原發(fā)性肝癌系統(tǒng)治療新進(jìn)展

李友炳 江家驥

原發(fā)性肝癌(HCC)發(fā)病率位居中國惡性腫瘤第四位，死亡率第三位，中國每年新發(fā)HCC占全球55%左右,根據(jù)中國腫瘤登記中心發(fā)布的全國惡性腫瘤的發(fā)病情況，HCC的發(fā)病率為28.71/10萬[1-2]。中國HCC患者生存率較低，5年生存率低于15%，手術(shù)是早期HCC的首選治療方法，但中國HCC的早期診斷率較低，約20%，大部分患者確診時已為中晚期，無手術(shù)的機(jī)會，按照《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2019年版)》HCC分期標(biāo)準(zhǔn)，CNLC-Ⅱa及Ⅱb患者中位生存時間為2～3年，CNLC-Ⅲa及Ⅲb患者中位生存時間為1年晚期HCC 預(yù)后不良，與缺乏有效治療密切相關(guān)，自2007 年索拉非尼獲批用于治療CNLC-Ⅲ期HCC以來，10余年來多數(shù)臨床研究以失敗告終[3-6]。而瑞戈非尼、侖伐替尼、卡博替尼、雷莫蘆單抗及納武利尤單抗等在臨床研究中取得成功，為HCC 系統(tǒng)治療提供了新的選擇和方向，本文回顧近10 年來有關(guān)HCC 的大型臨床研究數(shù)據(jù)，分析晚期HCC治療現(xiàn)狀和未來研究方向。

一、分子靶向治療

過去的幾十年里，分子生物學(xué)的發(fā)展使學(xué)者們對腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中的分子機(jī)制有了更深入的了解,這為開發(fā)分子靶向藥物提供了機(jī)會,這些靶向藥物可以抑制肝癌組織中失調(diào)分子的異常,也成為治療肝癌的重要手段之一，分子靶向藥物治療是針對HCC發(fā)生發(fā)展過程中的關(guān)鍵大分子，包括參與HCC發(fā)生發(fā)展過程中的細(xì)胞信號傳導(dǎo)和其他生物學(xué)途徑的重要靶點(diǎn)，通過阻斷腫瘤細(xì)胞的信號傳導(dǎo)，來控制其基因表達(dá)和改變生物學(xué)行為，或是通過強(qiáng)力阻止腫瘤血管生成從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長和增殖，發(fā)揮抗腫瘤作用[7-8]。由于血管生成在HCC發(fā)生發(fā)展過程中起著關(guān)鍵作用，比如最重要的VEGF及其他的血管生成途徑，因此開發(fā)有效的抗血管生成藥物是目前抑制HCC發(fā)生發(fā)展的重要機(jī)制之一。

(一)索拉非尼 抗血管生成的多酪氨酸激酶抑制劑(TKI)是第一個靶向的系統(tǒng)性治療藥物，于2007年被美國食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)用于治療晚期HCC。索拉非尼通過阻斷生長因子的各種受體酪氨酸激酶(包括VEGF、PDGF和c-Kit)來顯示其抗腫瘤活性，從而抑制Raf/MEK/ERK 介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。SHARP 和 Oriental的兩項(xiàng)全球Ⅲ期隨機(jī)對照試驗(yàn)顯示出索拉非尼能顯著提高進(jìn)展期HCC患者的總體生存率[7，9-10]。在SHARP研究中， 索拉非尼組平均總生存期為10.7個月，而對照組總生存期為7.9個月(HR：0.69；P<0.001)。中位癥狀進(jìn)展時間在兩組間無顯著差異(索拉非尼組4.1個月，對照組4.9個月，P=0.77)。索拉非尼組常見并發(fā)癥為腹瀉、消瘦、手足皮膚反應(yīng)和低磷血癥。

