張毅斐,楊 萍*,武元赫

0 引言

隨著生活水平的提高和醫(yī)學(xué)水平的進(jìn)步,人口老齡化問(wèn)題日趨嚴(yán)重。由于營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)差,生理功能退化,抵抗力低下,罹患多種疾病等原因[1],老年患者病情復(fù)雜程度及死亡率均明顯高于其他年齡組,為臨床治療帶來(lái)很大難度。而肺部感染又是老年患者入院及死亡的首位原因。因此，針對(duì)老年人的抗感染藥物的選擇尤為重要。本研究中對(duì)超高齡(≥90歲)肺內(nèi)感染患者的常見(jiàn)病原菌進(jìn)行檢測(cè),結(jié)合藥敏結(jié)果制定抗感染方案,對(duì)提高療效具有一定指導(dǎo)意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2016年1月至2019年12月,遼寧省金秋醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科收治的肺部感染住院患者(年齡≥90歲)陽(yáng)性痰培養(yǎng)標(biāo)本173例。患者年齡90～102歲。

1.2 研究方法

1.2.1 標(biāo)本采集 患者使用抗生素前留取痰標(biāo)本送檢?？勺孕辛籼嫡?囑其取出假牙,冷開(kāi)水漱口后用力咳出氣管深處的痰液(避免混有唾液及鼻涕),吐至寬口無(wú)菌加蓋容器;無(wú)法咳痰或不合作者,叩背幫助痰液排出,無(wú)菌吸痰法將痰吸入痰盒,加蓋送檢。接受呼吸機(jī)輔助通氣患者,可支氣管留取下呼吸道標(biāo)本。標(biāo)本合格后,不添加防腐劑立即送檢。

1.2.2 細(xì)菌學(xué)鑒定及藥敏實(shí)驗(yàn) 首先從痰液中選擇單個(gè)菌落進(jìn)行培養(yǎng),然后采用全自動(dòng)細(xì)菌鑒定系統(tǒng)對(duì)優(yōu)勢(shì)菌進(jìn)行鑒定。采用法國(guó)梅里埃AMS-30型全自動(dòng)細(xì)菌鑒定藥敏分析系統(tǒng)進(jìn)行藥敏試驗(yàn)。藥敏試驗(yàn)采用美國(guó)臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化委員會(huì)(CLSI)推薦的紙片擴(kuò)散法(Kirby-Bauer),結(jié)果按照CLSI-M100的藥敏判定折點(diǎn)進(jìn)行耐藥性的判讀。結(jié)果包括敏感、中介和耐藥。耐藥率=(中介+耐藥)/(敏感+中介+耐藥)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20．0軟件對(duì)所得試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,計(jì)量資料進(jìn)行t檢驗(yàn),計(jì)數(shù)資料進(jìn)行χ2檢驗(yàn),P<0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病原菌構(gòu)成 分離出的173株病原菌中,革蘭陰性桿菌155例,占89.60%。其中以不發(fā)酵糖革蘭陰性桿菌占比最高,最多見(jiàn)者為銅綠假單胞菌,占56.07%,其次為鮑曼不動(dòng)桿菌,占15.61%,嗜麥芽窄食單胞菌占2.89%。腸桿菌科革蘭陰性桿菌中包括肺炎克雷伯菌10.98%,大腸埃希菌、陰溝桿菌屬等。革蘭陽(yáng)性菌中表皮葡萄球菌占首位(4.05%)。共分離出真菌7例,占4.05%。真菌則以白色念珠菌為主,非白色念珠菌依次為光滑、熱帶念珠菌。見(jiàn)表1。

