劉亭亭，岳慧杰，黃曉暉（東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院臨床藥學(xué)科，南京 210000）

替考拉寧為糖肽類抗菌藥物，是我國臨床常用的抗耐藥G＋菌感染的藥物。由于替考拉寧的蛋白結(jié)合率高達(dá)90%～95%，消除半衰期長達(dá)30～180 h，因此，為快速達(dá)到有效治療血藥濃度，臨床使用時需給予負(fù)荷劑量[1]。目前國內(nèi)外說明書推薦嚴(yán)重感染時替考拉寧最大負(fù)荷劑量可達(dá)800 mg（或12 mg·kg－1），歐洲說明書推薦負(fù)荷3 次，中國新版說明書推薦負(fù)荷3～5 次。但在我國臨床實(shí)際應(yīng)用中，普遍存在缺乏起始負(fù)荷劑量或負(fù)荷劑量偏低的現(xiàn)象，使得替考拉寧血藥濃度達(dá)不到理想的治療濃度范圍，從而影響臨床療效[2]。因此本研究通過測定本院重癥患者體內(nèi)替考拉寧的血藥濃度，評估不同負(fù)荷給藥方案對血藥濃度大小和達(dá)標(biāo)率的影響，為重癥患者合理使用替考拉寧提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2019年3月至12月本院普外科ICU 病房收治的使用替考拉寧治療的40 例患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：替考拉寧為靜脈給藥的患者；年齡＞18歲；疑似或確診多重耐藥G＋菌感染的患者；對本次研究知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：妊娠或哺乳期婦女。本次研究通過東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（批準(zhǔn)號：2018NZKY-029-01）。

1.2 藥物和給藥方案

1.2.1 藥物 所用替考拉寧有國產(chǎn)廠家（商品名：加立信，浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠，規(guī)格：0.2 g/支，批號：H20040387）和進(jìn)口廠家（商品名：他格適，賽諾菲安萬特公司；規(guī)格：0.2 g/支，批號：J20090077）。

1.2.2 給藥方案 按照相同負(fù)荷劑量不同負(fù)荷次數(shù)，將患者分為3 組，分別為高負(fù)荷組（800 mg q12 h 負(fù)荷3 次，維持800 mg qd，n＝15）、中負(fù)荷組（800 mg q12 h 負(fù)荷2 次，維持800 mg qd，n＝12）和未負(fù)荷組（800 mg qd，n＝13）。

1.3 監(jiān)測指標(biāo)

測定替考拉寧第6 劑給藥前的谷濃度Cmin。當(dāng)Cmin＞10 mg·L－1時，視為達(dá)到有效治療濃度。同時記錄患者的性別、年齡、體重及肝腎功能等信息。

替考拉寧血藥濃度測定方法為高效液相色譜法，所用設(shè)備為美國Agilent 1100 型；色譜條件：色譜柱Waters C18（250 mm×4.6 mm，5 μm），流動 相0.01 mol·L－1NaH2PO4（pH 3.3）-乙 腈（75∶25），流速1.0 mL·min－1，柱溫35℃，檢測波長240 mm，進(jìn)樣體積20 μL。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析

應(yīng)用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析；計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)或百分比（%）表示，采用成組R×C 表χ2檢驗(yàn)；血藥濃度影響因素采用多重線性回歸分析法。P＜0.05 認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

中負(fù)荷組年齡與未負(fù)荷組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；其余指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 3 組患者的一般資料比較Tab 1 General information among the 3 groups of patients

2.2 第6 劑谷濃度Cmin 的比較

中負(fù)荷組的Cmin和Cmin達(dá)標(biāo)率與未負(fù)荷組相比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；高負(fù)荷組的Cmin值高于未負(fù)荷組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），高負(fù)荷組的Cmin達(dá)標(biāo)率高于未負(fù)荷組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 3 組患者的Cmin 值和Cmin 達(dá)標(biāo)率情況比較Tab 2 Value of Cmin and compliance rate of Cmin among the 3 groups of patients

