靳瀟瀟 何文強(qiáng)

1.河南中醫(yī)藥大學(xué)，河南 鄭州 450046 2.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450003

腎結(jié)石是一種多危險(xiǎn)因素所造成的主要在腎盂、腎盞及腎盂和輸尿管連接部發(fā)生礦物質(zhì)代謝紊亂的全球性疾病，以含鈣腎結(jié)石為主，高鈣尿?yàn)橹饕憩F(xiàn)，其患病率有逐年上升的趨勢(shì)。美國(guó)一項(xiàng)國(guó)家健康和營(yíng)養(yǎng)調(diào)查[1]中指出腎結(jié)石男性患病率為10.6 %，女性為7.1 %。其對(duì)國(guó)民經(jīng)濟(jì)及人民生活質(zhì)量造成了巨大的影響。骨密度降低主要表現(xiàn)為骨質(zhì)疏松癥，是一種常見(jiàn)的、異質(zhì)性代謝性骨骼疾病，也可以表現(xiàn)為鈣尿增加。骨的主要成分為鈣，有研究[2]表明腎結(jié)石的高鈣尿是由于骨密度降低引起的，似乎骨密度降低或骨質(zhì)疏松和含鈣腎結(jié)石存在某種潛在的關(guān)系，但是兩者之間的關(guān)系目前并沒(méi)有研究予以說(shuō)明。本文就近幾年對(duì)骨質(zhì)疏松癥或者骨密度降低與腎結(jié)石之間關(guān)系的研究現(xiàn)狀展開(kāi)綜述，以便為腎結(jié)石臨床診療提供相應(yīng)的參考。

1 含鈣腎結(jié)石與骨密度

流行病學(xué)研究表明，與普通人相比，鈣腎結(jié)石患者的骨密度降低更為顯著，并且骨密度降低同時(shí)也會(huì)增加結(jié)石形成的概率。多項(xiàng)研究[3-4]發(fā)現(xiàn)無(wú)論是成人還是兒童，骨密度降低或者骨質(zhì)疏松都會(huì)增加含鈣腎結(jié)石的發(fā)生，并且在CT上觀察到含鈣腎結(jié)石患者骨密度降低的情況占55.6 %[5]，這種現(xiàn)象在復(fù)發(fā)性含鈣結(jié)石患者中表現(xiàn)得尤為突出[6]。以上可充分說(shuō)明骨密度降低或骨質(zhì)疏松癥可以增加含鈣腎結(jié)石形成的風(fēng)險(xiǎn)，并且存在某種潛在關(guān)系。

2 潛在聯(lián)系

2.1 腎小管酸中毒

腎小管酸中毒(RTA)實(shí)質(zhì)是腎小管對(duì)H+和HCO3-的吸收障礙，同時(shí)又存在腎小管功能的改變。在一項(xiàng)對(duì)183例骨質(zhì)疏松癥患者進(jìn)行嚴(yán)格的腎小管異常酸化檢查[7]中，發(fā)現(xiàn)有23 %患者存在不完全遠(yuǎn)端腎小管酸中毒(idRTA)，并且通過(guò)堿性治療的患者骨密度降低有所緩解。長(zhǎng)期的慢性酸中毒可以增加骨的溶解，導(dǎo)致骨鈣的流失，進(jìn)而發(fā)生高鈣尿。而腎小管酸中毒不僅可以增加鈣尿的排泄，同時(shí)也有助于形成鈣腎結(jié)石。骨密度降低和含鈣腎結(jié)石與高鈣尿都存在著關(guān)系，似乎高鈣尿是兩者之間的紐帶，這或許是研究?jī)烧咧g關(guān)系的突破口。

高鈣尿和兩者之間的關(guān)系或許可以用骨吸收標(biāo)志物空腹鈣/肌酐和β-crosslaps升高來(lái)解釋?zhuān)驗(yàn)榭崭光}/肌酐比值超過(guò)0.25，腎結(jié)石患者骨密度降低的風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)增加3.8倍[8]，在復(fù)發(fā)性含鈣結(jié)石患者中骨代謝明顯加快而β-crosslaps和骨鈣素也顯著升高[9]。此外特發(fā)性高鈣尿患者激活護(hù)骨素(OPG)、核因子κB受體激活劑配體(RANKL)和核因子κB受體激活劑(RANK)(OPG/RANKL/RANK)的信號(hào)傳導(dǎo)途徑增加了骨吸收而導(dǎo)致骨密度降低。

