劉丹寧 黃國(guó)東 楊鑫勇

(1 廣西中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，南寧市 530000，電子郵箱：353580454@qq.com；2 廣西國(guó)際壯醫(yī)醫(yī)院腎病科，南寧市 530000)

【提要】 糖尿病腎病是導(dǎo)致糖尿病患者終末期腎衰竭甚至死亡的重要因素，但目前尚缺乏特異性、有效的治療方法。腎足細(xì)胞被認(rèn)為是在糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展，尤其是蛋白尿的發(fā)生中發(fā)揮重要作用。近年來(lái),單味中藥及提取物、中藥復(fù)方制劑、中西醫(yī)結(jié)合治療腎小球疾病的研究已取得較大進(jìn)展，本文就近年來(lái)中醫(yī)藥治療糖尿病腎病腎足細(xì)胞損傷的研究做一綜述。

糖尿病腎病是糖尿病的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，已成為一個(gè)日趨嚴(yán)重的全球性健康問(wèn)題。目前我國(guó)糖尿病患者大約有9 500萬(wàn)，還有約1.5億人群處在糖尿病前期階段[1]。1型糖尿病 和2型糖尿病均可發(fā)展為糖尿病腎病，其主要是由微血管病變引起，是導(dǎo)致糖尿病患者終末期腎衰竭(end-stage renal disease,ESRD)甚至死亡的重要因素，但目前仍缺乏特異性的、有效的治療方法[2]。因此，基于發(fā)病機(jī)制尋找預(yù)防和治療糖尿病腎病的新靶點(diǎn)，已成為一個(gè)急需解決的問(wèn)題。本文就近年來(lái)有關(guān)中醫(yī)藥治療糖尿病腎病腎足細(xì)胞損傷的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 糖尿病腎病與腎足細(xì)胞

腎足細(xì)胞是腎小球?yàn)V過(guò)膜的最后一道屏障。高糖條件下，足細(xì)胞可發(fā)生足突融合、脫落或死亡、去分化等形態(tài)改變，因此，糖尿病腎病的進(jìn)展與腎足細(xì)胞功能障礙密切相關(guān)，但其具體機(jī)制尚未完全明確。近年對(duì)糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制的研究不斷深入，其發(fā)病機(jī)制可能包括炎癥機(jī)制、免疫機(jī)制、氧化應(yīng)激和足細(xì)胞自噬等[3-5]。糖尿病腎病患者發(fā)生腎足細(xì)胞損傷時(shí)，主要表現(xiàn)為蛋白尿量增加，腎足細(xì)胞損傷參與腎小球疾病的病理改變是腎病進(jìn)展的重要因素，目前已被認(rèn)為是治療早期糖尿病腎病的重要靶點(diǎn)[5]。

2 中醫(yī)藥治療糖尿病腎病腎足細(xì)胞損傷

中醫(yī)學(xué)并無(wú)糖尿病腎病之病名，多將其列入“消渴”“水腫”“脹滿”等范疇。近年來(lái),單味中藥及提取物、中藥復(fù)方制劑及中西醫(yī)結(jié)合治療腎小球疾病的研究已經(jīng)有了較大的進(jìn)展,為糖尿病腎病腎足細(xì)胞損傷的治療拓寬了思路。

