歐慧萍，吳趨薈，沈 梟，柳玉佳，林 輝，范伏元*

（1.湖南中醫(yī)藥高等專科學校，湖南 株洲 412012；2.湖南中醫(yī)藥大學，長沙 410208；3.湖南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，長沙 410007）

類風濕關節(jié)炎（rheumatoid arthritis,RA）是一種慢性進行性自身免疫性疾病，以關節(jié)慢性炎癥為特征，伴有滑膜增生，炎癥細胞浸潤滑膜組織，在缺乏適當治療的情況下最終可導致進行性骨和軟骨破壞[1]。類風濕關節(jié)炎全球平均患病率為0.5%～1.0%[2]，我國的發(fā)病率為0.42%[3-5]。本病易反復發(fā)作，致殘率高，預后差，治療周期長，給患者家庭和社會帶來沉重的負擔，是嚴重危害人類身心健康的第一大結締組織病。目前臨床上對本病的治療策略主要是化學藥物，如非甾體抗炎藥、抗風濕病藥物、糖皮質激素和生物制劑，但其價格昂貴、療效欠佳且伴有嚴重不良反應。中醫(yī)藥治療本病具有療效確切、低毒副作用等特點，且可通過多靶點、多環(huán)節(jié)、多途徑防治類風濕關節(jié)炎。現(xiàn)將近年中醫(yī)藥通過調節(jié)細胞增殖、凋亡、自噬、細胞免疫防治類風濕關節(jié)炎的作用機制研究綜述如下，以期為中藥治療類風濕關節(jié)炎提供參考。

1 病因病機認識

中醫(yī)將類風濕關節(jié)炎歸屬為“痹證”“尪痹”等。歷代醫(yī)家認為類風濕關節(jié)炎乃內(nèi)外相合為病，內(nèi)因為“正虛”，外因為“邪侵”，夾雜痰濕、瘀血而呈病變，如《醫(yī)學原理》云：“痹癥雖因風寒濕三氣而成，未有不由正氣虧敗所致，始則客于筋脈皮肉筋骨，久而不已，入于五藏則死矣”[6]?！度数S直指方論》亦云：“痹，多由體虛之人，腠理空疏，為風寒濕三氣所侵，不能隨時驅散，流注經(jīng)絡，久而為痹者是也”[7]。正虛是痹證發(fā)病的內(nèi)在因素，其中“正虛”主要包括氣血不足、肝腎兩虛、元精內(nèi)虛等?！夺t(yī)學入門》指出氣血虛是痹證發(fā)病之因，“痹屬風寒濕三氣侵入而成，然外邪非氣血虛則不入”[8]?！夺t(yī)述》記載：“痛痹一證，肝腎為病，筋脈失于榮養(yǎng)，虛火乘于經(jīng)絡，紅腫疼痛”[9]，《證治匯補》云：“由元精內(nèi)虛，而三氣所襲，不能隨時祛散，流注經(jīng)絡，久而成痹”[10]，表明肝腎不足、元精內(nèi)虛為痹證病因，邪氣內(nèi)侵是痹證發(fā)生的必要條件，主要為外感六淫，日久兼夾痰濕、瘀血。正如楊士瀛云：“痹病蓋因風寒濕三氣，客于經(jīng)絡，為病不一……所以然者，有新久輕重之分，有濕痰死血之異”[7]。

2 作用機制研究

類風濕關節(jié)炎是由正氣不足，邪氣外侵所致，因而治療過程中尤其重視扶助正氣，扶正暢達氣血以抗病邪。中藥可以通過多組分、多途徑發(fā)揮防治類風濕關節(jié)炎的作用。中藥含有多糖、苷類、生物堿類、有機酸類、揮發(fā)油等具有免疫活性物質，可對機體的免疫功能產(chǎn)生增強或抑制作用[11]。據(jù)報道，治療類風濕關節(jié)炎的中藥主要包括生物堿、黃酮、萜類、苯丙素等，其藥理作用與止痛、改善炎癥、調節(jié)免疫功能、保護軟骨、減少血管翳形成、抑制滑膜增生等有關[12]。此外，中藥單體和復方等可通過作用于免疫細胞、炎癥因子發(fā)揮治療作用[13]。柳玉佳等[14]報道顯示，中藥復方通痹顆粒既能減輕膠原性關節(jié)炎大鼠踝關節(jié)關節(jié)炎癥指數(shù)和關節(jié)腫脹度，又能降低大鼠血清DKK1、β-catenin水平，提示通痹顆?？赡芡ㄟ^調節(jié)Wnt/β-catenin 信號通路改善膠原性關節(jié)炎大鼠的關節(jié)炎癥。張妍妍等[15]研究中藥單體伸筋草對類風濕性關節(jié)炎大鼠踝關節(jié)滑膜組織的影響，發(fā)現(xiàn)伸筋草成劑量依賴性降低滑膜組織ICAM-1、MMP-3 的水平以及OPG、RANKL 蛋白的表達和RANKL/OPG 比值，證實伸筋草可通過調控OPG/RANKL/RANK 信號通路恢復成骨細胞-破骨細胞的動態(tài)平衡，減少類風濕關節(jié)炎大鼠踝關節(jié)的損傷。王革新等[16]研究表明，中藥制劑化瘀通痹方聯(lián)合西藥干預活動期類風濕關節(jié)炎，可降低血清TNF-α、IL-1β、CRP 水平，削弱活動期類風濕關節(jié)炎炎癥反應水平而減輕關節(jié)損傷，達到增效減毒的作用。

