朱娜 張在先 婁和南 張傳玉*

隨著低劑量多層螺旋CT 廣泛應(yīng)用以及人們健康查體意識的提高，可以發(fā)現(xiàn)越來越多的有癥狀或無癥狀的肺磨玻璃結(jié)節(jié)（ground-glass nodules,GGN）。雖然GGN 相比于實性結(jié)節(jié)更具有惰性的行為特征，但它的惡性率卻高于實性肺結(jié)節(jié)，GGN 的影像診斷可輔助臨床處理決策，因此提高認知GGN的影像診斷尤為重要。近年來隨著影像設(shè)備和采集技術(shù)的發(fā)展，影像組學的概念越來越多地應(yīng)用于影像診斷中，它可以從傳統(tǒng)的影像中高通量提取人類肉眼難以觀察的特征數(shù)據(jù)，將這些數(shù)據(jù)進行定量分析并加以利用，輔助臨床診斷、治療及預(yù)后等。本文對肺GGN 影像組學的最新應(yīng)用進展予以綜述。

1 肺GGN 概述

肺GGN 是肺內(nèi)淡薄密度、局灶性增高影，可見血管、氣管、小葉間隔等結(jié)節(jié)內(nèi)部原有結(jié)構(gòu)。根據(jù)影像特征將GGN 分為單純性磨玻璃結(jié)節(jié)（pure ground-glass nodule,pGGN） 和混合性磨玻璃結(jié)節(jié)（mixed ground-glass nodule,mGGN），pGGN 不含實性成分，而mGGN 含有實性成分，且這些實性成分可以掩蓋部分肺紋理。GGN 見于多種病變，可以是局灶性間質(zhì)纖維化、炎癥和出血等良性病變，也可以是癌前病變或腫瘤等惡性病變，而影像上長期存在的GGN 絕大多數(shù)為肺腺癌或其癌前病變[1]。根據(jù)2011 年國際肺癌研究協(xié)會、美國胸科學會和歐洲呼吸學會聯(lián)合公布的新的肺腺癌國際多學科分類標準將肺腺癌分為：非典型腺瘤樣增生（atypical adenomatous hyperplasia,AAH）、原位癌（adenocarcinoma in situ,AIS）、微浸潤腺癌（minimally invasive adenocarcinoma, MIA）及浸潤性腺癌（invasive adenocarcinoma,IA），其中AAH 和AIS 屬于非侵襲性腺癌，MIA 和IA 屬于侵襲性腺癌[2]。不同病理類型的GGO手術(shù)方式和預(yù)后不同。AAH 和AIS 手術(shù)后5 年無病生存率為100%，MIA接近100%，而IA 可能因為有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和血管侵犯，5 年無病生存率僅有38%～86%[3-4]。肺腺癌的標準外科治療仍是肺葉切除術(shù)，但非IA 病人可能更適用于肺段切除術(shù)或楔形切除術(shù)，且生存率與肺葉切除術(shù)相似[1]。因此，GGO 的術(shù)前評估非常重要。目前術(shù)前對病灶的診斷大多為穿刺活檢，但穿刺活檢部位對病理結(jié)果影響較大，只能得到局部的腫瘤異質(zhì)性，而影像組學可獲取整個組織或病變的異質(zhì)性。影像組學特征不僅與腫瘤侵襲性相關(guān)，還可以預(yù)測生存期和治療反應(yīng)等預(yù)后情況，并與基因組、轉(zhuǎn)錄組或蛋白質(zhì)組特征直接相關(guān)[5]。因此影像組學作為無創(chuàng)性診斷新技術(shù)正逐步應(yīng)用于臨床。

2 影像組學的發(fā)展

2012 年荷蘭Lambin 等[6]首次提出了影像組學的概念，并將其定義為用高通量方法從影像中提取大量影像特征。2014 年又將定義更新為從影像的興趣區(qū)中高通量提取大量可量化信息（或影像特征）。影像組學正是在精準定量化影像技術(shù)、可視化技術(shù)以及人工智能技術(shù)的推動下興起的一種基于提取病灶異質(zhì)性、對圖像紋理信息進行深度挖掘以及定量分析的影像方法。目前，影像組學研究在判斷腫瘤的組織學類型、分級、分期，評估預(yù)后和治療反應(yīng)以及預(yù)測基因變化等方面均獲得了較好的結(jié)果[7]。根據(jù)美國國家癌癥研究所制定的指南，影像組學的關(guān)鍵技術(shù)和實施步驟包括影像獲取、病變分割、特征提取和模型構(gòu)建[8]。

