LncRNA MALAT1 與乳腺癌的研究進(jìn)展

汪思敏 李 娜 熊皓君 張翠薇 柴 利▲

1.西南醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，四川瀘州 646000；2.西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院病理科，四川瀘州 646000

乳腺癌是我國(guó)最常見的女性惡性腫瘤之一，對(duì)女性的健康危害和心理影響極大。癌細(xì)胞的浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移是影響乳腺癌患者預(yù)后的主要因素。目前，已有較多文獻(xiàn)報(bào)道了多種長(zhǎng)鏈非編碼RNA（LncRNA）參與了乳腺癌表觀遺傳學(xué)、轉(zhuǎn)錄水平、轉(zhuǎn)錄后水平等多個(gè)不同層面的基因表達(dá)調(diào)控，尤其是轉(zhuǎn)移相關(guān)的肺腺癌轉(zhuǎn)錄物1（MALAT1）與乳腺癌細(xì)胞增殖、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移、耐藥和預(yù)后密切相關(guān)。本文就MALAT1 與乳腺癌的研究進(jìn)行綜述。

1 MALAT1

非編碼RNA（ncRNA）是一類不編碼蛋白質(zhì)的基因組轉(zhuǎn)錄本。近年來(lái)，ncRNA 在醫(yī)學(xué)研究的作用及其機(jī)制越來(lái)越受到關(guān)注。長(zhǎng)鏈非編碼RNA（LncRNA）是長(zhǎng)度＞200 個(gè)核苷酸的ncRNA，它們雖不編碼蛋白，但參與了選擇性剪接、蛋白質(zhì)活性調(diào)節(jié)和表觀遺傳控制（DNA 甲基化、染色質(zhì)重塑、組蛋白修飾、基因沉默）等多種生物學(xué)進(jìn)程[1]，在機(jī)體的正常發(fā)育及腫瘤發(fā)生中具有重要作用。LncRNA 的異常表達(dá)可調(diào)控腫瘤的發(fā)生、增殖、分化、遷移、侵襲、轉(zhuǎn)移和對(duì)化學(xué)、放射療法的耐受力[2]。

MALAT1 是一種存在于哺乳動(dòng)物中高度保守的LncRNA。其基因位于染色體11q13 臂上，序列長(zhǎng)度超過8 kb，最初在非小細(xì)胞肺癌中被確定為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的預(yù)后標(biāo)志物[3]。一項(xiàng)研究[4]通過對(duì)比34 例非小細(xì)胞肺癌患者的癌組織和癌旁組織證實(shí)，MALAT1 在肺癌組織中過表達(dá)，敲低肺癌A549 細(xì)胞中MALAT1 的表達(dá)水平可以抑制癌細(xì)胞增殖、侵襲及遷移并促進(jìn)其凋亡。除肺癌以外，MALAT1 還在多種惡性腫瘤中過表達(dá)，包括甲狀腺癌、子宮內(nèi)膜癌、腎癌和膀胱癌等，且其上調(diào)的程度與疾病進(jìn)展密切相關(guān)。韓志蓉等[5]發(fā)現(xiàn)，MALAT1 在癌組織中呈現(xiàn)高表達(dá)，表達(dá)量與腫瘤大小及包膜侵犯密切相關(guān)。彭浩等[6]證實(shí)，MALAT1 在腎癌組織及腎癌細(xì)胞株中表達(dá)上調(diào)，并促進(jìn)了腎癌細(xì)胞的增殖和侵襲。此外，過表達(dá)的MALAT1 可降低p53 的乙?；?，促進(jìn)子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的增殖[7]，還可抑制微小RNA（miR）-205 表達(dá)，促進(jìn)膀胱癌細(xì)胞的遷移和侵襲能力[8]。以上研究說(shuō)明，MALAT1 在多種上皮源性惡性腫瘤中過表達(dá)，且促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移。然而，MALAT1 在乳腺癌發(fā)生、發(fā)展中的作用還存在爭(zhēng)論。

2 乳腺癌中MALAT1 的表達(dá)

Arun 等[9]的研究證明了MALAT1 在乳腺癌發(fā)生中扮演了重要作用。該團(tuán)隊(duì)利用反義寡核苷酸敲除MALAT1 基因后，乳腺腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)減緩，轉(zhuǎn)移率降低，并且可以分化成囊性腫瘤。有文獻(xiàn)也證實(shí)[10]，MALAT1在體外培養(yǎng)的乳腺癌細(xì)胞中的表達(dá)量顯著增高，與癌旁組織比較，MALAT1 在人乳腺癌組織中表達(dá)增加[11]。但是Xu 等[12]卻發(fā)現(xiàn)，MALAT1 在乳腺癌細(xì)胞系和腫瘤組織中的表達(dá)均低于正常對(duì)照組，在c-Myc 轉(zhuǎn)基因小鼠的乳腺癌組織中也顯著降低[13]。這些結(jié)果說(shuō)明，研究者們對(duì)乳腺癌中MALAT1 的表達(dá)情況還沒有達(dá)成共識(shí)，但可以明確的是，MALAT1 是一個(gè)與乳腺癌密切相關(guān)的LncRNA，目前對(duì)MALAT1 的研究還較少，其在乳腺癌發(fā)生中的作用目前仍不確定。