(二)倫伐替尼 倫伐替尼(Lenvatinib)也是一種多靶點(diǎn)酪氨酸酶抑制劑，其主要靶點(diǎn)包括VEGFR、FGFR、PDGFR、RET和KIT，具有抗血管生成作用。2017年，Kudo等[10]公布侖伐替尼對比索拉非尼一線治療晚期HCC 的Ⅲ期臨床研究結(jié)果，該研究納入了954 例HCC患者，患者隨機(jī)接受侖伐替尼(體質(zhì)量≥ 60 kg ：12 mg/d；體質(zhì)量<60 kg：8 mg/d)或索拉非尼(400 mg，Bid)治療，兩組患者年齡、性別、肝功能等基線水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果顯示，侖伐替尼組患者OS不劣于索拉非尼組(13.6 個月比12.3 個月)，達(dá)到非劣效標(biāo)準(zhǔn)，而侖伐替尼在PFS 方面顯著優(yōu)于索拉非尼(8.9個月比3.7個月，P<0.0001)。侖伐替尼組ORR 也明顯更高(24.1%比9.2%，P<0.0001)。侖伐替尼最常見的不良反應(yīng)包括高血壓(42%)、食欲減退(32%)、腹瀉(39%)及體質(zhì)量下降(31%)，其不良反應(yīng)可耐受。該研究證實(shí)侖伐替尼治療HCC 的遠(yuǎn)期療效不劣于索拉非尼，近期療效優(yōu)于索拉非尼。亞組分析發(fā)現(xiàn)，對于亞洲HCC患者，侖伐替尼組患者OS 顯著長于索拉非尼，提示亞洲HCC 患者是侖伐替尼的優(yōu)勢人群。目前歐洲、美國、韓國、日本以及中國相繼批準(zhǔn)侖伐替尼一線治療晚期HCC 的適應(yīng)證。

(三)瑞戈非尼 多年來，索拉非尼治療失敗后的二線治療探索十分困難，多項(xiàng)Ⅲ期臨床研究均以失敗告終，包括抗血管小分子靶向藥物布立尼布、mTOR 抑制劑依維莫司、VEGFR-2 單克隆抗體雷莫蘆單抗(REACH 研究)等。瑞戈非尼成為索拉非尼失敗后首個二線治療HCC 有效的藥物，它是一種口服、起源于索拉非尼的多靶點(diǎn)抑制劑，其作用于血管內(nèi)皮生長因子受體1-3、TIE2、c-Kit、RET、野生型或V600突變的B-RAF、血小板源性生長因子受體和成纖維細(xì)胞生長因子。通過阻斷參與血管生成、腫瘤發(fā)生、轉(zhuǎn)移的靶點(diǎn)和靶向抑制腫瘤免疫蛋白激酶的活性，可有效抑制HCC的侵襲性生長和晚期HCC轉(zhuǎn)移。I期研究初步肯定了其安全性，推薦后續(xù)研究的劑量為160 mg/d，連用3周休1周。在隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，與索拉非尼相比，瑞戈非尼的總生存期明顯延長，而索拉非尼-瑞格非尼序貫療法可延長總生存期至26個月，且在晚期HCC患者中，使用索拉非尼-瑞格非尼序貫療法可以獲得與經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞術(shù)治療中期HCC相似的效果[10-12]。瑞格非尼能夠延長經(jīng)索拉非尼治療失敗后晚期HCC患者的OS，其安全性和耐受性與瑞格非尼的已知情況一致。

