張應(yīng)魏,貝寧,張潤澤，游麗，王婷，梁培日

急性腦梗死是神經(jīng)內(nèi)科一種常見疾病，其發(fā)病急、病情進(jìn)展快，具有較高的致殘率和致死率[1]，對患者生命安全帶來了極大的隱患。早期腦組織缺血、缺氧會造成炎性介質(zhì)的釋放，過度反應(yīng)的炎性介質(zhì)會加重組織細(xì)胞損傷，導(dǎo)致惡性循環(huán)[2]。桂哌齊特是一種新型改善腦血管疾病的藥物[3]，在降低炎性反應(yīng)、緩解血管阻力、增加血流量、改善微循環(huán)等方面效果顯著。丁苯酞屬于一種新型抗腦缺血藥，用于治療血栓栓塞類疾病，可作為腦血管疾病的輔助藥物?，F(xiàn)觀察丁苯酞軟膠囊聯(lián)合馬來酸桂哌齊特注射液對急性腦梗死患者腦血流指標(biāo)、神經(jīng)功能相關(guān)指標(biāo)水平的影響，為臨床醫(yī)學(xué)研究急性腦梗死提供了新的方向，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年3月—2018年3月海南省干部療養(yǎng)院/海南省老年病醫(yī)院內(nèi)科收治急性腦梗死患者100例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組各50例。觀察組男26例，女24例，年齡42～80(62.32±3.61)歲；根據(jù)牛津郡社區(qū)卒中項(xiàng)目(Oxfordshire community stroke project，OCSP)分型分為完全前循環(huán)梗死5例，部分前循環(huán)梗死15例，后循環(huán)梗死10例，腔隙性梗死20例;合并癥：高血壓21例，糖尿病18例，冠心病15例。對照組男29例，女21例，年齡45～82(63.24±4.23)歲；根據(jù)OCSP分型分為完全前循環(huán)梗死4例，部分前循環(huán)梗死16例，后循環(huán)梗死11例，腔隙性梗死19例；合并癥：高血壓20例，糖尿病19例，冠心病14例；2組發(fā)病至入院時(shí)間3～24(19.34±1.32)h。2組患者在性別、年齡、OCSP分型、合并癥病程等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：患者均符合《中國腦血管病防治指南》中對急性腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：凝血功能障礙患者；嚴(yán)重肝腎損傷患者；對本次研究藥物過敏患者；妊娠期和哺乳期患者；近期心血管手術(shù)患者；患有精神障礙等疾病者。

1.3 治療方法 2組患者均進(jìn)行常規(guī)治療：抗凝，高壓氧治療，依達(dá)拉奉保護(hù)腦組織，營養(yǎng)支持，調(diào)節(jié)血脂，控制顱內(nèi)壓、血壓、血糖水平，腦水腫患者給予20%甘露醇脫水，抗感染、維持電解質(zhì)平衡，糾正酸堿度。對照組患者另予馬來酸桂哌齊特注射液(北京四環(huán)制藥有限公司生產(chǎn))240 mg加0.9%氯化鈉注射液250 ml混合靜脈滴注，1次/d。觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用丁苯酞軟膠囊(石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司生產(chǎn))0.2 g口服， 3次/d。2組患者均連續(xù)治療14 d。

1.4 觀測指標(biāo)與方法

1.4.1 MCA、ACA血流水平檢測：治療前及治療14 d后，采用經(jīng)顱多普勒超聲檢測大腦中動脈(MCA)、大腦前動脈(ACA)血流速度。

1.4.2 神經(jīng)功能指標(biāo)檢測：于治療前、治療后14 d清晨空腹采集患者肘靜脈血5 ml，離心分離上層血清，置-40℃環(huán)境中待測。以酶聯(lián)免疫吸附法分別檢測神經(jīng)生長因子(NGF)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)、星形膠質(zhì)源性蛋白(S100-β)水平。

1.4.3 血清炎性因子檢測：上述血清以酶聯(lián)免疫吸附法分別檢測單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)、IL-10水平，采用免疫比濁法檢測CRP、TNF-α水平。