2.3 替考拉寧血藥濃度的影響因素

2.3.1 血藥濃度影響因素分析 對總負(fù)荷劑量、年齡、性別、體重、血清白蛋白（Alb）、血肌酐（Scr）和肌酐清除率（Ccr）等數(shù)據(jù)進(jìn)行多重線性回歸分析，結(jié)果見表3。Ccr 與Cmin顯著負(fù)相關(guān)（P＝0.019）。

表3 替考拉寧血藥濃度影響因素的多重線性回歸分析Tab 3 Multiple linear regression analysis of influencing factors of teicoplanin blood concentration

2.3.2 Ccr 與Cmin的相關(guān)性分析采用Cockcroft-Gault 公式計(jì)算Ccr。根據(jù)Ccr 水平將患者分為3 組，分別為重度腎功能不全組（Ccr ＜30 mL·min－1）、輕中度腎功能不全組（Ccr 為30～90 mL·min－1）和腎功能正常組（Ccr ≥90 mL·min－1）。結(jié)果顯示，重度腎功能不全組和輕中度腎功能不全組的Cmin均高于腎功能正常組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 不同腎功能分組患者的Cmin 值比較Tab 4 Cminvalue in patients with different renal function groups

2.4 不良反應(yīng)

替考拉寧藥物治療期間，有2 例患者出現(xiàn)血小板（PLT）進(jìn)行性下降，同時伴有Scr 水平上升的現(xiàn)象?；颊咭?，高負(fù)荷組，開始用藥前PLT 和Scr 正常，用藥第5日Cmin20.1 mg·L－1，用藥第7日PLT 下 降 為111×109·L－1，Scr 上 升 為320.8 μmol·L－1，行連續(xù)性腎臟替代治療（CRRT），第15日用藥結(jié)束，PLT已降至50×109·L－1，Scr 正常?；颊叨?，高負(fù)荷組，開始用藥前PLT 107×109·L－1（偏?。?，血肌酐129.6 μmol·L－1（偏高），CRRT 治療中，用藥第5日，Cmin26.17 mg·L－1，PLT 下 降 至38×109·L－1，Scr 為65 μmol·L－1，第10日療程結(jié)束，PLT 為30×10·L－1，Scr 上升至259.6 μmol·L－1。由時間相關(guān)性和藥物已知的不良反應(yīng)推測，上述兩個病例有可能為替考拉寧引起的不良反應(yīng)。但由于患者的病情進(jìn)展迅速，用藥期間均出現(xiàn)多器官功能衰竭，認(rèn)為該不良反應(yīng)也可能與疾病本身有關(guān)。

3 討論

重癥患者特殊的病理生理狀態(tài)可導(dǎo)致體內(nèi)藥物分布與清除等藥代動力學(xué)過程改變，從而引起血藥濃度波動，因此重癥患者使用替考拉寧抗感染治療時，需要進(jìn)行治療藥物監(jiān)測[3]。研究已證實(shí)，替考拉寧血藥谷濃度與臨床療效密切相關(guān)[4-5]，指南推薦對于大多數(shù)G＋菌感染，替考拉寧Cmin＞10 mg·L－1時能夠達(dá)到較好的臨床療效[6-7]。目前國內(nèi)開展替考拉寧治療藥物監(jiān)測的工作還處于起步階段，且我國負(fù)荷給藥方案的應(yīng)用較國外晚，給藥劑量較國外低，因此高負(fù)荷劑量替考拉寧在中國人群中的藥動學(xué)及藥效學(xué)研究數(shù)據(jù)尚不充分[8]。目前國內(nèi)已發(fā)表的文獻(xiàn)中，重癥患者給予高負(fù)荷劑量（如800 mg 或12 mg·kg－1）的病例較少，多為400 mg[9-10]或600 mg q12 h×3 次[11]。本研究納入的病例主要為重癥急性胰腺炎患者，體型偏胖，按平均體質(zhì)量69 kg 計(jì)算，最高給藥劑量可達(dá)828 mg，因此所有患者均是給予800 mg 負(fù)荷劑量。