2.2 基因

Thorleifsson等[10]對(duì)來(lái)自冰島和荷蘭的3 773例腎結(jié)石病例和42 510例對(duì)照組進(jìn)行了全基因組關(guān)聯(lián)研究，發(fā)現(xiàn)攜帶CLDN14基因序列同義變異的患者結(jié)石發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是未攜帶者的1.64倍，這種變異表達(dá)在調(diào)節(jié)近端腎小管細(xì)胞旁的通透性，同樣這種變異與髖部和脊柱骨密度降低相關(guān)。在一項(xiàng)對(duì)27 061名研究對(duì)象進(jìn)行三階段全基因組關(guān)聯(lián)(GWA)Meta分析[11]中，確定CLDN14基因?qū)τ诠谴x有潛在的關(guān)系，另一項(xiàng)研究[12]也證實(shí)CLDN14基因表達(dá)會(huì)導(dǎo)致骨密度降低或骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生。血鈣升高時(shí)通過(guò)CaSR的介導(dǎo)調(diào)控CLDN14基因蛋白在粗大的Henle升支上表達(dá)，而降低對(duì)Ca2+的通透性，抑制鈣的吸收，從而導(dǎo)致高鈣尿，并且隨著血鈣的升高而表達(dá)增加[13-14]。Guha M等[15]的研究更詳細(xì)的說(shuō)明了CLDN14基因的rs219778、rs219780(Thr229Thr)與腎結(jié)石顯著相關(guān)。CLDN14基因表達(dá)可被甲狀旁腺素(PTH)抑制而減少尿鈣的排泄[16]。CLDN14在兩者形成中都起到了作用，但其具體所調(diào)控某個(gè)或某些因素進(jìn)而與兩者有關(guān)聯(lián)，還不得而知。

CYP24A1基因的突變對(duì)于骨密度和含鈣腎結(jié)石的影響，最多的解釋是CYP24A1突變時(shí)無(wú)法使骨化三醇失活，而骨化三醇可作用于破骨細(xì)胞前體來(lái)刺激破骨細(xì)胞的形成和分化，另外造成維生素D的濃度增加，來(lái)促進(jìn)腎臟和腸道對(duì)血清鈣的吸收，導(dǎo)致骨密度降低[17]和明顯的腎鈣沉[18]。對(duì)于CYP24A1基因突變形成的含鈣腎結(jié)石患者，應(yīng)該控制維生素D的攝入，來(lái)減少結(jié)石復(fù)發(fā)和骨密度持續(xù)降低的可能。

2.3 骨橋蛋白和細(xì)胞因子

骨橋蛋白(OPN)是由骨細(xì)胞產(chǎn)生的一種非膠原性細(xì)胞外基質(zhì)糖基化磷酸化蛋白，參與體內(nèi)多種細(xì)胞活動(dòng)(粘附、遷移和炎癥反應(yīng)等)和骨的形成、吸收及改建。OPN是骨組織之間重要的支架，起到了支持骨強(qiáng)度和抗折性的重要作用，與骨密度呈負(fù)相關(guān)。腎小管上皮細(xì)胞基底膜形成含鈣結(jié)晶的同時(shí)，腎小管上皮細(xì)胞向成骨細(xì)胞轉(zhuǎn)化，并證實(shí)OPN表達(dá)增加[19]。OPN有很強(qiáng)的負(fù)離子作用，能夠很好的與鈣離子結(jié)合，當(dāng)OPN表達(dá)增加或者含量升高會(huì)結(jié)合更多的鈣，進(jìn)而導(dǎo)致鈣的大量流失；一方面腎內(nèi)鈣結(jié)晶形成增加，另一方面導(dǎo)致骨密度降低。