2.1 影像獲取 目前主要通過CT、MRI、PET/CT 等影像設(shè)備獲取影像，CT 具有密度分辨力較高的特點，是胸部影像研究中應(yīng)用最廣泛的成像方法。理想狀態(tài)下，研究中所采用的影像應(yīng)該使用相同的設(shè)備和參數(shù)，但大多數(shù)影像組學研究都是回顧性研究，收集的數(shù)據(jù)缺乏統(tǒng)一標準。只有建立優(yōu)質(zhì)的數(shù)據(jù)庫，才有利于進行醫(yī)學影像的大數(shù)據(jù)分析，為臨床診治帶來精確的預(yù)期數(shù)據(jù)資料。有些國家已經(jīng)采取各種措施來解決標準化問題，如美國國立衛(wèi)生研究院和國家癌癥研究院建立標準化臨床影像數(shù)據(jù)庫可以用于影像組學研究。

2.2 病變分割 病變分割是指對興趣區(qū)部位的分割，也就是在獲取的影像上勾畫出興趣區(qū)。目前，病變分割的方法有手動分割法、半自動分割法及自動分割法3 種，其中前2 種方法應(yīng)用較多。手動分割準確性較高，但主觀影響較大，不同醫(yī)師對某些邊界模糊的病變分割結(jié)果存在差異，導(dǎo)致數(shù)據(jù)的可重復(fù)性較低，而且手動分割耗時且低效，對于影像組學所需的大數(shù)據(jù)來說不是很好的選擇；而自動或半自動分割法表現(xiàn)出較高的可重復(fù)性和時效性，其中半自動分割法為目前影像組學圖像分割的主要方法。例如，有些研究者[9]先根據(jù)實體腫瘤反應(yīng)評估標準測量腫瘤最長軸徑，然后再用自動算法去勾畫出實體腫瘤的區(qū)域，從而完成圖像分割；也有研究者[10]先用自動算法在閾值內(nèi)自動識別腫瘤后手動調(diào)整。目前，應(yīng)用于影像組學的完全自動分割法還沒有統(tǒng)一的方案及標準，但在某些研究[11]中已獲得較好的結(jié)果，如計算機自動分割乳腺腫瘤，其分割結(jié)果的準確性與人工手動分割幾乎無差別，因此實現(xiàn)興趣區(qū)的自動分割法將是未來影像組學圖像分割的一個重要研究方向。

2.3 特征提取和量化 特征提取即對病變生物學特性和腫瘤異質(zhì)性的重要特征進行適當提取。提取的影像特征主要包括直方圖特征、形狀特征、強度特征、紋理特征及小波特征等[12]。直方圖特征主要包括灰度平均值、最大值、最小值、方差和百分位數(shù)等。紋理特征主要包括絕對梯度、灰度共生矩陣、灰度游程長度矩陣、灰度區(qū)域矩陣等。形狀特征包括如2D 和3D 直徑、周長、面積、體積、外部矩形交叉線距離等。隨著影像組學方法不斷完善與發(fā)展，影像組學特征的數(shù)量也不斷增加。為了便于分析，在特征提取后需要進行特征降維，即選取預(yù)測效能最高的特征。基于以上考慮，可以采用機器學習或統(tǒng)計學方法來實現(xiàn)，其中LASSO（least absolute shrinkage and selectian operator）Cox 回歸模型是最常用的特征選取方法之一[13]。

2.4 模型構(gòu)建 特征選取后可根據(jù)臨床數(shù)據(jù)及需求建立模型，從而反映病變信息，對病變進行預(yù)測。影像組學數(shù)據(jù)包含用于實驗測試的訓練集和用于驗證模型的驗證集。目前常用的影像組學模型包括Logistic 回歸模型、支持向量機、隨機森林、聚類分析和人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)等[14]，其中Logistic 回歸模型的可操作性強且簡單，在臨床中得到廣泛應(yīng)用。