2.1 單味中藥及提取物治療糖尿病腎病腎足細(xì)胞損傷 Ni等[6]的研究結(jié)果表明，黃芪甲苷通過(guò)抑制微小RNA-21過(guò)表達(dá)誘導(dǎo)的腎足細(xì)胞脫分化和系膜細(xì)胞活化來(lái)改善糖尿病腎病患者的腎功能和腎纖維化。Sohn等[7]研究發(fā)現(xiàn)，虎杖提取物可能通過(guò)抑制腎足細(xì)胞凋亡和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(cysteinyl aspartate specific proteinase，Caspase)3的表達(dá)，以及恢復(fù)氧化應(yīng)激和甲基乙二醛表達(dá)來(lái)防止鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠蛋白尿和腎足細(xì)胞丟失。唐小鐵等[8]的研究結(jié)果顯示，雷公藤甲素可提高腎足細(xì)胞數(shù)量和腎足細(xì)胞標(biāo)志蛋白Podocin的表達(dá)水平，使微管相關(guān)蛋白輕鏈(microtubule-associated protein light chain，LC)3-Ⅱ與LC3-I的比值明顯上升，而降低凋亡相關(guān)蛋白Caspase-3及血管組織凋亡相關(guān)蛋白(Bax)的表達(dá)，表明雷公藤甲素可維持腎足細(xì)胞的功能和數(shù)量，減輕腎足細(xì)胞損傷及缺失，并保障腎足細(xì)胞的自噬性。袁新建等[9]研究證實(shí)，糖尿病腎病患者C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)水平與尿蛋白量、尿中腎足細(xì)胞數(shù)、腎足細(xì)胞標(biāo)志蛋白(podocalyxin，PCX)表達(dá)水平均呈正相關(guān)，而尿中腎足細(xì)胞數(shù)與PCX表達(dá)量、尿液中的中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin,NGAL)、半胱氨酸蛋白酶抑制劑C(Cystatin C,Cys C)呈正相關(guān)。袁新建[9]的研究還認(rèn)為，雷公藤總甙聯(lián)合百令膠囊(蟲(chóng)草菌絲體) 能明顯降低糖尿病腎病患者的CRP及PCX表達(dá)水平,阻止腎足細(xì)胞脫落。尹江寧等[10]研究發(fā)現(xiàn)，二至丸提取物亦可通過(guò)調(diào)節(jié)腎足細(xì)胞裂孔膜蛋白(cluster of differentiation 2-associated protein,CD2AP)和Podocin蛋白的表達(dá)來(lái)保護(hù)腎足細(xì)胞,進(jìn)而緩解糖尿病腎病進(jìn)展。李竺娟等[11]觀察發(fā)現(xiàn)，抗腫瘤藥物順鉑對(duì)大鼠腎足細(xì)胞的增殖具有明顯的抑制作用，而當(dāng)歸、黃芪超濾物能保護(hù)由順鉑導(dǎo)致的腎足細(xì)胞損傷。

2.2 中藥復(fù)方制劑治療糖尿病腎病腎足細(xì)胞損傷

2.2.1 經(jīng)典方藥：葉太生等[12]認(rèn)為，當(dāng)歸補(bǔ)血湯能明顯減輕腎系膜增生，上調(diào)腎足細(xì)胞標(biāo)志蛋白Nephrin的表達(dá)水平，促進(jìn)腎足細(xì)胞自噬體形成，抑制微小RNA-21表達(dá)，并能下調(diào)蛋白激酶B(protein kinase B,Akt)、總雷帕霉素靶(mammalian target of rapamycin,mTOR)及其mRNA表達(dá)，從而增強(qiáng)腎足細(xì)胞的自噬活性，延緩腎纖維化，起到防治早期糖尿病腎病的作用。劉臻等[13]研究發(fā)現(xiàn)，栝樓瞿麥湯可以減輕腎組織及腎足細(xì)胞的損傷，從而延緩糖尿病腎病病情發(fā)展，其作用機(jī)制可能與栝樓瞿麥湯可以改善脂代謝,增加血清脂聯(lián)素含量,降低瘦素含量以及維持Nephrin蛋白的表達(dá)水平有關(guān)。劉春燕等[14]的研究結(jié)果顯示，金匱腎氣湯干預(yù)糖尿病腎病模型小鼠12周后，小鼠24 h尿白蛋白水平明顯降低，系膜基質(zhì)增生程度減輕，腎小球內(nèi)Podocin蛋白呈線樣分布、熒光強(qiáng)度增強(qiáng)，腎足細(xì)胞足突倒伏、足突融合明顯好轉(zhuǎn)，大部分腎足細(xì)胞足突呈指狀分布在腎小球基底膜外，提示金匱腎氣湯可改善糖尿病腎病小鼠腎足細(xì)胞損傷,從而延緩糖尿病腎病進(jìn)展。

2.2.2 經(jīng)驗(yàn)用方：呂建珍等[15]研究發(fā)現(xiàn)，壯藥復(fù)方仙草顆?？赡芡ㄟ^(guò)影響線粒體凋亡途徑來(lái)保護(hù)腎足細(xì)胞，復(fù)方仙草顆粒能有限緩解細(xì)胞色素C向細(xì)胞質(zhì)滲漏，并且控制Caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)，增加血管組織凋亡相關(guān)蛋白的表達(dá)含量。還有研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)方仙草顆?？缮险{(diào)腎足細(xì)胞的CD2AP及Nephrin蛋白的表達(dá)水平，CD2AP和Nephrin蛋白作為腎足細(xì)胞裂隙膜的主要組成成分，對(duì)維持腎足細(xì)胞的形態(tài)和功能具有重要意義[16]。田年秀等[17]研究表明，芪衛(wèi)顆粒能夠增加高糖環(huán)境下足細(xì)胞活力，減少細(xì)胞凋亡，改善腎足細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)，增加Nephrin蛋白的表達(dá)水平，同時(shí)降低高糖環(huán)境下腎足細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)蛋白的表達(dá)水平。袁玲等[18]研究發(fā)現(xiàn)，回回甘松飲可調(diào)控小鼠腎足細(xì)胞在高糖環(huán)境下的漿細(xì)胞瘤變異易位基因1、纖維連接蛋白、膠原蛋白Ⅰ型的基因及蛋白表達(dá)水平，減輕糖尿病腎病模型小鼠腎小球硬化的程度，延緩早期糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展進(jìn)程。細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(extracellular regulated protein kinase,ERK)是有絲分裂原激活蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)家族成員之一，高糖條件下會(huì)使腎小管細(xì)胞及系膜細(xì)胞等多種腎臟細(xì)胞的ERK磷酸化水平升高[19]，進(jìn)而促進(jìn)腎小管上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)及腎纖維化的發(fā)生[20]。高雪等[21]研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病腎病模型大鼠腎組織的ERK水平輕度下降,而其磷酸化水平顯著升高,表明糖尿病腎病腎足細(xì)胞損傷的發(fā)生可能與ERK信號(hào)通路的過(guò)度激活有關(guān)，而芪地糖腎顆粒能夠有效降低腎組織中ERK的磷酸化水平，由此推測(cè)，芪地糖腎顆粒能夠通過(guò)降低ERK信號(hào)通路的活化起到保護(hù)腎足細(xì)胞的作用。

