的優(yōu)勢彌補。就以國藥疫苗為例，拿它和輝瑞疫苗對比，有效率相對低的劣勢，可以被“可及性”相對高的優(yōu)勢彌補。

這絕不是在“和稀泥”。我們知道，要想杜絕疫情，最好是要形成“群體免疫”，即擁有免疫力的人群占多，使得病毒的傳播受阻，那樣它就會慢慢消失。很顯然，接種的人數(shù)越多，“群體免疫”越容易形成。

最理想的狀態(tài)，自然是有效率達到100%、接種率達到100%，但這并不現(xiàn)實，而且也不必要。

在公共免疫學中，要實現(xiàn)“群體免疫”，有這樣一個公式：接種率*有效率=1-1/R0。

通過公式，我們可以知道，在疫苗的有效率有差別時，要實現(xiàn)群體免疫，需達到的接種率也有差別。其中，R0是基本傳染數(shù)，它是一個常數(shù)，由不同的病毒而定。比如新冠病毒的R0為2.5～4.8，非典病毒的R0為4～5……

有效率是公眾最關心的參數(shù)，多款疫苗的高低之分，難免會引起優(yōu)劣討論，但這或許只是個誤區(qū)。

我們不難發(fā)現(xiàn)，疫苗的有效率相對低了，接種率就必須要高。這意味著，對疫苗的可及性要求更高，而國藥疫苗是滿足需求的。相比輝瑞疫苗，現(xiàn)有數(shù)據(jù)顯示，它的有效率較低，但是，滅活疫苗可以在常溫下運輸，可及性高。輝瑞疫苗則需要冷鏈運輸，且對溫度的要求較高（零下80-零下70攝氏度），可及性顯然矮了一頭。

所以，期待接種疫苗來實現(xiàn)“群體免疫”時，國藥疫苗與輝瑞疫苗，顯然是優(yōu)劣對等，不分上下的。

以上種種，只是為了說明，一款疫苗的好壞，不因單個因素決定。有效率是公眾最關心的參數(shù)，多款疫苗的高低之分，難免會引起優(yōu)劣討論，但這或許只是個誤區(qū)。如果真要對比，要考察的因素太多了，比如還有安全性、穩(wěn)定性，還有不同技術路線本身的優(yōu)劣，還有疫苗廠商的產能、工藝水平……

總之，要對比就要全面，不能只做“參數(shù)黨”。

“取”與“得”

破除了對有效率的盲目迷信，我們才可以公允地比較，目前的新冠疫苗中，到底有哪些突破？

一般來說，美國的兩款mrna疫苗，即輝瑞疫苗和摩德納疫苗，受到的贊譽更多，它們也是最有關注度的疫苗。究其原因，一是它們的研發(fā)速度快，二是mrna疫苗本身，有“第三代技術疫苗”的稱號。

輝瑞與摩德納的疫苗，也沒有辜負眾望。繼輝瑞率先公布有效率為90%，一周過后，摩德納也公布了首次中期數(shù)據(jù)分析，其有效率達到94.1%。更勝出一籌的，是它對冷鏈的要求相對要低，為零下30-零下20攝氏度。此外，數(shù)據(jù)顯示，摩德納疫苗對重癥患者，有100%的減輕癥狀的作用。

除了疫苗產品的品質，它們的研發(fā)速度之快，也令人印象深刻。輝瑞疫苗起步較晚，在2020年4月，輝瑞公司才開始立項研發(fā)，但它成為全球第一款獲批的疫苗。摩德納疫苗起步早，它是全球第一個“一、二期”數(shù)據(jù)揭盲的疫苗，從立項的獲批，它的速度僅次于輝瑞。

兩款疫苗的速度之快，證明了歐美國家雄厚的技術實力。但是，這不能反證國藥疫苗的落后。

快有快的道理，美國的兩款疫苗，吃的是“技術紅利”。mrna疫苗的優(yōu)勢就是快，這是因為，它只需確定抗原的序列，依照序列設計疫苗。而代表“傳統(tǒng)手藝”的滅活疫苗，要分離毒株、篩選毒株，將毒株培養(yǎng)、減毒、滅活，過程要繁瑣得多。

事實上，對于抗擊新冠疫情，發(fā)達國家較少關注滅活疫苗，正是因為這一路線耗時長，于是，mrna疫苗被推舉出來。而發(fā)展中國家，如中國和印度等，以滅活疫苗的路線為主。看似是舍棄了速度，但意外的是，中國的滅活疫苗研發(fā)也快，和“新一代技術的疫苗”比并不遜色，這也是技術實力的證明。

回到研發(fā)之初，因為不同的技術路線，業(yè)界對它們期待不同?，F(xiàn)在的事實證明，mrna疫苗的確很快，但沒有快出明顯的區(qū)別。到了接種這一步，所謂的技術路線，就沒那么重要了。人們更關心的，是它們的安全性如何。