在Randall斑塊全基因表達(dá)譜研究[20]中，炎癥細(xì)胞因子在Randall斑塊中過(guò)度表達(dá)。某些細(xì)胞因子的增加也可能會(huì)使鈣腎結(jié)石患者中骨密度降低，例如IL-1、IL-6、TNF-α、GM-CSF，而且這些因子參與成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的調(diào)節(jié)，當(dāng)炎癥細(xì)胞因子增加時(shí)會(huì)導(dǎo)致骨鈣負(fù)平衡增加，即骨吸收大于骨的形成。這些因子通過(guò)過(guò)量的一種或兩種RANKL和RANK來(lái)增加骨吸收，而細(xì)胞因子本身直接或者間接誘導(dǎo)破骨細(xì)胞的高度表達(dá)，如IL-1通過(guò)組織細(xì)胞凋亡，延長(zhǎng)破骨細(xì)胞的存活時(shí)間而增加骨吸收；而IL-6可以直接誘導(dǎo)破骨細(xì)胞的形成和骨吸收，同時(shí)誘導(dǎo)骨細(xì)胞RANKL和OPG的表達(dá)，這些在高鈣尿患者中表現(xiàn)得尤為突出[21]，同樣增加了腎結(jié)石形成和骨密度的降低[22-23]，也證實(shí)IL-6阻斷劑可以改善局部骨質(zhì)流失的現(xiàn)象[24]。

2.4 疾病

無(wú)癥狀尿路結(jié)石在β地中海貧血癥患者中約占59 %，56 %腎結(jié)石患者的含鈣腎結(jié)石占31 %，并且含鈣腎結(jié)石患者股骨頸骨密度降低[25]。β地中海貧血是由于β珠蛋白鏈突變引起的疾病，重度地中海貧血患者會(huì)出現(xiàn)骨髓擴(kuò)張和骨畸形等癥狀，形成骨鈣代謝異常，導(dǎo)致骨密度降低?；颊呓邮苋ヨF治療導(dǎo)致腎小管功能改變、血肌酐升高、鐵蛋白丟失而出現(xiàn)高鈣尿。長(zhǎng)期輸血引起尿液pH值的降低，這又是引起含鈣腎結(jié)石形成的另一危險(xiǎn)因素。因此地中海貧血患者出現(xiàn)含鈣結(jié)石和骨密度的降低,與其本身疾病的性質(zhì)有關(guān)外，還和長(zhǎng)期治療過(guò)程中出現(xiàn)的某些功能的改變有關(guān)，但是具體的機(jī)制還不清楚。

2.5 生酮飲食

生酮飲食(KD)是用于治療兒童癲癇的一種療法。長(zhǎng)期隨訪發(fā)現(xiàn)，生酮飲食治療(KDT)會(huì)使兒童骨折率增加。同時(shí)隊(duì)列研究[26]也發(fā)現(xiàn)患者中出現(xiàn)高于正常發(fā)病率的腎結(jié)石形成者。生酮飲食中高脂肪的攝入導(dǎo)致體內(nèi)甘油三酯增多，患者尿酸增多，尿pH值下降而誘導(dǎo)鈣鹽在腎臟的聚集沉積。

3 絕經(jīng)后女性含鈣腎結(jié)石與骨密度之間的關(guān)系

與其他研究不同的是,絕經(jīng)后女性體內(nèi)某些激素的變化可能是影響結(jié)果的最大因素，流行病學(xué)結(jié)果表示絕經(jīng)后女性可能存在高的腎結(jié)石形成風(fēng)險(xiǎn)，但仍然存在不同的研究結(jié)果。在女性含鈣腎結(jié)石患者中，骨密度降低的頻率隨著年齡的增長(zhǎng)而迅速增加，60歲及以上患者的低骨密度發(fā)生率可達(dá)41.7 %[27]。而在一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)8年關(guān)于婦女健康倡議(WHI)的數(shù)據(jù)調(diào)查[28]中發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)后婦女尿路結(jié)石和多個(gè)骨骼部位骨密度的變化沒(méi)有明顯的關(guān)聯(lián)。

