朱軒智 趙蕾

口腔疾病研究國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 國(guó)家口腔疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心四川大學(xué)華西口腔醫(yī)院牙周病科 成都 610041

牙周炎是由菌斑生物膜引發(fā)的慢性炎癥性疾病，以牙槽骨吸收破壞為首要特征之一。機(jī)體識(shí)別牙周致病菌之后，依次調(diào)度中性粒細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞以及漿細(xì)胞等免疫細(xì)胞浸潤(rùn)牙周組織，產(chǎn)生包括白細(xì)胞介素（interleukin，IL）和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）在內(nèi)的多種炎癥介質(zhì)，增強(qiáng)破骨細(xì)胞活性，導(dǎo)致牙槽骨吸收[1]。目前學(xué)術(shù)界普遍認(rèn)為牙周炎與全身健康關(guān)系密切，已知有43種系統(tǒng)性疾病與牙周炎存在一定聯(lián)系[2]，其中包括以糖尿病為典型代表的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病。

甲狀腺是人體最大的內(nèi)分泌器官，外形似蝴蝶，位于頸前部貼于甲狀軟骨氣管兩側(cè)。甲狀腺主要分泌甲狀腺素（thyroxine，T4）以及少量的三碘甲狀腺原氨酸（triiodothyronine，T3）和降鈣素（calcitonin，CT），其中T3與T4合稱為甲狀腺激素（thyroid hormone，TH）。雖然T3在分泌總量中占比很小，但生物活性卻強(qiáng)于T4。TH的合成與分泌主要由下丘腦-垂體軸控制。下丘腦分泌的促甲狀腺激素釋放激素（thyrotropin-releasing hormone，TRH）作用于垂體前葉的促甲狀腺激素細(xì)胞，使其分泌促甲狀腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH），TSH作用于甲狀腺并刺激TH的合成和分泌，隨后TH與對(duì)應(yīng)靶點(diǎn)結(jié)合參與多種生理代謝活動(dòng)，過(guò)高濃度的TH可直接抑制TRH的產(chǎn)生，通過(guò)負(fù)反饋機(jī)制實(shí)現(xiàn)自我調(diào)節(jié)[3]。甲狀腺功能減退癥是一種全身性疾病，患者TH生成分泌減少，代謝速率減慢，原發(fā)性甲狀腺功能減退癥診斷標(biāo)準(zhǔn)為TSH高于常用參考值且游離T3、T4低于對(duì)應(yīng)人群參考值[4]。骨骼是TH的靶器官，TH分泌失調(diào)會(huì)擾亂骨組織正常代謝，最終導(dǎo)致病變[5]。近年來(lái)多項(xiàng)研究提示甲狀腺功能減退可能通過(guò)影響骨代謝，引發(fā)骨質(zhì)疏松癥等方式參與牙周炎的病程發(fā)展，本文就兩者的相關(guān)性研究作一綜述。

1 甲狀腺功能減退癥與牙周及植體周疾病的相關(guān)性

1.1 甲狀腺功能減退癥與牙周疾病相關(guān)性的臨床研究證據(jù)