(四)卡博替尼 HGF/c-MET 通路在HCC 發(fā)生、發(fā)展中占有重要地位，阻斷HCC 細(xì)胞表面c-MET 可延緩腫瘤進(jìn)展，可作為HCC 治療的靶點(diǎn)[13]?？ú┨婺崮軌蛞种蒲軆?nèi)皮生長因子受體1-3及MET和AXL等受體靶點(diǎn)，這些作用靶點(diǎn)與HCC進(jìn)展和索拉非尼耐藥的發(fā)生密切相關(guān)，然而c-MET 抑制劑Tivantinib二線治療c-MET 高表達(dá)HCC患者的兩項(xiàng)Ⅲ期臨床研究均失敗，研究者開始質(zhì)疑c-MET 是否為HCC 的驅(qū)動基因之一。一項(xiàng)探索Cabozantinib治療既往系統(tǒng)治療失敗的HCC患者的Ⅱ期試驗(yàn)，取得了較為滿意的結(jié)果：患者中位PFS為4.2個月，其中有5%(2/36)為PR，12周的DCR為68%，基線中AFP異常的患者有38%(10/26)AFP下降超過50%；最常見的3/4不良反應(yīng)是腹瀉(17%)、手足綜合征(15%)和血小板減少(10%)。Cabozantinib對比安慰劑二線治療晚期HCC患者的Ⅲ期臨床研究(NCT01908426，CELESTIAL)也正在進(jìn)行中[14]。

二、免疫治療

近年來，隨著對腫瘤免疫逃避和免疫耐受相關(guān)機(jī)制的研究，腫瘤免疫治療進(jìn)展迅速，特別是免疫檢查點(diǎn)(checkpoint)抑制劑，如Nivolumab(抗PD-l單抗)、Ipilimumab(抗CTLA-4單抗)和Pembmlizumab(抗PD-1單抗)，已經(jīng)在惡性黑色素瘤及非小細(xì)胞肺癌等惡性腫瘤治療獲得成功[15-16]。程序性細(xì)胞死亡受體-1(PD-1)及其配體的作用機(jī)制為程序性細(xì)胞死亡配體1與T淋巴細(xì)胞表面的PD-1蛋白結(jié)合抑制T細(xì)胞的增殖與活化，誘導(dǎo)抗原特異性T細(xì)胞凋亡，通過調(diào)節(jié)T細(xì)胞功能抑制自身免疫進(jìn)而導(dǎo)致機(jī)體免疫系統(tǒng)對腫瘤細(xì)胞免疫失活和免疫逃逸[17]。而阻斷程序性細(xì)胞死亡配體1與T細(xì)胞表面的PD-1蛋白結(jié)合，可以減輕免疫抑制的同時增強(qiáng)腫瘤特異性T細(xì)胞的活性。細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4(CTLA-4)是一種跨膜蛋白，屬于免疫球蛋白超家族。CTLA-4主要表達(dá)于活化的T細(xì)胞表面，構(gòu)成免疫受體酪氨酸抑制基序，免疫受體酪氨酸抑制基序與配體B7-1/B7-2結(jié)合后可使T細(xì)胞活性受到抑制進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸。而CTLA-4阻斷劑可以抑制CTLA-4 與B7-1/B7-2結(jié)合，促進(jìn)B7與刺激性受體CD28結(jié)合，恢復(fù)T細(xì)胞活性進(jìn)而提高機(jī)體的抗腫瘤能力。HCC的發(fā)生與發(fā)展與炎癥和免疫密切相關(guān)，因此免疫檢查點(diǎn)抑制劑也是晚期HCC可行的治療手段，相關(guān)臨床研究也取得不錯的結(jié)果。