1.4.4 日常生活活動(ADL)評分、神經(jīng)功能缺損(NIHSS)評分：ADL評分標(biāo)準(zhǔn)包括穿衣、吃飯、洗漱、大小便控制、上下樓梯、洗澡、用廁、轉(zhuǎn)移輪椅、平地行走。滿分100分為生活活動正常，60分以上為生活基本能自理，41～60分為日常生活需要協(xié)助，21～40分為日常生活基本不能自理，20分及以下為生活完全不能自理，不能達(dá)到項(xiàng)目規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)，則評定為0分。NIHSS評分標(biāo)準(zhǔn)包括行為意識水平、凝視、面癱、視野、左右上肢運(yùn)動、左右下肢運(yùn)動、感覺、身體協(xié)調(diào)、語言障礙、語言表達(dá)能力。每個(gè)問題3個(gè)選項(xiàng)，同時(shí)分為0分、1分、2分、4分4個(gè)等級，采用累計(jì)積分法，記為0分表明神經(jīng)意識水平高，得分與神經(jīng)系統(tǒng)功能損傷程度呈正比。

1.4.5 不良反應(yīng)發(fā)生情況：記錄治療過程中患者出現(xiàn)的腹瀉、皮疹、惡心等。

1.5 治療效果評價(jià) 顯效：患者腦梗死癥狀恢復(fù)顯著，血清TNF-α、MCP-1等指標(biāo)水平明顯降低；有效：患者急性腦梗死癥狀基本緩解，引發(fā)的各種并發(fā)癥恢復(fù)效果良好；無效：患者臨床癥狀無任何緩解，相關(guān)血清因子水平上升明顯?？傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 2組治療效果比較 觀察組患者治療總有效率為96.00%，顯著高于對照組的80.00%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 2組患者治療效果比較 [例(%)]

2.2 2組治療前后腦血流速度比較 治療前2組患者M(jìn)CA、ACA血流速度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與治療前比較，治療14 d后2組MCA、ACA血流速度均升高(P<0.05)，且觀察組高于對照組(P<0.01)，見表2。

表2 2組患者治療前后MCA、ACA血流速度比較

2.3 2組治療前后神經(jīng)功能指標(biāo)水平比較 治療前2組患者NGF、NSE、BDNF、S100-β水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與治療前比較，治療14 d后2組患者NGF、BDNF水平均升高，而NSE、S100-β水平均降低，且觀察組患者升高/減低較對照組更明顯(P<0.01)，見表3。

表3 2組患者治療前后NGF、NSE、BDNF、S100-β水平比較

2.4 2組治療前后血清炎性指標(biāo)水平比較 治療前2組患者TNF-α、CRP、IL-10、MCP-1水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與治療前比較，治療14 d后2組患者TNF-α、CRP、MCP-1水平均降低，IL-10水平升高，且觀察組降低/升高較對照組更明顯(P<0.01)，見表4。

表4 2組患者治療前后TNF-α、CRP、IL-10、MCP-1水平比較

2.5 2組治療前后ADL、NIHSS評分比較 治療前2組患者ADL、NIHSS評分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與治療前比較，治療14 d后2組患者ADL評分升高，NIHSS評分降低，且觀察組患者升高/降低水平較對照組更明顯(P<0.01)，見表5。

表5 2組患者治療前后ADL、NIHSS評分比較分)

2.6 2組不良反應(yīng)比較 治療過程中觀察組患者總不良反應(yīng)發(fā)生率高于對照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.515，P=0.218)，見表6。

表6 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 [例(%)]

3 討 論

近年來，腦血管疾病有逐年上升的趨勢。由于腦組織發(fā)生病變引起血液成分改變，造成腦動脈粥樣硬化[5]，導(dǎo)致動脈管腔內(nèi)膜粗糙、管腔狹窄，腦動脈壁發(fā)生病變，機(jī)體部位脫落的血栓隨著血流運(yùn)輸?shù)侥X部，造成腦血管堵塞引發(fā)梗死[6-9]。

馬來酸桂哌齊特注射液是一種新型腦組織保護(hù)劑，其鈣離子的阻滯功能可擴(kuò)張血管，改善微循環(huán)[10]。丁苯酞是我國自主研發(fā)的一種新藥，主要通過血腦屏障作用產(chǎn)生藥效，改善患者預(yù)后，從而縮小患者腦梗死面積和減輕腦水腫，改善神經(jīng)功能缺損[11-12]。