3 影像組學在肺GGN 中的應(yīng)用

3.1 GGN 良惡性鑒別 鑒別GGN 的良惡性是影像診斷的關(guān)鍵。目前多項研究發(fā)現(xiàn)影像組學可以增加GGN 的診斷準確性，且可以減少受檢者的隨訪時間及輻射劑量。Digumarthy 等[15]分別對36 例病人108 個肺 GGN（良性結(jié)節(jié)31 個，惡性結(jié)節(jié) 77 個）的首次及最后一次隨訪影像進行影像組學研究，結(jié)果顯示，在首次檢查影像中提取的92 個影像組學特征中有2 個特征（簇影和表面積比）區(qū)分良惡性結(jié)節(jié)的能力中等，受試者操作特征曲線下面積（AUC）為0.624；而在隨訪檢查中，52 個影像組學特征可以較好區(qū)分良惡性結(jié)節(jié)，AUC 為0.708，表明良性結(jié)節(jié)的影像組學特征相對穩(wěn)定，而惡性結(jié)節(jié)變化較大，GGN 影像組學特征的改變更傾向于惡性結(jié)節(jié)，因此可縮短CT 隨訪時間，早期發(fā)現(xiàn)惡性結(jié)節(jié)。Sun 等[16]回顧性分析86 例病人89 個肺GGN，觀察均勻性、平均值、熵值及能量4 個紋理參數(shù)，結(jié)果顯示，熵值及能量的預(yù)測效能較好，AUC 值分別為0.886、0.919，將4 個紋理參數(shù)結(jié)合具有更高的預(yù)測效能，AUC 值為 0.925，特異度及敏感度為 92.86%、81.97%，同時研究表明惡性結(jié)節(jié)的熵值更大，能量更?。粚τ趐GGN，均勻性越低越可能為惡性結(jié)節(jié)。

3.2 判斷GGN 的侵襲性或病理分型 術(shù)前判斷GGN 侵襲性或病理分型可進一步指導(dǎo)臨床決策及預(yù)后預(yù)測[17-18]。目前應(yīng)用影像組學判定GGN 的侵襲性顯示出明顯優(yōu)勢。Zhao 等[19]納入542 例肺GGN病人，共626 個病灶（非侵襲性腺癌202 個，侵襲性腺癌424 個），提取了475 個影像組學特征，其中15個特征是最關(guān)鍵的診斷因子，研究利用影像組學特征和平均CT 值建立諾模圖，得出訓練組和驗證組AUC 分別為0.716 和0.707，結(jié)果表明影像組學與平均CT 值相結(jié)合可以術(shù)前預(yù)測GGN 的侵襲性。Liu 等[20]回顧性分析239 例病人，結(jié)果顯示侵襲性病變與7 個影像組學特征有顯著相關(guān)性，將影像組學特征與臨床信息結(jié)合建立諾模圖后可提高準確度，訓練組及驗證組AUC 值分別為0.831、0.816，表明影像組學對于侵襲性病變與非侵襲性病變有良好的鑒別能力。

雖然MIA 與IA 同屬于侵襲性病變，但是IA 的預(yù)后明顯較MIA 差，因此有些研究者將IA 單獨列為一組進行研究。Yang 等[21]回顧性分析192 例肺GGN 病人，共提取14 個影像組學特征，結(jié)果顯示訓練組和驗證組AUC 分別為0.83 和0.77，表明影像組學對IA 與非IA 病變具有良好的鑒別能力。She等[22]納入402 例肺GGN 病人，提取了60 個影像組學特征，其中5 個特征是最關(guān)鍵的診斷因子，結(jié)果顯示訓練組和驗證組影像組學預(yù)測模型AUC 分別為0.95 和0.89，研究表明影像組學在鑒別IA 方面具有明顯優(yōu)勢。Fan 等[23]收集160 例肺GGN 病人，比較傳統(tǒng)影像特征（平均CT 值、結(jié)節(jié)形態(tài)）與影像組學特征對IA 預(yù)測能力，結(jié)果顯示影像組學比傳統(tǒng)影像學有更好的預(yù)測能力。Xia 等[24]納入323 例病人，共373 個肺GGN，采用U 形卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的方法切割結(jié)節(jié)，分別建立了深度學習方案及影像組學方案以及兩者結(jié)合的方案，結(jié)果顯示其AUC 值分別為0.83、0.87、0.90，表明應(yīng)用深度學習及影像組學結(jié)合的方案具有準確鑒別IA 的潛力。Weng等[25]研究主要鑒別MIA 與IA，共提取396 個影像組學特征，其中4 個為主要診斷因子，將影像組學特征與病灶形態(tài)特征建立諾模圖后，AUC 值為0.888，表明其對兩者具有良好的鑒別能力。

