選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑聯(lián)合針刺療法治療卒中后抑郁的優(yōu)勢探討

彭若軒，毛紅蓉，張 蔚

（1.湖北中醫(yī)藥大學(xué)針灸骨傷學(xué)院，武漢 430061；2.武漢市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院針灸科，武漢 430022）

卒中后抑郁（post-stroke depression,PSD）指腦卒中后伴隨抑郁癥狀出現(xiàn)，會明顯延緩、阻礙卒中后恢復(fù)。選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑作為目前首選抗抑郁藥物類被廣泛應(yīng)用，但在其治療卒中后抑郁的過程中仍存在一些局限性及不良反應(yīng)?，F(xiàn)就選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑聯(lián)合針刺療法治療卒中后抑郁作一綜述。

1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對卒中后抑郁的認(rèn)識

PSD 除有偏癱、意識障礙等神經(jīng)功能缺損或異常外，還伴情緒低落、思維行動遲緩、語言動作減少、睡眠障礙等抑郁癥狀，是腦卒中的常見并發(fā)癥之一。卒中后患者遭受來自軀體障礙和情感障礙的共同影響，生活質(zhì)量嚴(yán)重下降?，F(xiàn)代流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，PSD 除延緩卒中患者的軀體功能恢復(fù)外，還明顯增加患者認(rèn)知功能損害及自殺意念，增加卒中的致殘率、病死率[1]。因此早期發(fā)現(xiàn)干預(yù)對治療或逆轉(zhuǎn)PSD 非常重要。PSD的發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚，目前廣泛接受的是單胺類神經(jīng)遞質(zhì)缺失學(xué)說[2]。多項研究證明，中樞單胺類神經(jīng)遞質(zhì)如去甲腎上腺素（NE）、5-羥色胺（5-HT）、多巴胺（DA）等的異常與抑郁癥高度相關(guān)[3]。近年來運(yùn)用靜息態(tài)功能磁共振成像（Rs-fMRI）對大腦自發(fā)活動的掃描，通過局部一致性（ReHo）與低頻振幅（ALFF）分析發(fā)現(xiàn)卒中后抑郁與局部神經(jīng)元的同步性活動改變及情感、記憶、認(rèn)知相關(guān)腦區(qū)的異常有關(guān)[4]。同時，運(yùn)用磁敏感序列成像技術(shù)發(fā)現(xiàn)首發(fā)抑郁患者海馬區(qū)引流靜脈最大直徑變窄，影響了海馬區(qū)神經(jīng)細(xì)胞代謝[5]。

隨著單胺類神經(jīng)遞質(zhì)缺失學(xué)說的研究深入，SSRIs作為一線抗抑郁藥物被廣泛應(yīng)用，其主要機(jī)制為抑制突觸前膜5-HT 的再攝取，增加突觸間隙內(nèi)5-HT 的濃度，提高5-HT 能神經(jīng)的傳導(dǎo)，臨床常用如西酞普蘭、艾司西酞普蘭、氟西汀、帕羅西汀、舍曲林等[6]。SSRIs 作為當(dāng)前治療PSD 的一線藥物，但在其運(yùn)用中仍存在部分局限性及不良反應(yīng)。

2 SSRIs 的局限性及不良反應(yīng)

2.1 起效延遲 臨床發(fā)現(xiàn)，口服SSRIs 起效往往需2～6 周左右。王梅等[7]對60 例不同程度抑郁癥患者與60 例健康志愿者血清中腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）進(jìn)行測定發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者BDNF 水平明顯低于健康志愿者，且隨著病程增加BDNF 水平逐漸降低。宋苗等[8]發(fā)現(xiàn)抑郁模型WKY 大鼠海馬和前額葉皮層BDNF 水平明顯降低，在服用解郁丸治療后BDNF 水平升高的同時伴有海馬區(qū)神經(jīng)元軸突數(shù)目明顯增加。由此推測，SSRIs 起效延遲可能與神經(jīng)可塑性的提高相關(guān)，BDNF 水平的降低導(dǎo)致神經(jīng)重塑抑制，從而延緩SSRIs 的起效時間。

