基于“神形共養(yǎng)”理論探討橋本甲狀腺炎亞臨床期的防治

李祎楠，張 蘭，董佳妮，李敘穎，王 琳，許 可，董天嬌

（1.沈陽醫(yī)學(xué)院附屬中心醫(yī)院，沈陽 110000；2.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，沈陽 110000；3.貴州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，貴陽 550000）

橋本甲狀腺炎（Hashimoto’s thyroiditis，HT）作為一種全球流行的免疫系統(tǒng)疾病，其總體患病率影響著全球約2%的人口，且發(fā)病率呈逐年上升的趨勢[1]。研究顯示很大比例的患者在發(fā)病初期無任何臨床癥狀，僅有8%的女性和3%男性起病時伴有臨床甲狀腺功能減退的癥狀[2]。雖然HT 發(fā)病率很高，但其起病隱匿、癥狀不典型往往被患者所忽視，一旦進(jìn)入臨床甲狀腺功能異常期則難以逆轉(zhuǎn)，最終多走向甲狀腺功能減退且需終身替代治療。因此HT 亞臨床期是逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)程的關(guān)鍵階段?，F(xiàn)階段針對HT 亞臨床期患者西醫(yī)暫不予藥物干預(yù)，很多患者得不到相應(yīng)治療導(dǎo)致病情進(jìn)展，進(jìn)入甲功異常期。

中醫(yī)治未病理論中的即病防變思想是指導(dǎo)我們采用中藥治療本病亞臨床期的理論依據(jù)。中醫(yī)學(xué)素有形神共養(yǎng)理論，形神關(guān)系體現(xiàn)的是神為形之功能統(tǒng)帥、形為神之物質(zhì)基礎(chǔ)、形神統(tǒng)一的辯證觀點。筆者根據(jù)本病肝郁脾虛兼腎虛的病機(jī)核心，以神形共養(yǎng)統(tǒng)一觀為指導(dǎo)思想闡述從肝脾腎論治HT 亞臨床期的理論，為臨床防治HT 提供新思路。

1 “神形共養(yǎng)”的理論內(nèi)涵及“神形”涵義之源流考

“形神共養(yǎng)”出自《黃帝內(nèi)經(jīng)》：“動以養(yǎng)形，靜以養(yǎng)神，動靜結(jié)合，形神共養(yǎng)，方能真氣從之?！边@段文字首次提出形神共養(yǎng)的理論概念?！端貑枴吩疲骸吧瞎胖耍渲勒?，法于陰陽，和于術(shù)數(shù)，食飲有節(jié)，起居有常，不妄作勞，故能形與神俱，而盡終其天年，度百歲乃去”。其含義強(qiáng)調(diào)形神共養(yǎng)是機(jī)體未生病或者在疾病初期的主要養(yǎng)生和防治思想。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)模式逐漸從生物醫(yī)學(xué)模式向社會-心理-生物醫(yī)學(xué)模式轉(zhuǎn)變，醫(yī)學(xué)發(fā)展由以“病”為中心向以“人”為中心轉(zhuǎn)變，由“治病”向“防病”轉(zhuǎn)變，而中醫(yī)學(xué)自古以來即認(rèn)識到治未病的重要性。本課題組認(rèn)為HT 亞臨床期是決定HT 病情發(fā)展方向的重要臨床時期，將形神共養(yǎng)的理念運用到這一時期的治療能阻止本病向甲狀腺毒癥或甲狀腺功能減退發(fā)展，體現(xiàn)了中醫(yī)“即病防變”理論在該病防治中的重要作用。