患者發(fā)生腦梗死后，腦組織缺血、缺氧導(dǎo)致大面積細(xì)胞壞死，MCA、ACA流速下降，表明腦功能損傷嚴(yán)重[13]。本研究中丁苯酞軟膠囊聯(lián)合馬來酸桂哌齊特注射液通過改善患者M(jìn)CA、ACA流速，從而緩解患者缺血、缺氧癥狀。分析原因：桂哌齊特可以增強(qiáng)體內(nèi)紅細(xì)胞功能，通過改變紅細(xì)胞韌性，提高腦血管血流量，改善腦代謝[14-15]。急性腦梗死導(dǎo)致神經(jīng)元損傷表現(xiàn)出半暗帶凋亡，體內(nèi)因子NGF和BDNF水平增加，在神經(jīng)元的修復(fù)、分化等方面發(fā)揮了重要作用[16-18]。NSE是反映神經(jīng)細(xì)胞損傷的重要標(biāo)志物，當(dāng)腦組織出現(xiàn)缺氧性損傷時(shí)，神經(jīng)細(xì)胞釋放大量NSE進(jìn)入腦脊液[19-20]。S100-β也是反映腦組織損傷的化學(xué)標(biāo)志物，參與細(xì)胞內(nèi)外鈣離子的轉(zhuǎn)運(yùn)與調(diào)節(jié)，促進(jìn)神經(jīng)組織的損傷修復(fù)與生長[21]。本研究結(jié)果顯示，丁苯酞軟膠囊聯(lián)合馬來酸桂哌齊特注射液通過有效改善患者NGF、BDNF、NSE、S100-β水平，提高患者神經(jīng)功能。分析原因：丁苯酞軟膠囊能減少細(xì)胞中鈣濃度及花生四烯酸水平，對自由基有抑制作用，提高機(jī)體中抗氧化酶的活性，通過調(diào)節(jié)患者NGF、BDNF、NSE、S100-β水平，改善患者神經(jīng)功能。ADL評分系統(tǒng)簡單明確，主要應(yīng)用于評定患者日常生活能力，生活完全不能自理患者，無法獨(dú)立完成此日常評定[22]。本研究顯示，丁苯酞軟膠囊聯(lián)合馬來酸桂哌齊特注射液能改善患者臨床癥狀，促進(jìn)患者神經(jīng)功能恢復(fù)。張立攀等[23]在研究中指出，丁苯酞軟膠囊能降低急性腦梗死患者NIHSS評分，從而減輕患者神經(jīng)功能損傷狀況，改善患者神經(jīng)功能，本研究結(jié)果與其保持一致。

TNF-α是單核細(xì)胞分泌的促炎因子，發(fā)生急性腦梗死后，機(jī)體分泌TNF-α促進(jìn)炎性細(xì)胞的活化和聚集，且會隨著炎性細(xì)胞的增加而增加[24]。CRP是由肝細(xì)胞合成的非抗體性蛋白質(zhì)，當(dāng)發(fā)生急性炎性反應(yīng)時(shí)，CRP水平迅速升高，被稱為人體內(nèi)反映炎性反應(yīng)敏感指標(biāo)之一[25]。MCP-1是一種重要的炎性因子，隨著炎性反應(yīng)的發(fā)生其水平增加，激活單核吞噬細(xì)胞向腦部聚集引發(fā)栓塞[26]。IL-10在抑制巨噬細(xì)胞釋放炎性介質(zhì)的同時(shí)，增強(qiáng)抗炎性因子釋放。本研究發(fā)現(xiàn)，丁苯酞軟膠囊聯(lián)合馬來酸桂哌齊特注射液通過降低TNF-α、CRP、MCP-1水平，升高IL-10水平，起到抑制患者炎性反應(yīng)的作用，從而控制患者病情發(fā)展。

綜上所述，丁苯酞軟膠囊聯(lián)合馬來酸桂哌齊特注射液對急性腦梗死患者治療效果顯著，能改善患者腦血流動力，通過調(diào)控NGF、NSE、BDNF水平，促進(jìn)患者腦神經(jīng)功能恢復(fù)，抑制炎性反應(yīng)，達(dá)到治療目的。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

張應(yīng)魏、游麗：設(shè)計(jì)研究方案，實(shí)施研究過程，論文撰寫；貝寧：提出研究思路，分析試驗(yàn)數(shù)據(jù)，論文審核;張潤澤：實(shí)施研究過程，資料搜集整理，論文修改;王婷：進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析;梁培日：課題設(shè)計(jì)，論文撰寫