2.2 勃起功能障礙 SSRIs 可引起不同程度的性功能障礙，如性欲下降、陰莖萎軟不舉或不堅等。韋維等[9]對62 例門診中青年男性腦卒中患者調(diào)查發(fā)現(xiàn)，51 例患者出現(xiàn)不同程度的性生活質(zhì)量受損，其中勃起功能障礙占38 例。劉昊等[10]認(rèn)為勃起功能障礙可能與血管內(nèi)皮功能有關(guān)。

2.3 惡化失眠 SSRIs 發(fā)揮抗抑郁作用有2 周左右潛伏期，但SSRIs激動5-HT受體致焦慮、失眠等癥狀2～3天內(nèi)就會發(fā)生[11]，因此在單純服用SSRIs 的前2 周可能會惡化失眠癥狀。楊潔等[12]發(fā)現(xiàn)SSRIs 治療早期，5-HT 水平快速升高，刺激腦干睡眠中心的5-HT2A 受體，產(chǎn)生快速肌肉運(yùn)動抑制，夜間睡眠中易出現(xiàn)肌陣攣，引起慢波睡眠紊亂而致夜晚覺醒。部分抑郁癥患者使用苯二氮卓類（BDZ）藥物治療抑郁相關(guān)失眠，但BDZ 藥物具有成癮性、催眠殘留效應(yīng)、服藥后遺忘效應(yīng)及停藥后反跳性失眠效應(yīng)，可能給本就處于卒中后狀態(tài)的患者神經(jīng)、精神恢復(fù)帶來一定影響。

2.4 撤藥反應(yīng) 黃繼偉等[13]對42 例表現(xiàn)為頭暈、惡心、嘔吐、頭痛、感覺異常、心情低落、失眠、焦慮、激越等癥狀的撤藥綜合征患者進(jìn)行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，撤藥反應(yīng)常發(fā)生于停藥后的1～5 天，持續(xù)1～7 天，其中誘發(fā)因素包括自行突然停藥30 例，漏服6 例，減藥4 例，換藥2 例。鄭輝等[14]觀察3 例年齡分別為90、94、90 歲，既往有腦梗死病史的女性患者，發(fā)現(xiàn)停用SSRIs 2～3 天均出現(xiàn)言語混亂，躁動，失眠甚至產(chǎn)生幻覺，對人物和地點認(rèn)知障礙等不良反應(yīng)，再給予SSRIs 治療時上述不良反應(yīng)逐漸消失。

3 聯(lián)合針刺療法的優(yōu)勢

3.1 肢體功能恢復(fù) 卒中后患者常會留下不同程度的肢體功能障礙。陳沖[15]觀察52 例常規(guī)西藥配合運(yùn)動訓(xùn)練的卒中后偏癱患者與52 例在前者基礎(chǔ)上針刺百會、曲池、內(nèi)關(guān)、合谷、陽陵泉、足三里、豐隆、三陰交的同期同標(biāo)準(zhǔn)患者，發(fā)現(xiàn)針刺組穴可顯著改善其神經(jīng)功能，促進(jìn)患側(cè)肢體功能恢復(fù)；肖偉等[16]發(fā)現(xiàn)使用“通督治郁”針法（百會、神庭、人中、印堂、內(nèi)關(guān)、合谷、太沖、神門）治療PSD 患者能有效改善患者抑郁癥狀，其療效和口服氟西汀類似，但在促進(jìn)患肢神經(jīng)功能康復(fù)上效果優(yōu)于單純口服氟西汀。中醫(yī)關(guān)注“治病求本”，治療PSD 在抗抑郁的同時，也不能忽略卒中后的康復(fù)。