2.2 病原菌耐藥現(xiàn)狀 革蘭陰性桿菌中銅綠假單胞菌對(duì)頭孢噻肟/克拉維酸鉀、氨芐西林、氨芐西林/舒巴坦耐藥率已達(dá)100%,對(duì)頭孢曲松、頭孢唑林、呋喃妥因、頭孢西丁、頭孢噻肟及頭孢呋辛的耐藥率均在90%以上,對(duì)碳青霉烯耐藥率約為40%左右,對(duì)比2017年CHINET中國(guó)細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，亞胺培南、美羅培南占23.6%和20.9%,明顯升高。喹諾酮類(lèi)耐藥率在45%左右,阿米卡星敏感率95%以上。鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)β-內(nèi)酰胺類(lèi)等多種抗生素耐藥率均達(dá)到90%以上,對(duì)氨基糖苷類(lèi)耐藥率在7%～40%,替加環(huán)素敏感性為100%。肺炎克雷伯桿菌對(duì)常用β-內(nèi)酰胺類(lèi)、碳青霉烯類(lèi)抗生素的耐藥率較銅綠假單胞菌及鮑曼不動(dòng)桿菌兩者均低。表皮葡萄球菌及金黃色葡萄球菌對(duì)頭孢類(lèi)抗生素、青霉素類(lèi)等基本耐藥,對(duì)達(dá)托霉素、萬(wàn)古霉素、利奈唑胺及喹努普汀/達(dá)福普汀敏感性均為100%。真菌的感染率較前升高,但對(duì)5-氟胞嘧啶、兩性霉素B、伏立康唑、伊曲康唑、氟康唑敏感率均為100%。見(jiàn)表2、表3。

表1 病原菌分布及百分比

3 討論

3.1 革蘭陰性桿菌是本院老年醫(yī)學(xué)科病房肺部感染的主要致病菌[2],其中以不發(fā)酵糖革蘭陰性桿菌占比最高。對(duì)比2017年CHINET中國(guó)細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)結(jié)果[3],革蘭陰性桿菌占比70.8%,本研究占比89.60%,升高約20%,考慮CHINET中國(guó)細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)對(duì)象為綜合性醫(yī)院29家和兒童醫(yī)院5家,調(diào)查人群年輕化,但本研究與褚月嬌等[4]的研究對(duì)象一致,均為同一地區(qū)老年呼吸道感染人群。本研究顯示，銅綠假單胞菌所占比例上升最快,占56.07%。我國(guó)醫(yī)院獲得性肺炎(HAP)/呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎(VAP)多中心流行病學(xué)調(diào)查顯示,前3位的病原菌分別是鮑曼不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌。但在65歲以上老年患者組,銅綠假單胞菌位居第一[5],與本研究相符。故對(duì)于超高齡肺部感染患者等待藥敏結(jié)果回報(bào)過(guò)程中,可首先考慮革蘭陰性桿菌感染，進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性治療。

表2 主要革蘭陰性桿菌耐藥率(%)

表3 主要革蘭陽(yáng)性桿菌耐藥率(%)

革蘭陰性桿菌中銅綠假單胞菌超過(guò)50%。關(guān)于銅綠假單胞菌肺炎的治療,IDSA及ATS的指南均推薦聯(lián)合用藥,對(duì)比單藥治療可明顯降低患者病死率[6]。推薦治療方案包括:①抗銅綠假單胞菌β-內(nèi)酰胺類(lèi)+氨基糖苷類(lèi)/抗銅綠假單胞菌喹諾酮類(lèi);②抗銅綠假單胞菌喹諾酮類(lèi)+氨基糖苷類(lèi);③雙β-內(nèi)酰胺類(lèi)藥物治療;④尤其是對(duì)碳青霉烯類(lèi)耐藥的泛耐藥銅綠假單胞菌,國(guó)外研究建議在聯(lián)合用藥基礎(chǔ)上疊加多黏菌素[7]。結(jié)合本院藥敏結(jié)果,β-內(nèi)酰胺類(lèi)可選擇頭孢他定、頭孢吡肟、哌拉西林/他唑巴坦及碳青霉烯類(lèi)(其中抗銅綠活性:美羅培南>比阿培南>亞胺培南)。

氨基糖苷類(lèi)藥物敏感率高,但耳毒性和腎毒性限制了在老年人群中的應(yīng)用,靜脈用藥不建議超過(guò)1周,可同時(shí)加用磷霉素,不僅能提高氨基糖苷類(lèi)藥物滅菌能力[8],還能減輕氨基糖苷類(lèi)藥物的耳毒性和腎毒性[9]。國(guó)外有研究表明，可霧化吸入該類(lèi)藥物，以增加肺部藥物濃度,同時(shí)減少其他部位濃度，從而降低不良反應(yīng)的發(fā)生率[10]。