2.1 中醫(yī)藥抑制類風濕關節(jié)炎細胞增殖 細胞增殖在類風濕關節(jié)炎的病理生理過程中起著至關重要作用，可作為重要靶點。研究證實，成纖維細胞樣滑膜細胞（fibroblast-like synoviocytes,FLSs）在本病的發(fā)病機制中起著重要作用[12]，F(xiàn)LSs 是滑膜增生性血管膜組織的重要組成部分，也是類風濕關節(jié)炎滑膜增生和侵襲的主要效應細胞[17]。大量中藥復方及其單體對關節(jié)炎滑膜增生有較好的抑制作用，其分子機制主要與抑制滑膜細胞的增殖有關。目前研究發(fā)現(xiàn)，許多抗類風濕關節(jié)炎中藥通過抑制細胞增殖的多個環(huán)節(jié)而達到治療目的。趙俊云等[18]報道，丹皮酚可通過降低Ki-67表達，抑制人類風濕關節(jié)炎滑膜成纖維細胞株（RAFLS）MH7A 增殖治療類風濕關節(jié)炎，且抑制率與劑量和作用時長呈正相關。李麗萍等[19]研究表明，白芍總苷可通過下調β 抑制蛋白2 的表達及調節(jié)Wnt 信號通路的活化，抑制關節(jié)滑膜細胞增殖，發(fā)揮保護關節(jié)滑膜的功能。鄭洋洋等[20]研究發(fā)現(xiàn)，紅景天苷可通過下調Wnt/β-catenin 信號通路中β-catenin、MMP-7 和Cyclin-D1 表達水平，抑制TNF-α 誘導的人RA-FLS 的增殖，控制類風濕關節(jié)炎。

2.2 中醫(yī)藥誘導類風濕關節(jié)炎細胞凋亡 細胞凋亡與類風濕關節(jié)炎的發(fā)生發(fā)展關系密切。在細胞凋亡的整個過程中，細胞膜結構完整，不溢出內(nèi)容物，不釋放細胞因子，持續(xù)時間短，所以基本不會引起周圍炎癥反應。然而，當這種細胞程序體內(nèi)發(fā)生異常調節(jié)時，可誘發(fā)許多嚴重疾病，如腫瘤、心血管疾病、自身免疫性疾病等[21]。正常滑膜成纖維細胞主要分布于滑膜襯里層，分泌適當?shù)幕ひ海瑴p少骨摩擦，減少關節(jié)損傷，保證關節(jié)活動的正常進行。類風濕關節(jié)炎的特點是滑膜組織過度增生、翳形成、軟骨糜爛，而FLS過度增生、凋亡不足被普遍認為是類風濕關節(jié)炎的病理基礎[22]。左瑞庭等[23]研究證明，胡桃醌可通過調節(jié)Akt 磷酸化來調控p21 表達，進而調節(jié)RA-FLSs 凋亡過程，防治類風濕關節(jié)炎。李佳鈺等[24]研究發(fā)現(xiàn)，當歸拈痛湯可通過調控佐劑性關節(jié)炎大鼠滑膜組織內(nèi)、外在凋亡途徑相關因子Fas，F(xiàn)ADD，Bax，Bcl-2，Caspase-3 表達，促進滑膜細胞凋亡，有效減輕佐劑性關節(jié)炎大鼠關節(jié)腫脹情況，改善滑膜組織異常增生。王慧蓮等[25]研究發(fā)現(xiàn)，漢黃芩素呈現(xiàn)劑量依賴性增加ROS/p38MAPK 信號通路中ROS 水平，激活p38MAPK，并降低細胞線粒體膜電位，進而介導RAFLSs 細胞凋亡的過程，從而治療類風濕關節(jié)炎。