楊麗莎等[12]對重癥G＋菌感染患者使用替考拉寧的穩(wěn)態(tài)血藥濃度數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，按照10 mg·kg－1q12 h×3 次計(jì)算負(fù)荷劑量，維持劑量根據(jù)血藥濃度調(diào)整，結(jié)果顯示，第6 劑谷濃度及達(dá)標(biāo)率分別為（11.16±3.16）mg·L－1和82.5%。本次研究中，高負(fù)荷組800 mg q12 h×3 次的第6 劑谷濃度及達(dá)標(biāo)率分別為（16.58±8.87）mg·L－1和80%，在給藥劑量增加的情況下，血藥濃度增加，達(dá)標(biāo)率稍降低，考慮可能與重癥患者的個體差異大導(dǎo)致的血藥濃度分布較分散有關(guān)。另外，高負(fù)荷組的Cmin顯著高于未負(fù)荷組，但達(dá)標(biāo)率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[（16.58±8.87）mg·L－1vs（11.04±4.22）mg·L－1，P＜0.05；80%vs61.5%，P＞0.05）]，推測可能與樣本量太小有關(guān)。需要注意的是，中負(fù)荷組（負(fù)荷兩次）與未負(fù)荷組相比，兩組濃度大小和達(dá)標(biāo)率均無顯著差異，提示重癥患者替考拉寧800 mg 負(fù)荷給藥2 次可能達(dá)不到理想的臨床治療效果。有學(xué)者對替考拉寧藥動學(xué)的影響因素進(jìn)行了綜述[13-14]，影響因素包括年齡、性別、體重、肌酐清除率、劑量、血清白蛋白水平等，因此本研究對以上數(shù)據(jù)進(jìn)行多重線性回歸分析，結(jié)果顯示肌酐清除率是替考拉寧Cmin的影響因素，與已有研究[3，5]一致。建議臨床實(shí)際應(yīng)用時適當(dāng)提高替考拉寧負(fù)荷劑量，然后根據(jù)患者的腎功能情況調(diào)整維持劑量。

有研究發(fā)現(xiàn)，替考拉寧不良反應(yīng)的發(fā)生與Cmin水平密切相關(guān)[15]，Cmin＞40 mg·L－1與血小板減少癥相關(guān)，Cmin＞60 mg·L－1時與腎損害相關(guān)[16]。該研究中的兩個病例雖然均是高負(fù)荷組，但Cmin水平均未超過30 mg·L－1，綜合分析認(rèn)為更大可能性是與疾病本身進(jìn)展有關(guān)。

本研究不足之處：首先，納入的病例數(shù)和血藥濃度數(shù)據(jù)均較少；其次，由于臨床上替考拉寧負(fù)荷3 次以上的病例很少，而本研究為觀察性研究，不干預(yù)臨床醫(yī)師的給藥方案，因此本研究未設(shè)置負(fù)荷3 次以上的分組；未進(jìn)行患者的抗感染療效評價及其與不同給藥方案的相關(guān)性評價。后續(xù)將進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，增加負(fù)荷3 次以上的分組，補(bǔ)充相應(yīng)數(shù)據(jù)，對本研究結(jié)果加以完善和證實(shí)。

綜上所述，建議重癥患者使用替考拉寧時，需在增加負(fù)荷劑量的同時，適當(dāng)增加負(fù)荷給藥的次數(shù)，有助于提高有效治療濃度達(dá)標(biāo)率。負(fù)荷劑量給藥后，需根據(jù)患者的肌酐清除率調(diào)整維持劑量方案，以實(shí)現(xiàn)個體化給藥。