3.2 抗抑郁治療增效作用 朱文嫻等[17]對30 例針刺百會、印堂、內(nèi)關(guān)、太沖、神門、三陰交、足三里聯(lián)合SSRIs 治療的患者和31 例僅接受SSRIs 治療的患者進(jìn)行比較，于基線、治療3 周末、治療6 周末進(jìn)行漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評定，發(fā)現(xiàn)兩組的HAMD評分均隨治療時間推移而顯著降低。陳婉珉等[18]對29 例“醒腦開竅”針法（人中、三陰交、內(nèi)關(guān)、完骨、風(fēng)池、委中、合谷、百會、天柱、尺澤、極泉）聯(lián)合舍曲林治療的患者與29 例單用舍曲林治療的患者進(jìn)行對比發(fā)現(xiàn)，針刺組HAMD 評分較單用舍曲林治療組明顯升高，提示針刺聯(lián)合SSRIs 對抑郁癥狀的改善優(yōu)于單用SSRIs。

周秀芳等[19]對“扶陽解郁”針刺組（四滿、腎俞、關(guān)元、大椎、陰陵泉、足三里、太沖、陽陵泉、睛明）與氟西汀治療組比較，發(fā)現(xiàn)治療后2 組血清5-HT 水平均有顯著提高，2 組間無明顯差異。聶蓉榮等[20]對比“通督治郁”針刺組、常規(guī)針刺治療組、西藥治療組3組患者血清5-HT水平，發(fā)現(xiàn)3組患者治療后血清5-HT水平均顯著提高，且“通督治郁”針刺組血清5-HT 水平明顯高于其他2 組。血清5-HT 含量能反映中樞細(xì)胞外的水平[21]，故針刺可能通過提高5-HT 含量從而達(dá)到抗抑郁的增效作用。

前文提到BDNF 水平與神經(jīng)重塑性有關(guān)，而針刺可通過提高BDNF 水平改善起效延遲。如史榕荇等[22]對給予針刺印堂、百會、雙側(cè)風(fēng)池、雙側(cè)腎俞的慢性應(yīng)激模型SD 大鼠與給予氟西汀膠囊組、生理鹽水組、空白組大鼠比較發(fā)現(xiàn)針刺組BDNF mRNA 水平較其他組顯著上升。但值得注意的是，腦內(nèi)各因子水平通常不是單一變化，故在后續(xù)研究中還需考慮多因子協(xié)同等因素。

卒中后抑郁常伴認(rèn)知功能損害。范川等[23]發(fā)現(xiàn)西酞普蘭可顯著改善患者認(rèn)知功能障礙；胡靜等[24]發(fā)現(xiàn)用十三鬼穴針法（人中、少商、隱白、大陵、申脈、風(fēng)府、頰車、承漿、勞宮、上星、會陰、曲池、海泉）聯(lián)合SSRIs 對認(rèn)知功能的提升效果比單用SSRIs 顯著。中醫(yī)認(rèn)為，認(rèn)知功能障礙為腦失所養(yǎng)，或痰蒙清竅，或腦絡(luò)瘀阻所致，醒腦開竅針法，靳三針針法，十三鬼穴針法等與SSRIs聯(lián)用或可更有效地改善認(rèn)知功能障礙。李君玲等[25]對肝郁脾虛型抑郁癥大鼠進(jìn)行全腦磁共振功能成像掃描發(fā)現(xiàn)，大鼠的海馬、下丘腦、中腦被蓋部、嗅皮層、梨狀皮層、腦橋、小腦均存在異常。汪瑩等[26]運(yùn)用疏肝健脾針刺法（針刺足三里、三陰交、太沖、內(nèi)關(guān)、神門、百會，穴位注射心俞、肝俞、脾俞）對15 例抑郁癥患者與15 例健康志愿者治療后發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者較健康志愿者的雙側(cè)顳葉顳下回、梭狀回、海馬旁回、鉤回、邊緣葉、左額葉眶部額上回ALFF 值顯著升高，雙側(cè)頂葉楔前葉的ALFF 值顯著降低，提示針刺能調(diào)控丘腦-扣帶回-海馬旁回-額葉神經(jīng)通路，調(diào)節(jié)大腦邊緣系統(tǒng)從而發(fā)揮抗抑郁作用。