(一)納武利尤單抗 納武利尤單抗(Nivolumab)是臨床第一個用于治療HCC 的PD-1 單克隆抗體，一項(xiàng)關(guān)于晚期HCC 的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究(Checkmate 040)納入了262 例晚期HCC 患者[18]，其中80 例未經(jīng)索拉非尼治療，182 例索拉非尼治療失敗的患者，試驗(yàn)分為劑量爬坡組(48 例，0.1～10 mg/kg，每2 周1 次) 和劑量擴(kuò)增組(3 mg/kg，每2 周1 次)。劑量爬坡組ORR 為15%，顯示出良好的安全性，達(dá)到最大耐受劑量，25% 的患者出現(xiàn)3/4 級不良反應(yīng)，3 例(6%)患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，主要不良反應(yīng)包括乏力、皮膚瘙癢、腹瀉。劑量擴(kuò)增組患者有效率達(dá)20%，其中未經(jīng)索拉非尼治療患者ORR 達(dá)22.5%，索拉非尼耐藥者達(dá)18.7%，其中7例患者完全緩解。兩組患者總DCR 達(dá)63%，一線治療患者中位OS 達(dá)到28.6 個月，超過了索拉非尼序貫瑞戈非尼；二線治療中位OS 達(dá)15 個月。這是在所有前期臨床研究中從未達(dá)到的療效，基于此FDA 優(yōu)先批準(zhǔn)Nivolumab 用于晚期HCC 二線治療。納武利尤單抗治療HCC的Ⅲ期臨床研究(CheckMate459)，治療組給予納武利尤單抗治療，對照組給予索拉非尼治療[19]。743例進(jìn)展期肝癌納入了該研究，入組前所有患者均未接受過任何全身系統(tǒng)治療，患者隨機(jī)分配入治療組及對照組，治療組(371例)每兩周接受240 mg納武利尤單抗，一次性給藥。對照組(372例)予索拉非尼400 mg，2次/d。 主要終點(diǎn)是總生存期(OS)。與索拉非尼相比，納武利尤單抗組在OS上雖然顯示出改善的趨勢(Nivolumab 16.4個月，索拉非尼14.7個月)，無統(tǒng)計學(xué)意義。 12個月和24個月的中位OS率納武利尤單抗和索拉非尼分別為60%和37%及55%和33%。 納武利尤單抗中位PFS為3.7個月，而索拉非尼為3.8。納武利尤單抗總應(yīng)答率ORR為15%，高于在索拉非尼的7%。與索拉非尼相比，Nivolumab表現(xiàn)出更好的安全性，較少的3/4級治療相關(guān)不良事件。

(二)帕博利珠單抗 帕博利珠單抗(Pembrolizuamb)是另一種抗PD-1單克隆抗體，F(xiàn)DA批準(zhǔn)對晚期肝癌經(jīng)索拉非尼治療失敗的患者先前治療索拉非尼可以給予帕博利珠單抗治療。在其Ⅱ期臨床研究中(KEYNOTE-224)，評估了帕博利珠單抗的療效和安全性[20]。在104例晚期肝癌患者中，先前用索拉非尼治療。 該研究表明，帕博利珠單抗的ORR為17%，中位PFS為4.9個月，中位OS為12.9個月。 但與Checkmate 459一樣，帕博利珠單抗三期臨床研究KEYNOTE-240也未得出陽性結(jié)果，提示Nivolumab及Pembrolizumab單藥療效仍需提升[21]。

(三)曲美木單抗 曲美木單抗(Tremelimumab)是一種完全人源化IgG2單克隆抗體，通過靶向抑制CTLA-4與B7-1/B7-2結(jié)合促進(jìn)B7與刺激性受體CD28 結(jié)合恢復(fù)T細(xì)胞的活性,進(jìn)而提高機(jī)體的抗腫瘤能力。在一項(xiàng)針對20例慢性丙型肝炎后HCC患者的研究中，單獨(dú)使用曲美木單抗，結(jié)果顯示患者完全緩解為18%，疾病控制率為76%,無進(jìn)展生存期為6.5個月[22]。此外有關(guān)曲美木單抗與射頻消融術(shù)的研究指出，曲美木單抗與射頻消融存在協(xié)同作用，這可能與射頻消融能使腫瘤微環(huán)境發(fā)生變化，腫瘤抗原暴露增加，刺激細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞等免疫效應(yīng)細(xì)胞向腫瘤部位浸潤，增強(qiáng)其抗腫瘤能力相關(guān)。