1.1 “神”的涵義 中醫(yī)“神”的概念，有廣義與狹義之分，狹義者包括精神、思維、意識、情志等，廣義者指人體生命活動的外在表現(xiàn)?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》中對“神”概念的界定清晰。第一個層次是《素問·五常政大論》“根于中者，命曰神機(jī)，神去則機(jī)息”和《素問·天元紀(jì)大論》“陰陽不測謂之神”中的對“神”的描述，即是最初的主宰宇宙萬物和天地規(guī)律之神明的概念；第二個層次中《靈樞·調(diào)經(jīng)》“神有余則笑不休，神不足則悲”與《靈樞·大惑》“心有所喜，神有所惡，卒然相惑，則精氣亂”所闡述的“神”，是從主宰萬物神明之神衍生為主宰人體的玄妙不可測之生命活動機(jī)理，這個層次“神”的涵義被定義為“廣義之神”。由廣義之神再衍生出操控人體的精神、意識、思維、情志活動之意的“狹義之神”。《靈樞·本藏》記載的“志意者，所以御精神”“志意和則精神專直，魂魄不散，悔怒不起，五藏不受邪矣”以及《素問·征四失論》所云的“不十全者，精神不專，志意不理，外內(nèi)相失，故時疑殆”。此外，通過深入探討魂、魄、情、志等“神”的具體表現(xiàn)形式來闡釋生命活動，最終形成情志理論的基本框架。

1.2 “形”的涵義 《說文解字》中對“形”的釋義為“象形也”，指有象可循的物質(zhì)?？筛鶕?jù)“形”的釋義，將所有具有表現(xiàn)在外、視之可見屬性的存在物或者存在方式，歸為“形”的范疇。關(guān)于中醫(yī)“形”的概念，在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中共計出現(xiàn)307 次，被稱之為人體的有形質(zhì)之物的總體概括，包括五臟六腑、五官九竅等人體組織?！鹅`樞·九針十二原》中所提及的“粗守形，上守神”中的“形”，是對人體內(nèi)有形之質(zhì)的概括?！端貑枴毭握摗分小叭松行?，不離陰陽”和《素問·上古天真論》中“形與神俱”所指的“形”都是人體組織外可度量，視之可見存的有形之質(zhì)的總稱。除此之外，《靈樞·本臟》所述“五臟者，固有小大、高下、堅脆、端正、偏傾者，六腑亦有小大、長短、厚薄、結(jié)直、緩急”，與“形”的定義所描述的存在形式相符，遂也稱之為“形”。綜上，在醫(yī)學(xué)方面，凡人體具有物質(zhì)性、空間占有性、生理活動且實質(zhì)存在的有形之質(zhì)，如臟腑、經(jīng)絡(luò)，以及體內(nèi)實存的精微物質(zhì)等，皆可歸為中醫(yī)“形”的范疇。