此時，滅活疫苗的優(yōu)勢就顯現(xiàn)出來。相比之下，mrna疫苗從未使用在人體上，對它的安全性評估，還有許多未知的地方。很快，在輝瑞疫苗正式接種后幾天，接種者出現(xiàn)嚴重過敏乃至于當場昏厥的情況，傳遍了全球媒體。

美國是繼英國之后，第二個批準輝瑞疫苗使用的國家，美國FDA新增了一條規(guī)定，“有過敏史者不適合接種”。這是基于臨床的觀察，但在作用機制上，目前還不清楚原因。

mrna疫苗中，包裹核酸信息的是脂質納米遞體，其中的聚乙二醇，第一次用于疫苗制作，它被認為是引起過敏反應的最可能的一個原因。

歐美國家的求新求快，使得新一代技術疫苗獲準使用，優(yōu)勢雖然是明顯的，但它們要付出“未知”的代價。嚴重的過敏事件頻發(fā)，無疑給疫苗的安全性打了折扣。

國產疫苗求快求穩(wěn)，使用的是傳統(tǒng)疫苗，但通過對程序和工藝的設計，同樣有了“閃電速度”。更重要的是，滅活疫苗有兩百年歷史，不存在未知領域，因此使用上更加安心。據(jù)披露，截至1月1日，國產疫苗已對450萬人次接種，無一例嚴重的不良反應事件。這再次證明它的可靠。

理想與現(xiàn)實

抗擊疫情，疫苗是第一位的，但現(xiàn)在有了疫苗，并不代表疫情就會終結。要知道，新冠病毒是一個“狡猾”的對手。如果它像流感病毒那樣，快速地變異著，就會對公共衛(wèi)生、醫(yī)藥以及疫苗領域造成更大的壓力。

變異已經發(fā)生了，2020年12月31日晚，世衛(wèi)組織通報了新冠病毒在全球的變異情況，主要是四種變體。從時間先后看，一是2020年一二月份時、“D614G突變”的類型，在2020年6月后，全球大流行的新冠病毒，主要是這個類型。

近來真正的好消息是，最新的研究證明，新冠疫苗或不引發(fā)ADE效應。ADE效應是指，在接種疫苗后，相關病毒對人體的入侵更加容易，從而導致傳播范圍的擴大和癥狀加深。

二是在丹麥發(fā)現(xiàn)的突變，有研究分析，該突變可能會對疫苗的保護效果打折扣，但幸運的是，該突變目前沒有發(fā)現(xiàn)擴散，僅在9月的丹麥發(fā)現(xiàn)過12例感染病例。

第三和第四類，是目前最受關注的突變類型。一是發(fā)現(xiàn)于英國的病毒變體“VOC 202012/01”，一是發(fā)現(xiàn)于南非的變體，“501Y.V2”。兩類變體的情況類似，初步研究證明，它們擁有更強的傳染性，但暫時不會導致更嚴重的癥狀，或者表現(xiàn)出更大的基本傳染數(shù)（R0）。

兩類變體備受關注，最大的原因是，突變發(fā)生在抗原與人體細胞的結合區(qū)域。而研發(fā)的疫苗，以此區(qū)域為主。那就是說，一旦該區(qū)域的變異過多，就有可能導致病毒“逃逸”，即現(xiàn)有的疫苗，對變異后的病毒，無法繼續(xù)保護人群。

好在，至少截至目前，變異的病毒依然在疫苗的保護范圍內。但這一隱憂仍然存在。

近來真正的好消息是，最新的研究證明，新冠疫苗或不引發(fā)ADE效應。ADE效應是指，在接種疫苗后，相關病毒對人體的入侵更加容易，從而導致傳播范圍的擴大和癥狀加深。

冠狀病毒是有“前科”的，比如2003年的非典病毒，就曾在動物實驗中觀察到，接種疫苗會導致感染的加劇。此前，ADE效應是科學界心中的一塊石頭，2020年9月，中國疾控中心主任高福就表示，“（關于新冠疫苗）我們面臨的最大挑戰(zhàn)，就是大家討論的ADE效應”。現(xiàn)在，這塊石頭落了地。

回到現(xiàn)實世界中，一個詭異的現(xiàn)象是，疫苗研究展現(xiàn)出從未有過的強大，但它卻被其它的因素“拉胯”。首先是產能，在疫苗尚未獲批前，各家廠商普遍地“放衛(wèi)星”，美國政府還預定了“十億劑”疫苗。但在疫苗獲批后，廠商們的產能狂打折扣，最著名的是輝瑞公司，直接打了五折，新冠疫苗在2020年的出貨量，從1億降到了5000萬。

其次，是產能不足帶來的分發(fā)問題。以美國為例，美國疾控中心制定了分發(fā)方案，按照人群風險等級的不同，分批次接種疫苗。但州政府們并不買賬，各州的接種方案都有不同，這導致對疫苗分發(fā)的公平性、透明度產生爭議，高風險的人群得不到接種。而這些爭議的出現(xiàn)，進一步降低了分發(fā)效率。當然，到這就不是科學界的事了。