對(duì)于絕經(jīng)后的女性來(lái)說(shuō),與未絕經(jīng)女性相比,影響最大的就是雌激素水平，40歲以后由于卵巢功能不全而影響骨代謝平衡。雌激素主要影響富含骨小梁的骨，能夠抑制破骨細(xì)胞的分化，促進(jìn)成骨細(xì)胞的形成[29]，并且缺乏雌激素可以抑制腸道鈣吸收又直接促進(jìn)骨吸收[2]。研究[30]表明雌激素可調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的T細(xì)胞調(diào)節(jié)，促進(jìn)Ⅰ型膠原的產(chǎn)生和成骨細(xì)胞的存活，維持骨吸收和骨形成之間的平衡。有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(OAT-1)是腎近端小管基地外側(cè)膜的多特異性轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，雌激素受體α(ER-α)激活了轉(zhuǎn)錄因子CCAAT盒結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子和異質(zhì)性核糖核蛋白K，進(jìn)而結(jié)合并啟動(dòng)了OAT-1啟動(dòng)子的活性而發(fā)揮轉(zhuǎn)運(yùn)離子的作用[31]，另外雌激素對(duì)瞬時(shí)感受器電位陽(yáng)離子通道V5(TRPV5)也有調(diào)節(jié)作用[32]。此外雌激素可通過(guò)經(jīng)典的ER-α和G蛋白偶聯(lián)的雌激素受體-1(GPER-1)刺激人腎小管上皮細(xì)胞的增殖[33]。當(dāng)雌激素缺乏時(shí),OAT-1和TRPV5表達(dá)減少，阻礙腎小管上皮細(xì)胞增殖，鈣離子吸收出現(xiàn)障礙，導(dǎo)致高鈣尿形成，同時(shí)增加了骨密度的降低風(fēng)險(xiǎn)。此外雌激素通過(guò)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)產(chǎn)生更多的活性氧(ROS),對(duì)腎臟草酸鈣晶體(CaOx)沉淀具有保護(hù)作用[34]。

然而一項(xiàng)Meta分析[35]表示絕經(jīng)后的激素狀態(tài)與腎結(jié)石形成風(fēng)險(xiǎn)并沒(méi)有相關(guān)性,這一點(diǎn)似乎和WHI的調(diào)查不謀而合。當(dāng)然出現(xiàn)這種現(xiàn)象可能并不是偶然，或許和人種及種族有關(guān)，需在未來(lái)的研究中近一步予以證實(shí)。

4 治療

雙膦酸鹽可能是通過(guò)影響尿中鈣結(jié)石形成的促進(jìn)劑或者抑制劑的排泄，來(lái)改變尿液成分，實(shí)現(xiàn)減少骨密度降低者鈣腎結(jié)石形成的風(fēng)險(xiǎn)[36]，同時(shí)減少骨吸收，改善骨密度降低[18]。

噻嗪類(lèi)藥物作用于遠(yuǎn)端腎小管和近端小管，增加鈣的吸收，從而減少尿鈣的排泄。噻嗪類(lèi)藥物和檸檬酸鹽共同使用也是被廣泛推廣的療法，此療法不僅可治療鈣結(jié)石還可以通過(guò)減緩骨質(zhì)流失和增加骨質(zhì)礦化，改善骨密度降低[37-38]。檸檬酸鹽是骨骼的組成部分，具有維持骨骼納米和微觀結(jié)構(gòu)完整性的功能[39]。使用檸檬酸鉀時(shí)要注意形成低鉀的風(fēng)險(xiǎn)。

最近一項(xiàng)研究[40]將成骨細(xì)胞移植到骨質(zhì)疏松的大鼠體內(nèi)，并恢復(fù)了骨重建周期的動(dòng)態(tài)平衡。此研究最明顯的效果就是逐漸修復(fù)成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞之間的平衡，但還需要長(zhǎng)期臨床試驗(yàn)證明是否對(duì)骨密度降低和減少含鈣結(jié)石的發(fā)生產(chǎn)生效果。

5 總結(jié)與展望

骨密度降低或骨質(zhì)疏松癥會(huì)增加含鈣腎結(jié)石形成的風(fēng)險(xiǎn)，這點(diǎn)已被大多數(shù)人所肯定，但只是停留在兩者存在的頻數(shù)關(guān)系。臨床診療中發(fā)現(xiàn)骨密度降低的患者應(yīng)關(guān)注其含鈣結(jié)石的初發(fā)生以及結(jié)石復(fù)發(fā)的可能，可借助空腹鈣/肌酐比值和細(xì)胞因子等標(biāo)志物輔助診斷，做到早發(fā)現(xiàn)、早治療，盡早解決患者痛苦以及較少經(jīng)濟(jì)支出。骨密度降低與含鈣腎結(jié)石之間的具體機(jī)制關(guān)系，是否可以從高鈣尿或以其他相關(guān)共同存在的因素為橋梁進(jìn)行研究，尚需更加深入的相關(guān)分析。