2 從“形神共養(yǎng)”理論探討HT 亞臨床期的理論內(nèi)涵

2.1 從肝論“神”的紊亂在HT 發(fā)病時的潛性作用 中醫(yī)“神”的涵義主要是通過情志理論的構(gòu)架來闡釋生命活動，“神”的紊亂即情緒不寧或者抑郁。HT 亞臨床期患者多表現(xiàn)出不同程度的情緒問題，與現(xiàn)代社會高壓態(tài)勢的生活環(huán)境有密切聯(lián)系。隨著現(xiàn)代社會的高壓競爭環(huán)境，人們的心理壓力持續(xù)增大，抑郁情緒也隨之而來，蟄伏于體內(nèi)，體內(nèi)抑郁情緒程度不斷積蓄,甚至嚴(yán)重破壞免疫功能，導(dǎo)致“神形”失和，引發(fā)自身免疫性甲狀腺疾病。Yalcin 等[3]對93 名甲狀腺功能正常的HT 患者與31 名基線相匹配的對照者進(jìn)行貝克抑郁和焦慮量表情緒打分比較，試驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)，HT 患者抑郁和焦慮量表得分明顯高于對照組。《濟(jì)生方·癭瘤論治》中有云：“夫癭瘤者，多由喜怒不節(jié)，憂思過度，而成斯疾焉。大抵人之氣血，循環(huán)一身，常欲無滯留之患。調(diào)攝失宜，氣凝血滯，為癭為瘤?！睆?qiáng)調(diào)情緒在癭病早期發(fā)病的重要性。情緒，中醫(yī)學(xué)常稱為情志，將其歸于中醫(yī)學(xué)狹義“神”的范疇[4]。經(jīng)起神亂之末，揮之于病機(jī)之本。即不良的情緒蟄伏于體內(nèi)，程度逐漸蓄積，“神”（心理）紊亂的狀態(tài)逐漸形成，開始形成對“形”層面的損害，未表現(xiàn)出癥狀或體征，或者是中醫(yī)學(xué)所講的“無證可辨”的狀態(tài)，但是已經(jīng)形成了相對穩(wěn)定的潛性病機(jī)。當(dāng)機(jī)體遭受六淫、七情、飲食勞倦等致病邪氣時，潛性病機(jī)則被觸發(fā)；整個病變過程的核心在于神紊亂主導(dǎo)下的臟腑功能紊亂的疾病。有研究將在這種情緒作用下，出現(xiàn)“神”的紊亂狀態(tài)稱之為“慢性心理應(yīng)激紊亂狀態(tài)”。中醫(yī)理論認(rèn)為，這種慢性心理應(yīng)激紊亂狀態(tài)最易傷肝，引起肝氣郁結(jié)證。在神經(jīng)-代謝的相關(guān)機(jī)制研究中，慢性心理應(yīng)激在神經(jīng)層面會導(dǎo)致“下丘腦-垂體-甲狀腺軸”持續(xù)激活，引起甲狀腺素水平不能維持一個恒定的狀態(tài)，從而干擾自身免疫系統(tǒng)，進(jìn)一步引起氣血津液的失調(diào)[5]。這提示“神”紊亂參與了HT 的發(fā)病，并且可能是誘發(fā)HT 患者肝氣郁結(jié)的潛在病因。中醫(yī)理論認(rèn)為七情致病，必起于肝，即這種抑郁的情緒最易傷肝?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》中有“東風(fēng)生于春，病在肝，俞在頸前”，所謂“俞在頸前”，是指肝氣的出口就在頸部前，也就是甲狀腺的位置。另基于中醫(yī)經(jīng)絡(luò)學(xué)說中肝經(jīng)循行途徑的“循喉嚨之后”，恰于甲狀腺生理解剖位置相一致，因此HT 最易傷肝，肝氣郁結(jié)是HT 亞臨床期發(fā)病的觸發(fā)因素。

2.2 從脾腎論“形”的損傷是HT 的發(fā)病基礎(chǔ) 形，指有形的物質(zhì)?；谥嗅t(yī)整體觀念，通過對“形”的評估就能判斷人體的正氣盛衰情況，因此“形”的損傷即正氣的損傷。正氣是人體生來就有的免疫功能，其功能類似于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的固有免疫對機(jī)體的保護(hù)作用。若正氣不足，不能化生氣血營衛(wèi)，則內(nèi)不足維持神的活動，外不能抵御外邪的侵襲，百病叢生。HT 作為一種常見的自身免疫性疾病，免疫功能紊亂始終貫穿HT的病理過程。一直以來適應(yīng)性免疫的研究是HT 病機(jī)研究的重點，近年來隨著對固有免疫在自身免疫性疾病中作用的不斷深入挖掘，固有免疫的關(guān)鍵效應(yīng)細(xì)胞即NK 細(xì)胞也備受關(guān)注。NK 細(xì)胞的前體是造血干細(xì)胞，在骨髓中分化為淋巴類祖細(xì)胞后進(jìn)入到人體外周血。人NK 細(xì)胞的主體是CD16+CD56+，其作用除了直接殺傷靶細(xì)胞外，還可以通過分泌多種細(xì)胞因子或趨化因子在免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用，對機(jī)體起到保護(hù)作用。Sapada 等[6]在MRL/lpr 狼瘡樣小鼠腎臟中活化的NK細(xì)胞分泌IFN-r 等細(xì)胞因子導(dǎo)致小鼠腎臟受損，隨著病情的發(fā)展NK 細(xì)胞的數(shù)量明顯減少，并推測狼瘡樣小鼠外周血中活化細(xì)胞減少的原因是其隨血液循環(huán)遷移，并隨著病情進(jìn)展進(jìn)行性消耗。另有曹慧霞等[7]的臨床研究推測134 例SLE 患者外周血中CD16+CD56+NK 細(xì)胞細(xì)胞計數(shù)及百分比明顯減少可能因自身免疫抗體或者細(xì)胞表面活性物質(zhì)的變化導(dǎo)致，并破壞了NK 細(xì)胞對機(jī)體的潛在保護(hù)作用。CD16+CD56+NK 細(xì)胞的減少往往提示固有免疫功能下降，是自身免疫性疾病的發(fā)病基礎(chǔ)。因此，固有免疫在HT發(fā)病中的作用不容忽視。綜上所述，固有免疫作用的減弱可能是引起HT 發(fā)病的病理基礎(chǔ)，將其引申至中醫(yī)整體觀辨證，認(rèn)為“形”的損傷取決于正氣，歸屬于臟腑。中醫(yī)認(rèn)為“腎為先天之本，脾為后天之本”，人體正氣的強(qiáng)盛主要依賴于脾腎兩臟，脾腎不足是導(dǎo)致正氣虧虛的根本。因此，認(rèn)為HT 的發(fā)病基礎(chǔ)即“形”的損傷。