抗銅綠假單胞菌喹諾酮類(lèi)中,對(duì)比第二代環(huán)丙沙星、第三代左氧氟沙星及第四代莫西沙星,莫西沙星以半衰期長(zhǎng)、肺內(nèi)組織濃度高、抗菌譜廣、強(qiáng)大的滅菌能力等優(yōu)勢(shì)[11],在治療選擇上更為推薦。多黏菌素由于腎毒性問(wèn)題被安全性更高的抗菌藥物所取代,但近年來(lái)隨著對(duì)碳青霉烯類(lèi)耐藥的銅綠假單胞菌日益嚴(yán)峻,可選擇抗菌藥物有限,治療上重新開(kāi)始選擇多黏菌素。主要包括多黏菌素B及多黏菌素E。腎功能不全、血液透析或發(fā)生腎毒性時(shí),多黏菌素B均無(wú)需調(diào)整劑量,多黏菌素E則需根據(jù)腎功能調(diào)整劑量或停藥。肺部感染中,多黏菌素不建議單獨(dú)給藥,對(duì)于多重耐藥菌,在靜脈應(yīng)用其他抗菌藥物時(shí)，聯(lián)合多黏菌素霧化吸入;對(duì)于泛耐藥菌,建議多黏菌素靜脈聯(lián)合霧化吸入治療[12]。Abdellatif等[13]在同時(shí)靜脈應(yīng)用亞胺培南基礎(chǔ)上,對(duì)比霧化吸入和靜脈注射多黏菌素E的療效,兩組治愈率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但霧化吸入組腎毒性發(fā)生率顯著降低?？紤]超高齡老人腎功能均有生理性退化,如必須選擇該類(lèi)藥物，推薦霧化吸入,避免靜脈應(yīng)用。

鮑曼不動(dòng)桿菌,因其強(qiáng)大的耐藥性引發(fā)全世界流行,肺部是最常見(jiàn)的院內(nèi)感染器官,是醫(yī)院獲得性肺炎及呼吸機(jī)相關(guān)肺炎重要的致病菌之一。但鮑曼不動(dòng)桿菌的定植狀態(tài)較高,尤其是呼吸道分泌物,部分陽(yáng)性報(bào)告可能并不代表存在鮑曼不動(dòng)桿菌感染。因此,國(guó)內(nèi)外指南均提示謹(jǐn)慎選擇是否對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌陽(yáng)性進(jìn)行治療?！吨袊?guó)鮑曼不動(dòng)桿菌感染診治與防控專(zhuān)家共識(shí)》推薦,兩藥聯(lián)合的方案有:①以舒巴坦或含舒巴坦的復(fù)合制劑為基礎(chǔ)+米諾環(huán)素(或多西環(huán)素)、多黏菌素E、氨基糖苷類(lèi)、碳青霉烯類(lèi);②以多黏菌素E為基礎(chǔ)+含舒巴坦的復(fù)合制劑(或舒巴坦)、碳青霉烯類(lèi);③以替加環(huán)素為基礎(chǔ)+含舒巴坦的復(fù)合制劑(或舒巴坦)、碳青霉烯類(lèi)、多黏菌素E、喹諾酮類(lèi)、氨基糖苷類(lèi)。三藥聯(lián)合方案有:含舒巴坦的復(fù)合制劑(或舒巴坦)+多西環(huán)素+碳青霉烯類(lèi)、亞胺培南+利福平+多黏菌素或妥布霉素等。對(duì)于碳青霉烯耐藥的鮑曼不動(dòng)桿菌,常用多黏菌素+舒巴坦及其復(fù)合制劑/替加環(huán)素/氨基糖苷類(lèi)聯(lián)合方案[14]。

3.2 革蘭陽(yáng)性球菌 典型的球菌感染減少,本研究未見(jiàn)肺炎鏈球菌標(biāo)本,金黃色葡萄球菌居第2位,但表皮葡萄球菌位居第一。表皮葡萄球菌是滋生于人體的皮膚、陰道等部位表皮上的一種正常細(xì)菌,但在超高齡患者中,鎖骨下穿刺、PICC、CRRT、氣管插管、氣管切開(kāi)連接呼吸機(jī)輔助通氣等有創(chuàng)操作明顯增加,當(dāng)機(jī)體免疫力低下時(shí),條件致病菌可轉(zhuǎn)化為致病菌。但凝固酶陰性葡萄球菌在呼吸系統(tǒng)感染中的致病性存在爭(zhēng)議,需結(jié)合臨床具體情況決定是否治療[15]。