早在1969年，Schneider[6]就在甲狀腺功能減退的成年大鼠上觀察到了牙周情況變化。隨后，甲狀腺功能減退癥與牙周炎的相關(guān)性成為研究熱點(diǎn)。Rahangdale等[7]在評(píng)估52名使用TH替代療法的甲狀腺功能減退癥患者的牙周健康狀況后發(fā)現(xiàn)，甲狀腺功能減退癥患者的探診深度（P=0.008）和附著喪失（P=0.032）顯著高于對(duì)照組。Yerke等[8]回顧研究了1996年至2015年間538名牙周炎患者，發(fā)現(xiàn)61.4%的甲狀腺功能減退癥牙周炎患者的牙周探診深度（probing depth，PD）≥5 mm，而非甲狀腺功能減退癥牙周炎患者則為48.1%（P＜0.01）。同樣，有36.2%的甲狀腺功能減退牙周炎患者PD≥6 mm，而沒(méi)有患甲狀腺功能減退癥的牙周炎患者為28.2%（P＜0.01）。以上研究提示甲狀腺功能減退癥可能會(huì)加重牙周炎的病情。Beriashvili等[9]研究了45名患甲狀腺功能減退癥的12～18歲青少年，相較于健康對(duì)照組，病例組血鈣含量較高，磷酸鹽含量偏低，且牙周組織的血液流變學(xué)特征出現(xiàn)明顯紊亂，該研究提示甲狀腺功能減退可能通過(guò)抑制無(wú)機(jī)鹽礦化及擾亂血液流動(dòng)的方式作用于牙周組織。Bhankhar等[10]檢測(cè)了15名同時(shí)患有牙周病與甲狀腺功能減退癥的患者以及15名健康對(duì)照者在接受牙周非手術(shù)治療（nonsurgical periodontal therapy，NSPT）前后血清TSH水平，其中甲狀腺功能減退患者均采用相同的方案進(jìn)行服藥控制，結(jié)果顯示：整個(gè)試驗(yàn)期間，甲狀腺功能減退患者的牙槽骨喪失較對(duì)照組更多；而在NSPT后，所有研究對(duì)象的牙周臨床指標(biāo)均有改善，且試驗(yàn)組血清TSH含量顯著降低。由于NSPT能顯著降低患者血清內(nèi)IL-6和C反應(yīng)蛋白水平[11]，故研究人員推測(cè)：NSPT在減少炎癥反應(yīng)物改善牙周狀況的同時(shí)，影響了甲狀腺功能，免疫系統(tǒng)極有可能是甲狀腺功能減退與牙周疾病之間的重要紐帶。Aldulaijan等[12]從847篇相關(guān)文獻(xiàn)中篩選出29篇有關(guān)甲狀腺功能減退與牙周炎的研究并對(duì)其進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示：雖然有關(guān)甲狀腺功能減退與牙周炎的高質(zhì)量文獻(xiàn)較少，但在混雜因素最少的幾項(xiàng)研究中，甲狀腺功能減退與牙周炎呈顯著正相關(guān)，進(jìn)一步開(kāi)展嚴(yán)格設(shè)計(jì)控制變量的前瞻性臨床和免疫學(xué)研究具有一定意義。綜合以上研究，學(xué)者們初步確定了甲狀腺功能減退與牙周炎之間存在相關(guān)性，并對(duì)可能的作用機(jī)制進(jìn)行了初步探索。

1.2 甲狀腺功能減退癥與牙周疾病相關(guān)性的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證據(jù)

為了進(jìn)一步探討甲狀腺功能減退與牙周炎的關(guān)系，研究者進(jìn)行了多項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。Feitosa等[13]使用結(jié)扎誘導(dǎo)的牙周炎大鼠模型研究TH失衡對(duì)牙槽骨吸收的影響。研究者利用抗甲狀腺藥物使大鼠產(chǎn)生甲狀腺功能減退，持續(xù)4個(gè)月后檢測(cè)血清中T3、T4含量，隨后放置結(jié)扎線30 d后處死動(dòng)物，進(jìn)行牙槽骨標(biāo)本的組織學(xué)分析以及破骨細(xì)胞的抗酒石酸酸性磷酸酶（tartrate-resistant acid phosphatase，TRAP）染色，結(jié)果證明：甲狀腺功能減退組大鼠的牙槽骨體積減少量以及TRAP染色陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)量較對(duì)照組更多，說(shuō)明TH的減少會(huì)促進(jìn)牙周炎狀態(tài)下的骨吸收。Shcherba等[14]對(duì)比研究了牙周炎大鼠模型中不同水平的甲狀腺功能對(duì)口腔內(nèi)菌群構(gòu)成比例的影響，經(jīng)分析發(fā)現(xiàn)：與正常大鼠相比，單純患有牙周炎大鼠的口內(nèi)球菌和念珠菌定植數(shù)量增加，乳酸桿菌、類桿菌和雙歧桿菌的定植受到抑制；而甲狀腺功能降低的牙周炎大鼠，可以觀察到更加特異性的金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、腸球菌、白色念珠菌和酵母樣真菌等微生物數(shù)量的增加，說(shuō)明TH降低可能通過(guò)破壞口內(nèi)菌群平衡增加牙周炎的患病風(fēng)險(xiǎn)。不僅如此，該研究團(tuán)隊(duì)利用類似的牙周炎大鼠模型，通過(guò)測(cè)定T3、T4和TSH血清含量以及牙周組織內(nèi)膠原溶解酶活性、葡聚糖、游離羥脯氨酸和巖藻糖含量，建立甲狀腺功能與結(jié)締組織代謝指標(biāo)之間的聯(lián)系，發(fā)現(xiàn)異常的甲狀腺功能，特別是甲狀腺功能減退，可能擾亂牙周結(jié)締組織代謝，導(dǎo)致牙周膜水解破壞[15]，進(jìn)一步解釋了甲狀腺功能減退促進(jìn)牙周炎發(fā)展的可能機(jī)制。目前為止，有關(guān)的動(dòng)物以及體外實(shí)驗(yàn)數(shù)量仍然較少，未來(lái)需要開(kāi)展更多的研究以完善對(duì)甲狀腺功能減退和牙周炎相關(guān)性的認(rèn)識(shí)。