3 從肝脾腎論治HT 的實驗研究

張?zhí)m教授多年的實踐經(jīng)驗證實：從肝脾腎治療HT可有效改善患者周身乏力、情緒不寧、腰膝酸軟等臨床癥狀，對防治甲狀腺特異性自身抗體對甲狀腺功能的破壞和逆轉(zhuǎn)疾病衍化療效顯著。本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)，在EAT 肝郁脾虛HT 模型大鼠中，大鼠甲狀腺組織中調(diào)節(jié)Th17 的特異性轉(zhuǎn)錄因子RORrt 表達(dá)水平明顯升高，作為Treg 標(biāo)記物的Foxp3 蛋白表達(dá)明顯降低。同時證明，疏肝健脾的軟堅消癭湯可降低Th17，升高Treg，起到調(diào)節(jié)Treg/Th17 平衡作用[8]。通過前期實驗結(jié)果顯示，疏肝健脾法對EAT 肝郁脾虛證大鼠的抗炎作用機(jī)制可能與調(diào)控Treg/Th17 失衡的調(diào)節(jié)作用有關(guān)。李敘穎等[9]研究發(fā)現(xiàn)，具有疏肝健脾功能的消癭顆粒通過抑制TLRs/MyD88/NF-κB 信號通路的異?；罨?，減輕EAT 肝郁脾虛模型大鼠的甲狀腺細(xì)胞凋亡；升高血清IL-10 水平，降低血清IL-17、IL-23 水平，起到抗炎作用。本研究臨床試驗進(jìn)一步證實，疏肝健脾中藥復(fù)方逍遙散加味可有效降低HT 患者甲狀腺相關(guān)自身免疫性抗體的滴度，有效調(diào)節(jié)HT 患者血清中炎癥細(xì)胞因子和血細(xì)胞簇分化抗原的表達(dá)水平，減輕肝郁脾虛型HT 患者中醫(yī)癥狀積分，且中醫(yī)證候療效顯著。逍遙散加味中藥復(fù)方對HT 患者血尿常規(guī)、肝腎功能及心電圖各項指標(biāo)均無影響，服藥后未出現(xiàn)明顯異常反應(yīng)及嚴(yán)重不良事件，說明臨床早期應(yīng)用于辨證干預(yù)HT 的中藥復(fù)方逍遙散加味具有良好的有效性和安全性。