三、系統(tǒng)治療中的聯(lián)合治療

目前靶向藥物及免疫治療單藥對肝癌的療效均不滿意，就免疫治療而言可能的原因是肝臟對抗原具有較高的免疫耐受性，因?yàn)槊庖咭种瞥煞趾鸵蜃尤鏣reg、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞和IL-35的上調(diào)。另一個原因是PD-1、TIM-3、CTLA-4和Raf-1等多種途徑參與了肝癌的發(fā)生和發(fā)展，為突變體肝細(xì)胞的生長建立了一個難治的免疫耐受微環(huán)境，從而導(dǎo)致對單一免疫療法的抵抗。因此，將多種免疫治療、免疫與靶向等的結(jié)合,是聯(lián)合治療的一個重要方向。目前靶向藥物和免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合治療HCC已經(jīng)完成Ⅰ期及Ⅱ期臨床研究，部分已進(jìn)入Ⅲ期臨床研究。

(一)阿帕替尼和卡瑞利珠單抗 阿帕替尼(Rivoceranib)和卡瑞利珠單抗(camrelizumab，PD-1抗體)聯(lián)合在晚期HCC患者的I期二線治療研究結(jié)果顯示，在16例可評估的晚期HCC中，其客觀反應(yīng)率ORR達(dá)50%，疾病控制率DCR為93.8%，中位無疾病進(jìn)展時間PFS為7.2個月。 阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療中晚期HCC的Ⅱ期一線/二線研究為前瞻性、開放性、單臂及多中心臨床研究，主要研究終點(diǎn)為客觀緩解率ORR，在一線治療組達(dá)46%，二線治療組達(dá)25%，疾病控制率DCR在一線治療組及二線治療組分別達(dá)到79%及76%，而一線治療組和二線治療組中位無疾病進(jìn)展時間PFS分別為6.4個月及5.5個月。該研究顯示了卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼在中晚期HCC一線及二線治療中顯示出較高的ORR和DCR、持久的應(yīng)答和較長的生存期。

(二)阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗 IMbrave150研究[23]是一項(xiàng)全球開放標(biāo)簽的Ⅲ臨床研究，研究納入以前沒有接受任何全身治療無法手術(shù)切除HCC患者，患者以2：1的比例被隨機(jī)分配接受阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗治療組或索拉非尼治療組，直到不可接受的毒性效應(yīng)發(fā)生或失去臨床獲益。研究的主要終點(diǎn)為總生存期及無進(jìn)展生存期。該研究有336例患者進(jìn)入阿替麗珠單抗-貝伐珠單抗組，有165例患者進(jìn)入索拉非尼組。 在主要分析時，阿替麗珠單抗-貝伐珠單抗組和索拉非尼組相比死亡危險比為0.58(95%CI：0.42～0.79；P<0.001)。12個月總生存率阿替麗珠單抗-貝伐珠單抗組為67.2%(95%CI：61.3～73.1)，而索拉非尼組54.6%(95%CI：45.2～64.0)。 中位無進(jìn)展生存期阿替麗珠單抗-貝伐珠單抗組為6.8個月(95%CI：5.7～8.3)，索拉非尼組為4.3個月(95%CI：4.0～5.6)。 阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗治療組疾病控制率ORR達(dá)33%，而對照組索拉非尼組僅13%，差異具有明顯統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.001)。阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗治療組疾病控制率DCR達(dá)72%，相比索拉非尼組僅55%，差異具有明顯統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.001)。IMbrave150研究同時分析了使患者生活質(zhì)量出現(xiàn)惡化的中位時間，阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗治療組為11.2個月，較索拉非尼組的7.6個月明顯延長。在接受了至少一次阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗的329例患者和接受了至少一次的索拉非尼的156例患者中，分別有56.5%和55.1%發(fā)生了3級或4級不良事件。阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗組患者中有15.2%發(fā)生3級或4級高血壓，但其他高級別毒性不良反應(yīng)發(fā)生率較低。該研究顯示阿特珠單抗聯(lián)合貝伐單抗對比索拉非尼用于晚期肝癌的一線治療，靶向聯(lián)合免疫治療取得了總生存期及無進(jìn)展生存期雙終點(diǎn)的陽性結(jié)果。因此美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)已將此組合療法納入肝癌一線系統(tǒng)治療推薦。