2.3 中西醫(yī)結(jié)合治療糖尿病腎病腎足細(xì)胞損傷 楚淑芳等[22]研究發(fā)現(xiàn)，滋腎降糖丸聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療糖尿病腎病(G3aA2期)患者具有較好的療效，可有效改善患者臨床癥狀、腎功能及糖脂代謝，降低尿蛋白，減輕胰島素抵抗，降低血清半乳糖凝集素-3水平。陳騰等[23]研究發(fā)現(xiàn)，黃芪顆粒聯(lián)合氯沙坦可以更有效改善糖尿病腎病患者臨床癥狀，降低24 h尿蛋白水平和尿肌酐比值，降低患者血清腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)、白細(xì)胞介素6(interleukin 6，IL-6)水平，減少腎足細(xì)胞脫落。孫玉霞等[24]研究證實(shí)，糖腎寧方聯(lián)合西醫(yī)基礎(chǔ)治療能有效減少早期糖尿病腎病患者尿中的足細(xì)胞計(jì)數(shù)，降低尿液中腎足細(xì)胞Podocin蛋白和Nephrin蛋白的表達(dá)量，提示糖腎寧方聯(lián)合西醫(yī)治療能減少腎足細(xì)胞的脫落和損傷程度。Xian等[25]研究發(fā)現(xiàn)，人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞(human umbilical cord mesenchymal stem cell，hUCMSC)聯(lián)合白藜蘆醇能更好地保護(hù)腎足細(xì)胞功能，其降低血糖和保護(hù)腎臟損傷的作用優(yōu)于單用胰島素治療，表明白藜蘆醇與hUCMSC聯(lián)合治療糖尿病腎病可能是一種新的治療方法。梁艷等[26]研究發(fā)現(xiàn)，雷公藤總甙聯(lián)合厄貝沙坦治療糖尿病腎病，降低尿液中腎足細(xì)胞排泄的效果優(yōu)于單一雷公藤總甙或厄貝沙坦治療，即二藥聯(lián)用對(duì)腎足細(xì)胞損傷具有更好的協(xié)同保護(hù)作用。劉曙艷等[27]認(rèn)為，黃芪與纈沙坦聯(lián)合應(yīng)用能有效降低糖尿病腎病患者尿亮氨酸氨基肽酶和PCX水平，明顯改善患者臨床癥狀。

3 小結(jié)及展望

目前關(guān)于早期糖尿病腎病的防治，無(wú)論是中醫(yī)還是西醫(yī)，都著重于從分子層面分析糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制并尋求有效的治療方法。在中醫(yī)方面，單味中藥及提取物對(duì)糖尿病腎病小鼠腎足細(xì)胞的細(xì)胞數(shù)量及Podocin蛋白、PCX表達(dá)水平的保護(hù)作用取得了一定的進(jìn)展；而中藥復(fù)方制劑方面，道地藥材和經(jīng)典方藥對(duì)保護(hù)腎足細(xì)胞的研究也得到了更多的關(guān)注。但是目前中西醫(yī)結(jié)合治療糖尿病腎病腎足細(xì)胞損傷的研究仍然較少，而單用化學(xué)藥物或中藥提取物具有副作用多、靶點(diǎn)單一等缺點(diǎn)，相比之下中西醫(yī)結(jié)合治療糖尿病腎病具有毒副作用低、多靶點(diǎn)等優(yōu)勢(shì)，因此，中西醫(yī)結(jié)合治療糖尿病腎病具有廣泛的應(yīng)用前景。