3 MALAT1 與乳腺癌細(xì)胞增殖

目前，關(guān)于MALAT1 對(duì)乳腺癌細(xì)胞增殖能力的作用及MALAT1 與癌腫大小的相關(guān)性的認(rèn)識(shí)還沒有統(tǒng)一。有研究結(jié)果顯示[14]，MALAT1 的表達(dá)與乳腺癌腫瘤大小無(wú)關(guān)。Eastlack 等[15]則認(rèn)為，在乳腺癌中不同的情況下MALAT1 對(duì)乳腺癌細(xì)胞增殖的作用不同，在腫瘤抑制蛋白Nischarin 高表達(dá)的乳腺癌細(xì)胞中，MALAT1 的高表達(dá)使細(xì)胞增殖和遷移能力增強(qiáng)，但在Nischarin 低表達(dá)時(shí)，MALAT1 對(duì)乳腺癌細(xì)胞的作用卻不明顯。Zhang 等[16]卻發(fā)現(xiàn)，MALAT1 在乳腺癌組織中的高表達(dá)與腫瘤大小相關(guān)，并且促進(jìn)了乳腺癌細(xì)胞的增殖。

從機(jī)制上看，MALAT1 可促進(jìn)乳腺癌中血管的生成，從而促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)[17]。Li 等[18]通過高通量逆轉(zhuǎn)錄相關(guān)捕獲法發(fā)現(xiàn)，MALAT1 與真核翻譯延長(zhǎng)因子1A1（eEF1A1）的啟動(dòng)子調(diào)控元件存在相互作用，抑制MALAT1 可降低eEF1A1 在乳腺癌細(xì)胞中的啟動(dòng)子活性，從而導(dǎo)致細(xì)胞增殖、侵襲能力降低和細(xì)胞周期停滯。徐曼麗等[19]在使用小干擾RNA（siRNA）敲低乳腺癌細(xì)胞MCF-7、MDA-MB-231 中的內(nèi)源性MALAT1后，觀察到乳腺癌細(xì)胞的增殖能力受到了抑制，MALAT1 作為miR-124 的內(nèi)源競(jìng)爭(zhēng)RNA 調(diào)控組蛋白甲基化轉(zhuǎn)移酶3（SMYD3），同時(shí)SMYD3 可反饋性激活MALAT1 的轉(zhuǎn)錄，這一相互調(diào)控作用將影響乳腺癌細(xì)胞的增殖能力。Feng 等[20]研究也表明，MALAT1作為一個(gè)內(nèi)源性調(diào)節(jié)因子，參與了MALAT1-miR-124-CDK4/E2F1 信號(hào)通路，并增強(qiáng)了乳腺癌細(xì)胞的增殖能力：一方面，MALAT1 可以與miR-124 結(jié)合形成化合物可使miR-124 表達(dá)顯著下降；另一方面，MALAT1還可以逆轉(zhuǎn)miR-124 對(duì)乳腺癌細(xì)胞增殖的抑制作用。綜上，絕大多數(shù)研究者都認(rèn)為MALAT1 促進(jìn)了乳腺癌細(xì)胞的增殖。

4 MALAT1 與乳腺癌細(xì)胞遷移和侵襲

已有研究結(jié)果證實(shí)，MALAT1 的表達(dá)與乳腺癌浸潤(rùn)或乳腺癌細(xì)胞的遷移和侵襲能力呈正相關(guān)，過表達(dá)MALAT1 可以進(jìn)一步促進(jìn)乳腺癌腫瘤細(xì)胞的侵襲能力[21]，敲除MALAT1 可通過將細(xì)胞停在G0/G1期來(lái)減少細(xì)胞增殖和侵襲[22]。目前，MALAT1 影響乳腺癌細(xì)胞遷移和侵襲的機(jī)制尚不清楚。有研究認(rèn)為，MALAT1可通過競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合miR-124 調(diào)節(jié)SMYD3 表達(dá)來(lái)誘導(dǎo)人乳腺癌細(xì)胞的遷移和侵襲[19]，也可能通過激活乳腺癌中的eEF1A1 并通過調(diào)節(jié)表觀遺傳途徑來(lái)促進(jìn)細(xì)胞增殖和細(xì)胞侵襲[18]，還可通過維持乳腺癌細(xì)胞中的干細(xì)胞樣表型，進(jìn)一步維持乳腺癌細(xì)胞的侵襲能力[23]。Bamodu 等[24]發(fā)現(xiàn)在三陰性乳腺癌中沉默賴氨酸特異性組蛋白去甲基化酶5B（KDM5B）可抑制MALAT1的表達(dá)，減少腫瘤細(xì)胞的遷移、侵襲，表明MALAT1是KDM5B 發(fā)揮原癌基因作用的重要中介。相反地，個(gè)別研究卻顯示了截然不同的結(jié)果：MALAT1 與促轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)錄因子（TEAD）形成直接的RNA-蛋白質(zhì)復(fù)合物，阻止TEAD 與它的轉(zhuǎn)錄共激活因子結(jié)合，抑制乳腺癌細(xì)胞的遷移和侵襲[25]。因此，MALAT1 對(duì)乳腺癌細(xì)胞遷移和侵襲能力的影響還有爭(zhēng)議，其機(jī)制也值得深入研究。