1.3 甲狀腺功能減退癥與植體周疾病

隨著種植修復(fù)在臨床的廣泛應(yīng)用，植體周疾病逐漸增多，20%～65%的種植患者存在發(fā)生植體周圍相關(guān)軟硬組織疾病的風(fēng)險(xiǎn)[16]，而甲狀腺功能減退是否會(huì)影響植體周疾病的發(fā)展受到學(xué)者們的關(guān)注。Attard等[17]將27名確診為甲狀腺功能減退癥且服藥控制的女性患者與29名健康對(duì)照者按照年齡、性別、植入位點(diǎn)等方式進(jìn)行配對(duì)，比較2組在接受種植手術(shù)之后的治療效果，統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明：2組種植體失敗率無(wú)明顯差異；但在術(shù)后軟組織并發(fā)癥及牙槽骨吸收發(fā)生率方面，實(shí)驗(yàn)組顯著高于對(duì)照組。然而，Dalago等[18]進(jìn)行的回顧性研究未得出甲狀腺功能異常與種植體周圍炎之間存在關(guān)聯(lián)；相比之下，糖尿病和吸煙習(xí)慣與種植體周圍炎的關(guān)系則十分明確。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方面，F(xiàn)eitosa等[19]將42只大鼠分為3組，分別為甲狀腺功能減退組、甲狀腺功能亢進(jìn)組以及對(duì)照組，放置鈦合金螺絲型種植體于大鼠脛骨60 d之后觀察其組織學(xué)變化，結(jié)果顯示：皮質(zhì)骨對(duì)血清內(nèi)T3、T4的反應(yīng)程度較松質(zhì)骨更大；與對(duì)照組相比，甲狀腺功能減退組種植體螺紋范圍內(nèi)新形成的骨較少，種植體表面附近的骨質(zhì)量較差。研究人員推測(cè)：TH可能通過(guò)作用于皮質(zhì)骨影響鈦合金種植體植入后的愈合過(guò)程。值得注意的是，該研究種植位點(diǎn)并非牙槽骨，不同的植入位點(diǎn)可能存在一定差異。