2.3 中醫(yī)藥促進類風濕關節(jié)炎細胞自噬 自噬是維持細胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的一種重要過程，且在免疫系統(tǒng)細胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)中起著關鍵作用。通過整合核心細胞過程，如清除廢物、獲取能量和生物合成前體，在免疫系統(tǒng)的發(fā)育和功能中發(fā)揮關鍵作用。在免疫系統(tǒng)中，自噬通過清除細胞內(nèi)病原體和傳遞抗原以供呈遞和免疫識別來參與宿主保護。近年來報道，可以通過多途徑參與自身免疫反應，持續(xù)介導類風濕關節(jié)炎的進展[26]。最新發(fā)現(xiàn)，類風濕關節(jié)炎在缺氧微環(huán)境可誘導RA-FLSs自噬水平升高，從而增強局部免疫反應，促進本病發(fā)展[27]。中藥可通過多途徑、多維度調節(jié)自噬相關蛋白的表達，進而延緩軟骨破壞，改善類風濕關節(jié)炎病情。馬武開等[28]研究證實，苗藥金烏健骨方總提物使類風濕關節(jié)炎患者3 代滑膜細胞胞漿中自噬小體和自噬溶酶體明顯增多，下調自噬相關基因Beclin-1、LC3 的表達，上調Bcl-2 的表達水平，可減輕滑膜增生，緩解關節(jié)腫脹、疼痛甚至變形，改善類風濕關節(jié)炎病情。吳亞蘭[29]研究顯示，程氏蠲痹湯加減方可通過提高RAFLS 中Beclin1、LC3B mRNA 及蛋白表達水平增強細胞自噬水平，減輕關節(jié)的破壞。鄒玉明[30]研究證明，苦參堿衍生物呈濃度依賴性下調RA-FLSs 中細胞自噬的p62 的表達水平，上調Beclin-1、LC3 的表達，而自噬抑制劑CQ 能抑制RA-FLSs 中的細胞自噬，緩解類風濕關節(jié)炎。

2.4 中醫(yī)藥調節(jié)類風濕關節(jié)炎細胞免疫功能 研究證實，類風濕關節(jié)炎的慢性炎癥狀態(tài)與先天和適應性免疫細胞有關。已發(fā)現(xiàn)多種免疫細胞相互調節(jié)形成復雜的網(wǎng)絡參與類風濕關節(jié)炎的發(fā)生、發(fā)展[31]。研究報道，T、B 淋巴細胞和巨噬細胞等免疫效應細胞的活化和缺陷凋亡在自身免疫性疾病的發(fā)病機制中發(fā)揮關鍵作用[32]。T 細胞也是許多炎癥和自身免疫性疾病的主要驅動因素[33]。類風濕關節(jié)炎中T 淋巴細胞功能障礙的最重要的改變是T 細胞的持續(xù)激活，這導致了一種異常的增殖狀態(tài)，也刺激了關節(jié)滑膜組織中成纖維細胞的增殖。B 細胞作為效應細胞和免疫調節(jié)細胞參與系統(tǒng)自身免疫的誘導和維持?；そM織是B 細胞積累、增殖、漿細胞分化和自身抗體產(chǎn)生的活躍部位。B 細胞和B 細胞效應機制被認為是類風濕關節(jié)炎滑膜炎的中心成分，通過產(chǎn)生局部自身抗體、破骨細胞生成/破骨細胞激活和免疫復合物介導炎癥反應[34]。Ozlem Pala 等[35]報道，類風濕關節(jié)炎的炎癥浸潤包括T 淋巴細胞、B 淋巴細胞、單核細胞和樹突狀細胞。中藥具有免疫調節(jié)的功能，適用于多種免疫系統(tǒng)紊亂的疾病。唐夢詩等[36]發(fā)現(xiàn)，人參皂苷CK 可通過調節(jié)T、B 細胞的增殖、分化及T、B 細胞相互作用發(fā)揮免疫調節(jié)作用抗類風濕關節(jié)炎。呂邵娃等[37]研究證實，類葉牡丹提取物通過降低碳粒廓清指數(shù)K和吞噬系數(shù)a，抑制單核巨噬細胞的吞噬功能、DNFB 誘導的KM 小鼠遲發(fā)型超敏反應，降低綿羊紅細胞所致實驗小鼠溶血素抗體生成的含量，抑制佐劑性關節(jié)炎大鼠非特異性免疫、細胞免疫和體液免疫，治療類風濕關節(jié)炎。

3 結語

類風濕關節(jié)炎發(fā)病機制復雜，目前仍未完全明確，西醫(yī)治療本病缺乏有效的藥物，中藥具有多靶點、多環(huán)節(jié)、多途徑、不良反應小、療效確切等獨特優(yōu)勢，在防治類風濕關節(jié)炎中有極大潛力和優(yōu)勢，其可通過干預與類風濕關節(jié)炎發(fā)生發(fā)展密切相關的細胞增殖、凋亡、自噬、細胞免疫等方面來改善炎癥、調節(jié)免疫、抑制滑膜增生、保護軟骨、減少血管翳形成，緩解關節(jié)腫脹、疼痛甚至變形，發(fā)揮保護關節(jié)滑膜的功能，延緩類風濕關節(jié)炎病情。