(三)系統(tǒng)治療聯(lián)合局部治療 目前一些研究正在探索腫瘤免疫治療與常規(guī)局部治療相結(jié)合的臨床效果，局部治療聯(lián)合免疫療法具有協(xié)同增效機(jī)制,TACE栓塞造成腫瘤組織缺氧，會使腫瘤微環(huán)境中PD-L1的表達(dá)上調(diào)，并導(dǎo)致免疫抑制性細(xì)胞的浸潤，如骨髓來源的抑制性細(xì)胞,在缺氧環(huán)境中使用PD-1/L1抑制劑阻斷PD-L1，能夠增強(qiáng)細(xì)胞介導(dǎo)的免疫,傳統(tǒng)的局部治療手段，比如TACE、RFA、放療能夠增加腫瘤抗原的釋放，促進(jìn)樹突狀細(xì)胞對抗原的攝取[24]。經(jīng)肝動脈化療栓塞(TACE)、射頻消融(RFA)甚至放療都能激活宿主免疫系統(tǒng),釋放局部炎癥因子和新抗原。對于接受根治性切除的肝癌患者，與僅接受手術(shù)的患者相比,細(xì)胞因子誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性治療加手術(shù)切除可改善無病生存期和總生存期[25]。Tremelimumab(替西木單抗)聯(lián)合RFA或TACE (NCT01853618)被認(rèn)為是晚期HCC患者的輔助治療，約有26%的患者體現(xiàn)出較好的部分反應(yīng)[26]。一項(xiàng)Ⅲ期研究(NCT03778957)評估TACE聯(lián)合貝伐單抗和Durvalumab對局部進(jìn)展期肝癌療效。另—項(xiàng)研究(NCT0281754 )評估了 Durvalumab和替西木單抗與局部消融在晚期HCC患者中聯(lián)合應(yīng)用的效果。NCT03572582研究評價了抗PD1抗體Divolumab聯(lián)合TACE的有效性和安全性。總的來說，這些已完成和正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)有望為難治性肝癌確定合適的治療策略。

目前，肝癌的治療策略主要包括手術(shù)、微創(chuàng)介入、放療、化療、靶向治療和免疫治療等。對于晚期HCC患者，化療、靶向治療和免疫治療是可選擇的治療手段。近年來，盡管許多研究證明免疫治療可以改善HCC的臨床預(yù)后，但事實(shí)上此類治療目前僅使少數(shù)患者獲益。在真實(shí)的臨床實(shí)踐中，免疫檢查點(diǎn)抑制劑的有效率大約在10%～20%，而在二線治療中更是小于10%，其中多達(dá)30%～40%的患者對這些藥物沒有反應(yīng)。究其原因，除了肝臟特有的免疫細(xì)胞外，與慢性肝病相關(guān)的其他因素也可能影響患者對該免疫治療的反應(yīng)。

總之，自索拉非尼開啟HCC系統(tǒng)治療的新時代后，免疫檢查點(diǎn)抑制劑被批準(zhǔn)用于HCC治療為改善HCC預(yù)后帶來新的曙光。在兩類藥物單藥治療有效率均較低的背景下，聯(lián)合治療成為中晚期HCC系統(tǒng)的研究熱點(diǎn)，如何在數(shù)種治療中做出合適的選擇并進(jìn)行合理的排兵布陣，對不同HCC患者的特征進(jìn)行個體化治療，同時要兼顧規(guī)范性和可操作性，最終達(dá)到延長患者生存期并提高其生活質(zhì)量，仍然需要廣大學(xué)者及臨床醫(yī)師不斷的探索。