2 甲狀腺功能減退癥與牙槽骨破壞相關(guān)的可能機(jī)制

2.1 甲狀腺功能與骨代謝

在青少年生長(zhǎng)發(fā)育階段，TH與生長(zhǎng)激素及其相關(guān)介質(zhì)具有協(xié)同作用，促進(jìn)骨骼形成；同時(shí)，TH對(duì)維持成人骨骼系統(tǒng)正常的生理功能與形態(tài)也至關(guān)重要。TH與受體結(jié)合后，可直接調(diào)節(jié)基礎(chǔ)代謝率、熱量產(chǎn)生以及氧氣消耗等諸多基礎(chǔ)代謝指標(biāo)，對(duì)心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)的效果最為明顯，增加了向骨組織輸送的血液和氧氣，有利于提高骨代謝效率。TH主要與甲狀腺激素受體（thyroid hormone receptor，TR） -α和TR-β結(jié)合發(fā)揮作用。其中，TR-β主要表達(dá)于垂體和下丘腦，形成負(fù)反饋調(diào)節(jié)路徑；而TR-α則在骨組織中高表達(dá)，介導(dǎo)T3參與調(diào)節(jié)骨代謝。在T3的直接刺激下，成骨細(xì)胞高表達(dá)骨鈣素、骨橋蛋白、Ⅰ型膠原、堿性磷酸酶、胰島素樣生長(zhǎng)因子（insulin-like growth factor，IGF），促進(jìn)其骨生成活動(dòng)。T3還可通過(guò)升高成骨細(xì)胞甲狀旁腺激素及其相關(guān)肽（parathyroid hormone/parathyroid hormone-related peptide，PTH/PTHrP）受體的表達(dá)增強(qiáng)其對(duì)PTH的反應(yīng)。同時(shí)，成骨細(xì)胞的細(xì)胞骨架及黏附分子可與微環(huán)境中的T3相互作用，加速自身細(xì)胞的增殖[20]。而過(guò)量的TH將導(dǎo)致體內(nèi)破骨細(xì)胞數(shù)量和活性增加，骨吸收活動(dòng)增強(qiáng)。雖然在T3的刺激下骨組織內(nèi)可以觀測(cè)到前列腺素E2、IL-6、核因子κB受體活化因子配體 （receptor activator for nuclear factor-κB ligand，RANKL）等針對(duì)破骨反應(yīng)的介質(zhì)升高，但是其作用機(jī)制似乎獨(dú)立于RANKL信號(hào)通路[21]，所以關(guān)于T3對(duì)破骨細(xì)胞的作用是源于直接刺激還是通過(guò)其他途徑間接調(diào)控尚存在爭(zhēng)議。此外，成骨細(xì)胞中含有催化T4轉(zhuǎn)化為T3的脫碘酶-2，而催化對(duì)應(yīng)逆反應(yīng)的脫碘酶-3廣泛存在于整個(gè)骨骼系統(tǒng)中，T3、T4之間的互相轉(zhuǎn)化在骨組織中表現(xiàn)活躍。除T3、T4外，TSH在細(xì)胞和動(dòng)物模型中也可直接作用于骨組織，通過(guò)TNF-α介導(dǎo)抑制破骨細(xì)胞功能[22]。

在牙周病的發(fā)展過(guò)程中，牙周病原體被機(jī)體識(shí)別后，浸潤(rùn)的免疫細(xì)胞分泌IL-1、IL-6、TNF-α等細(xì)胞因子介導(dǎo)炎癥發(fā)生，其中TNF-α在牙周炎早期起重要的級(jí)聯(lián)作用，影響破骨細(xì)胞的發(fā)生，放大免疫反應(yīng)，促進(jìn)基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）表達(dá)與活化，并直接損傷牙周組織。浸潤(rùn)的B和T淋巴細(xì)胞可激活RANKL相關(guān)通路，促進(jìn)破骨細(xì)胞發(fā)育。以上細(xì)胞因子和信號(hào)通路均可以直接或間接受到TH/TSH的調(diào)控，所以甲狀腺功能失調(diào)有可能通過(guò)上述途徑影響骨代謝進(jìn)而參與牙周炎的發(fā)展。

2.2 甲狀腺功能與骨質(zhì)疏松癥

在生命周期中由破骨細(xì)胞與成骨細(xì)胞分別主導(dǎo)的骨吸收和骨生成構(gòu)成穩(wěn)態(tài)，維持骨組織形態(tài)與功能，修復(fù)骨創(chuàng)傷。在病理狀態(tài)下，破骨細(xì)胞主導(dǎo)的骨吸收活動(dòng)失控，造成骨質(zhì)過(guò)度流失，最終導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥。骨質(zhì)疏松癥與骨代謝紊亂密切相關(guān)，甲狀腺功能異常的患者患骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險(xiǎn)也較高。

在甲狀腺功能亢進(jìn)的狀態(tài)下，骨重建周期縮短，骨吸收速率大于骨形成速率，骨密度降低，此種疾病稱為高轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松癥；此外，過(guò)高的TH也可通過(guò)抑制維生素D吸收與合成、促進(jìn)IL-1和IL-6等骨吸收效應(yīng)因子釋放、抑制TSH的分泌、抑制Wnt信號(hào)通路等途徑導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥的產(chǎn)生[23-24]。在甲狀腺功能減退狀態(tài)下，成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞活性均減弱，在降鈣素的共同作用下形成低轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松。由于甲狀腺功能減退，成骨細(xì)胞以及破骨細(xì)胞無(wú)法接受足夠量T3的刺激，兩種細(xì)胞的活性均被減弱，骨重建周期增長(zhǎng)。降鈣素可通過(guò)調(diào)低鞘氨醇-1-磷酸轉(zhuǎn)運(yùn)體基因的表達(dá)，抑制破骨細(xì)胞活性，促進(jìn)骨形成[25]。甲狀腺功能減退常伴隨著降鈣素分泌減少，削弱了其抑制破骨細(xì)胞的能力，造成骨吸收活動(dòng)增強(qiáng)。此外，TH降低可通過(guò)負(fù)反饋機(jī)制促進(jìn)下丘腦分泌催乳素釋放因子，隨后造成體內(nèi)催乳素升高，催乳素作用于成骨細(xì)胞，促進(jìn)其RANKL表達(dá)[26]，進(jìn)而提升破骨細(xì)胞活性。綜合以上機(jī)制，甲狀腺功能減退可能促進(jìn)骨質(zhì)丟失，誘發(fā)骨質(zhì)疏松，然而其具體機(jī)制仍有待深入研究及驗(yàn)證。