3.3 改善不良反應(yīng) 針刺療法可改善SSRIs 引起的勃起功能障礙、失眠、撤藥反應(yīng)等。王強(qiáng)等[27]對49 例勃起功能障礙患者采用交替針刺太溪、神門、合谷、太沖、關(guān)元、中極配合艾灸關(guān)元穴與針刺后溪、申脈、命門、腎俞、腰陽關(guān)、大腸俞、次髎治療后發(fā)現(xiàn)患者勃起功能指數(shù)改善總有效率達(dá)93.9%。范真真等[28]對50 例針刺關(guān)元、三陰交、腎俞穴治療和50 例在前者基礎(chǔ)上加用神闕灸治療的男性勃起功能障礙患者觀察發(fā)現(xiàn)，2 組勃起功能指數(shù)均顯著提升，且針刺配合神闕灸治療提升更明顯。針刺改善勃起功能與陰莖血管內(nèi)皮功能是否有關(guān)，后續(xù)還可進(jìn)行深入研究。

阮經(jīng)文等[29]對符合研究標(biāo)準(zhǔn)的56 例失眠患者進(jìn)行針刺四神聰、內(nèi)關(guān)、神門、三陰交、太溪、照海、申脈配合電針及提插補(bǔ)瀉手法治療后發(fā)現(xiàn)針刺療法能延長慢波睡眠時間和快眼動睡眠時間，一定程度上修復(fù)了睡眠連續(xù)性。湯宇等[30]對比針刺“三神穴”（神庭、本神、神門）和同期口服艾司唑侖片的患者發(fā)現(xiàn)針刺對失眠狀況的改善更優(yōu)，且不良反應(yīng)少。故對于卒中后并發(fā)失眠的患者，針刺療法或可作為鎮(zhèn)靜安眠藥的替代。

SSRIs撤藥后短時間內(nèi)神經(jīng)系統(tǒng)遞質(zhì)平衡被破壞，易形成撤藥反應(yīng)。撤藥反應(yīng)癥狀會給患者帶來痛苦，影響患者后續(xù)治療依從性，降低遠(yuǎn)期療效。楊洋等[31]觀察在逐漸停用氟西汀過程中根據(jù)疾病辨證給予針刺療法的患者40 例與不給予針刺治療的患者40 例，發(fā)現(xiàn)針刺組撤藥反應(yīng)發(fā)生率及復(fù)發(fā)率明顯下降，停藥成功率明顯上升。

4 小結(jié)

綜上所述，在運(yùn)用SSRIs 治療PSD 的過程中聯(lián)合針刺療法可以起到促進(jìn)卒中后軀體功能障礙恢復(fù)，抗抑郁治療增效作用及改善藥物局限性、對抗藥物不良反應(yīng)等作用，值得臨床推廣。但在當(dāng)前階段仍存在一些需要思考或尚未認(rèn)知的問題，可待更深入的探討，如：1）在藥物治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合針刺療法能否縮短PSD 治療療程。目前未見足量報道，且由于本病屬慢性疾患，臨床難以準(zhǔn)確地記載療效與療程的關(guān)系。2）卒中易致患者情感低落，而精神狀態(tài)較差的患者可能難以配合針刺操作，或療效無法達(dá)到預(yù)期。因此精神狀態(tài)或許是影響治療效果的重要因素之一。3）文獻(xiàn)所提及的治療PSD 選穴應(yīng)用頻率較高的有百會、內(nèi)關(guān)、太沖、神門、神庭、水溝、足三里、合谷等，其中頭部使用頻次最高，其次為下肢和上肢的五輸穴和原穴。后期研究中可以通過觀察不同配穴組間的治療效果或根據(jù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)制定出較為合理的針?biāo)幗Y(jié)合方案。4）關(guān)于PSD 患者停用SSRIs 引起撤藥反應(yīng)的臨床觀察例數(shù)偏少，文獻(xiàn)年限較早，數(shù)量較少。后續(xù)可針對于此開展更多臨床或動物觀察。5）本文所參考的研究大部分缺乏長期隨訪，遠(yuǎn)期療效尚待進(jìn)一步證實。6）本文僅以SSRIs 作為探討，對于以NE、DA 水平下降而致的抑郁癥，運(yùn)用NaSSAs 或多巴胺類藥物聯(lián)合針刺療法的優(yōu)勢也值得研究。