4 神形共養(yǎng)即疏肝健脾補(bǔ)腎是早期防治HT 的重要治法

無形則神無以生，無形則神無所依。神形在生理病理上密不可分。正常情況下，二者相互依存、相互協(xié)調(diào)。發(fā)病時形體、神機(jī)相互影響致病，一損俱損，故治療時要講究神形共養(yǎng)。疏肝健脾補(bǔ)腎是中醫(yī)根據(jù)“神形共養(yǎng)”的理論作為HT 亞臨床期的重要干預(yù)原則。HT病位在肝脾腎三臟。肝臟作為人體內(nèi)臟最大的器官，中醫(yī)認(rèn)為肝臟參與機(jī)體的情緒調(diào)節(jié)和免疫調(diào)節(jié)，故甲狀腺功能的紊亂與肝密切相關(guān)，如肝失疏泄，氣機(jī)失調(diào)，心理應(yīng)激可導(dǎo)致機(jī)體免疫功能紊亂累及下丘腦-垂體-甲狀腺軸系統(tǒng)，進(jìn)一步引起機(jī)體氣血津液代謝失調(diào)。中醫(yī)“神”的紊亂即肝氣郁結(jié)。中醫(yī)臟腑理論認(rèn)為脾主運化，可影響到營養(yǎng)物質(zhì)的吸收及能量代謝的轉(zhuǎn)化，與免疫功能聯(lián)系密切。從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)審視“脾”的生理功能則包含飲食水谷的攝入與消化吸收、營養(yǎng)物質(zhì)在體內(nèi)的布散與利用、代謝產(chǎn)物的排泄、血液的生成與運行、免疫功能及神經(jīng)體液調(diào)控活動等[10]。脾為后天之本，可為免疫系統(tǒng)提供化生之源。腎主一身之陰陽，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為“腎”為“先天之本，后天之根”，腎的生理功能以腎精為基礎(chǔ)，表現(xiàn)為腎氣，腎氣也是人體御邪抗病的正氣的根源。腎主骨生髓，而骨髓又是免疫細(xì)胞的主要來源，因此腎臟與免疫功能有著密切的關(guān)系。另有研究發(fā)現(xiàn)[11]，腎具有“下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸”和“下丘腦-垂體-甲狀腺軸”的功能，而這2 條軸恰恰是免疫調(diào)節(jié)的重要環(huán)節(jié)?；谥嗅t(yī)整體觀念論和臟腑辨證，中醫(yī)之“神形”的損傷即肝氣的郁結(jié)和脾腎的虛損。張?zhí)m團(tuán)隊常予逍遙散加味治療HT 亞臨床期的患者。方中柴胡、白芍、香櫞、佛手等藥物疏理肝氣，其中柴胡為順肝之要藥，行肝膽之經(jīng)配合白芍養(yǎng)血斂陰、柔肝止痛、平抑肝陽，以白芍之酸斂，制柴胡之辛散；佐以香櫞、佛手相配以助柴胡疏肝解郁之功。熟地黃為補(bǔ)血生精、滋陰補(bǔ)腎之要藥，有研究表明[12]熟地黃等補(bǔ)腎藥通過下丘腦-垂體-靶腺軸調(diào)節(jié)機(jī)體免疫力，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的增殖修復(fù)，并具有抗氧化、抗纖維化等作用。佐以太子參、白術(shù)以補(bǔ)益后天以達(dá)到補(bǔ)腎健脾，先后天同補(bǔ)以充養(yǎng)正氣，增強(qiáng)機(jī)體免疫力[13]。

5 小結(jié)

神形共養(yǎng)的統(tǒng)一觀念是籌策萬病之始終，是治未病理論和中醫(yī)整體觀的具體體現(xiàn)，其豐富的內(nèi)涵被廣泛應(yīng)用到臨床實踐中。在治療HT 亞臨床期患者時，運用疏肝健脾兼補(bǔ)腎的中藥方劑對患者進(jìn)行辨證施治，察神形之盛衰，并以神形和諧統(tǒng)一作為治療標(biāo)準(zhǔn)。將神形共養(yǎng)的中醫(yī)理論融入到HT 亞臨床期患者的治療中體現(xiàn)了“健康中國”戰(zhàn)略提出的“大健康觀”的新型健康理念。