骨質(zhì)疏松癥與牙周炎都是以骨吸收為特征的疾病。相較于臨床指標(biāo)，兩者在影像學(xué)測(cè)量數(shù)據(jù)對(duì)比方面更具有相關(guān)性，且擁有許多共同的危險(xiǎn)因素，例如年齡、遺傳、激素變化、吸煙、以及鈣和維生素D缺乏癥等。此外，2種疾病本身也互為彼此的危險(xiǎn)因素，其機(jī)制可能與骨重建過(guò)程、內(nèi)分泌紊亂以及炎癥免疫反應(yīng)相關(guān)[27]。在牙周炎動(dòng)物模型[13]中，甲狀腺功能減退組的牙槽骨骨質(zhì)丟失較甲狀腺功能亢進(jìn)組和對(duì)照組均更為嚴(yán)重，這一結(jié)果似乎說(shuō)明：相比于甲狀腺功能亢進(jìn)，甲狀腺功能減退所引發(fā)的低轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松可能對(duì)牙周炎的進(jìn)展影響更大。由于甲狀腺功能減退與骨密度的關(guān)系仍缺乏臨床數(shù)據(jù)支撐[28]，似乎無(wú)法與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果明確契合。因此，目前研究認(rèn)為甲狀腺功能減退可能并非通過(guò)直接降低牙槽骨密度，而是經(jīng)由微環(huán)境下的免疫反應(yīng)導(dǎo)致骨吸收加劇所致。值得一提的是，不同部位的骨組織對(duì)TH的反應(yīng)存在差異。有研究表明：相對(duì)于容易觀察到骨折現(xiàn)象的長(zhǎng)骨，類似脊柱等特殊部位的骨骼產(chǎn)生骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)更低[29]，而對(duì)于牙周炎主要影響的牙槽骨，其與甲狀腺功能異常所造成的骨質(zhì)疏松的關(guān)系還有待進(jìn)一步研究。綜上所述，甲狀腺功能減退引發(fā)的低轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松癥可能是加重牙周炎進(jìn)展的全身系統(tǒng)性條件。

3 小結(jié)

甲狀腺功能減退癥是一類全身性臨床狀態(tài)，過(guò)量或過(guò)少的TH可影響體內(nèi)多種代謝指標(biāo)，并發(fā)其他疾病。TH直接或間接作用于骨組織，通過(guò)調(diào)節(jié)骨代謝促進(jìn)生長(zhǎng)發(fā)育，在維持骨骼正常結(jié)構(gòu)以及抵抗外力損傷方面發(fā)揮重要作用。分泌異常的TH會(huì)使骨代謝紊亂，甚至導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。很久以前學(xué)者們就猜測(cè)到甲狀腺功能異常可能與牙周炎存在某種關(guān)聯(lián)，因?yàn)檠啦酃堑奈掌茐恼茄乐苎鬃钪匾牟±硖卣?，然而到目前為止，雖然諸多指南將甲狀腺疾病與牙周炎之間互相認(rèn)定為對(duì)方的危險(xiǎn)因素，但相關(guān)的高質(zhì)量研究數(shù)量過(guò)少，無(wú)法得出具有循證醫(yī)學(xué)意義的結(jié)論，因此，開(kāi)展針對(duì)相關(guān)理論的研究具有一定前景。在當(dāng)前知識(shí)范圍內(nèi)，口腔醫(yī)生應(yīng)當(dāng)對(duì)患有甲狀腺疾病的患者給予更多關(guān)注，重視全身系統(tǒng)性疾病對(duì)口腔健康的影響，提高診療質(zhì)量。

利益沖突聲明：作者聲明本文無(wú)利益沖突。