影像組學特征可較準確判斷肺GGN 的病理類型。目前術(shù)中病理主要由冰凍切片提供，其結(jié)果將指導(dǎo)選擇手術(shù)方式，在Wang 等[26]的研究中共納入831 例肺GGN 病人資料，比較了影像組學與冰凍切片對GGN 病理類型的診斷準確性，發(fā)現(xiàn)影像組學分類器在AAH、AIS、MIA 和IA 的分類中表現(xiàn)良好，AUC 分別為 0.938、0.882、0.908 和 0.974，在驗證隊列中AUC 僅略有下降；驗證隊列中影像組學方法的總準確度為68.8%，與冰凍切片的總準確度（70．0%）差異無統(tǒng)計學意義，結(jié)果表明影像組學結(jié)果不遜于冰凍切片，甚至對于MIA 的診斷準確度要高于冰凍切片，影像組學可以作為術(shù)中準確診斷的可靠補充手段。

3.3 預(yù)測GGN 基因變化 基因突變對腫瘤的發(fā)生和進展起著決定性作用，GGN 的基因變化與其病理分型密切相關(guān)[27]。Kobayashi 等[28]研究發(fā)現(xiàn)表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）突變的GGN 體積生長更快，實性成分增長更快。近年有一些研究分析CT 征象與GGN 基因變化的關(guān)系，但存在一定局限性，如準確性相對較低，研究結(jié)果相互矛盾等。以往有文獻報道影像組學能較好地預(yù)測肺癌EGFR 突變狀態(tài)。Tu 等[29]納入404 例非小細胞肺癌病人，在提取的243 個影像組學特征中選取了93 個高重復(fù)性及高預(yù)測率的特征，結(jié)果顯示影像組學特征的預(yù)測效能優(yōu)于臨床特征和常規(guī)CT 特征，訓練組及驗證組AUC 值分別為0.762、0.775；Zhang 等[30]回顧性分析了180 例非小細胞肺癌病人，提取大量高通量特征后用LASSO 回歸降維，結(jié)果顯示訓練組及驗證組影像組學預(yù)測模型AUC 分別為0.862、0.873，表明影像組學特征具有較好的預(yù)測效能；Yang 等[31]回顧性分析了 467 例肺 GGN 病人，其中300 例發(fā)生了EGFR 突變，研究共提取1 063個影像組學特征，其中43 個特征是最關(guān)鍵的診斷因子，并用隨機森林法建立模型預(yù)測基因突變，結(jié)果顯示訓練組和驗證組AUC 分別為0.831 和0.789，表明影像組學特征可能有助于預(yù)測病人EGFR 狀態(tài)并確定GGN 的治療策略。

4 小結(jié)

綜上所述，肺GGN 的診斷和治療對于臨床是一個挑戰(zhàn)，臨床上亟需一種方法可以幫助醫(yī)生對疾病的預(yù)防、診斷和治療做出個性化的決策。影像組學可以獲取腫瘤表型的詳細信息，能夠作為臨床上一種無創(chuàng)性量化和監(jiān)測腫瘤的檢查工具，將有助于影像科醫(yī)生更加精確地描述并診斷疾病，從而為臨床進一步的診斷、個體化治療、病情監(jiān)測和預(yù)后等提供幫助。