5 MALAT1 與乳腺癌轉(zhuǎn)移

研究發(fā)現(xiàn)，MALAT1 是一個(gè)與乳腺癌轉(zhuǎn)移密切相關(guān)的LncRNA，其在乳腺癌的原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶中均高表達(dá)，表達(dá)量與乳腺癌中復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移相關(guān)，使用基因敲除技術(shù)敲除MALAT1 后可以抑制腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移[26-27]。望曉波等[28]通過meta 分析發(fā)現(xiàn)，乳腺癌患者中淋巴/血管侵犯轉(zhuǎn)移組的MALAT1 表達(dá)明顯高于未轉(zhuǎn)移組，提示了MALAT1 表達(dá)水平與乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，可作為乳腺癌有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的判斷指標(biāo)之一。趙倩等[29]也證實(shí)，MALAT1 在前哨淋巴結(jié)以及癌組織中的表達(dá)量異常增高，提示MALAT1 參與了乳腺癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移過程，其機(jī)制可能與MALAT1通過激活磷脂酰肌醇-3-激酶-蛋白激酶B 途徑誘導(dǎo)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)分化有關(guān)[30]。在三陰性乳腺癌和HER2 陽(yáng)性的乳腺癌患者中，MALAT1 的表達(dá)量與乳腺癌患者轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的數(shù)量呈正相關(guān)[24]，因此MALAT1 水平可用于預(yù)測(cè)淋巴結(jié)陰性患者的腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。

但并不是所有的研究結(jié)果都支持MALAT1 促進(jìn)了乳腺癌轉(zhuǎn)移這一結(jié)論。一項(xiàng)研究[31]通過對(duì)446 例單側(cè)原發(fā)性浸潤(rùn)性乳腺癌患者的生物學(xué)標(biāo)本進(jìn)行分析，并沒有發(fā)現(xiàn)過表達(dá)的MALAT1 與TNM 分級(jí)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移存在明顯相關(guān)性，這似乎表明高水平的MALAT1對(duì)乳腺癌的轉(zhuǎn)移行為沒有主要作用。同時(shí)，Wang 等[32]通過統(tǒng)計(jì)來(lái)自7 個(gè)國(guó)家的252 例乳腺癌病例分析后發(fā)現(xiàn)，MALAT1 的高表達(dá)與乳腺癌的轉(zhuǎn)移無(wú)顯著相關(guān)性。更令人迷茫的是，還有研究者認(rèn)為，MALAT1 在乳腺癌轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮著抑癌作用[25]。由此可見，MALAT1與乳腺癌轉(zhuǎn)移有無(wú)相關(guān)性，其具體作用是什么，不同的研究團(tuán)隊(duì)有不同的觀點(diǎn)。

6 MALAT1 與乳腺癌化療和預(yù)后

有研究證實(shí)[33]，MALAT1 在乳腺癌三苯氧胺耐藥株中表達(dá)升高，下調(diào)MALAT1 水平可通過靶向miR-206 增加耐藥株的三苯氧胺敏感性并抑制侵襲和遷移，此外，MALAT1 還可靶向miR-485-3p 調(diào)控乳腺癌細(xì)胞對(duì)紫杉醇的耐藥性[34]。眾所周知，HER2 陽(yáng)性與乳腺癌預(yù)后較差相關(guān)，目前乳腺癌的多種化療藥物都是以HER2 或HER2 受體介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)通路上的分子作為藥物作用靶點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)[35]，敲除乳腺癌細(xì)胞中的HER2 基因后，可抑制MALAT1 的表達(dá)，位于His-2 下游的MALAT1 參與了促進(jìn)HER2 陽(yáng)性乳腺癌細(xì)胞的增殖和侵襲能力，因此MALAT1 有望成為治療HER2 陽(yáng)性乳腺癌的藥物新靶點(diǎn)。

MALAT1 在乳腺癌患者生存性分析方面的作用也尚未達(dá)成一致，有學(xué)者認(rèn)為[36]，乳腺癌組織中MALAT1的高表達(dá)與5 年生存率降低顯著相關(guān)。但是，也有研究指出[25]，MALAT1 基因表達(dá)在人乳腺癌組織中降低，并且低水平的MALAT1 與患者存活率降低有關(guān)。

綜上所述，MALAT1 是一個(gè)與乳腺癌增殖、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移及預(yù)后密切相關(guān)的重要LncRNA，但其在乳腺癌各發(fā)展階段的作用還存在爭(zhēng)議，分子機(jī)制也尚不明確，還需要進(jìn)行更多的研究。