革蘭陽(yáng)性球菌的治療主要是針對(duì)金黃色葡萄球菌,常用藥物包括萬(wàn)古霉素、利奈唑胺、達(dá)托霉素、喹努普汀/達(dá)福普汀。達(dá)托霉素由于在肺表面滅活,肺部感染效果欠佳。喹努普汀/達(dá)福普汀禁用于肝腎功能不全患者,且療效弱于萬(wàn)古霉素,故很少選用。萬(wàn)古霉素、利奈唑胺在呼吸系統(tǒng)疾病中仍是一線用藥,兩者藥敏結(jié)果均敏感。萬(wàn)古霉素一直作為耐甲氧西林金黃色葡萄球菌肺炎的標(biāo)準(zhǔn)治療,但在臨床治療中,其失敗率超過(guò)40%[16]。多項(xiàng)回顧性分析顯示,治療失敗與血藥濃度相關(guān)性較弱,老年患者由于多器官功能衰退合并感染,劑量多有減量,無(wú)法達(dá)到足量足療程,血藥濃度更不容易達(dá)標(biāo),可在密切觀察腎功能及血藥濃度變化的情況下選用萬(wàn)古霉素。利奈唑胺在肺泡組織液中濃度較高,在血小板計(jì)數(shù)正常情況下,尤其是合并腎功能不全時(shí)可作為首選,心功能欠佳患者可實(shí)施序貫治療[17]。

3.3 真菌 真菌感染是老年患者肺部感染的并發(fā)癥之一[18],超高齡老年患者往往多病共存,多合并冠心病、糖尿病、腎功能不全等,長(zhǎng)期應(yīng)用抗生素,機(jī)體菌群失調(diào),呼吸系統(tǒng)疾病發(fā)病急性期常常聯(lián)合應(yīng)用糖皮質(zhì)激素,均會(huì)減弱對(duì)真菌的吞噬能力,加大真菌感染幾率。此外,部分真菌感染可能與標(biāo)本本身污染有關(guān),以上因素造成真菌在病原菌中所占比例相對(duì)增高。真菌感染的早期診斷有很大難度[19],尤其超高齡患者臨床表現(xiàn)特異性差,很難與原發(fā)病進(jìn)行有效區(qū)分。目前,常用的抗真菌藥包括三唑類(lèi)、多烯類(lèi)、棘白菌素類(lèi)。棘白菌素是最新型的抗真菌藥,主要包括卡泊芬凈、米卡芬凈和阿尼芬凈。棘白菌素類(lèi)是廣譜抗真菌藥物,根據(jù)半衰期1次/d給藥,減少心臟負(fù)擔(dān),在肝功能異常(只有卡泊芬凈在中度肝功能不全時(shí)需調(diào)量至35 mg/d)、腎功能不全患者治療時(shí)無(wú)需減量,血液透析后無(wú)需補(bǔ)量,以其良好的藥代動(dòng)力學(xué)及安全性逐漸替代傳統(tǒng)的抗真菌藥[20]。2016年美國(guó)傳染病協(xié)會(huì)治療念珠菌病的臨床實(shí)踐指南提出，棘白菌素可作為重癥監(jiān)護(hù)病房中疑似念珠菌病的經(jīng)驗(yàn)性治療的首選藥物[21]。念珠菌感染的延遲治療會(huì)對(duì)真菌感染治療增加難度,多項(xiàng)對(duì)照研究表明,對(duì)于疑似肺部真菌感染的老年患者,早期搶先治療,與等待細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果回報(bào)后進(jìn)行治療相比,能有效改善預(yù)后,減少多器官功能衰竭的發(fā)生[22-23],可供臨床借鑒。

臨床中痰培養(yǎng)極易受口腔、氣管插管等部位定植菌的污染,檢出率高于真實(shí)水平,即使是細(xì)菌定量培養(yǎng)也無(wú)法判斷陽(yáng)性結(jié)果是否具有致病性。用藥前應(yīng)綜合分析3個(gè)方面:①老年患者長(zhǎng)期反復(fù)住院,結(jié)合既往病史、基礎(chǔ)用藥、免疫狀態(tài)和新發(fā)臨床表現(xiàn);②結(jié)合影像學(xué)、各項(xiàng)感染指標(biāo)[CRP、PCT、(1,3)-β-D-葡聚糖]、留取痰液標(biāo)本性狀、細(xì)菌涂片與培養(yǎng)結(jié)果是否一致等綜合分析;③治療方面,根據(jù)近期使用抗菌藥物種類(lèi)、病情改善情況及致病危險(xiǎn)因素情況調(diào)整用藥。