王美雲(yún)，周建政

1991年，荷蘭科學(xué)家Verkerk在X染色體上應(yīng)用定位克隆法首次發(fā)現(xiàn)脆性X智力低下1（fragile X mental retardation 1，F(xiàn)MR1）基因。FMR1基因參與胚胎發(fā)育的基因調(diào)控過程，該基因突變可能會(huì)導(dǎo)致機(jī)體發(fā)育過程中的相關(guān)疾病。脆性X綜合征（fragile X syndrome）、原發(fā)性卵巢功能不全（primary ovarian insufficiency，POI）、脆性X相關(guān)的震顫/共濟(jì)失調(diào)綜合征 （fragile X-associated tremor/ataxia syndrome，F(xiàn)XTAS）、青春期后巨睪丸等都是與FMR1基因三核苷酸重復(fù)序列（CGG）擴(kuò)增相關(guān)的疾病。另外也有報(bào)道稱，焦慮、抑郁、睡眠障礙、慢性疼痛等也可能與FMR1基因有關(guān)[1]，這些疾病的發(fā)生均在于CGG重復(fù)序列擴(kuò)增的不同。最近在不明原因的早期自然流產(chǎn)、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（recurrent spontaneous abortion，RSA）、胚胎停育患者中均發(fā)現(xiàn)FMR1基因的異常，甚至也發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)年齡與其有關(guān)?，F(xiàn)就其與POI、不明原因的早期自然流產(chǎn)、RSA、絕經(jīng)年齡的關(guān)系以及可能存在的作用機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 FMR1基因的結(jié)構(gòu)與功能

FMR1基因是一個(gè)高度保守的基因，位于染色體Xq27.3，包含17個(gè)外顯子，全長38 kb，對(duì)應(yīng)mRNA 4.4 kb。在5′末端距離第一個(gè)外顯子起始轉(zhuǎn)錄點(diǎn)69 bp處有一個(gè)三核苷酸重復(fù)序列（CGG）n，上游250 bp存在CpG島。（CGG）n具有高度多態(tài)性，在一般人群中CGG重復(fù)序列在26～34之間變化[2]。美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)學(xué)會(huì)根據(jù)不同的CGG重復(fù)數(shù)，將FMR1基因進(jìn)行遺傳學(xué)分類：①CGG重復(fù)數(shù)為5～44屬于正常范圍；②45～54為中間重復(fù)范圍或灰區(qū)；③55～200為前突變，即突變攜帶者；④＞200為全突變，表現(xiàn)為脆性X綜合征。

FMR1基因編碼的脆性X智力低下蛋白（fragile X mental retardation protein，F(xiàn)MRP）可分布于哺乳動(dòng)物的很多組織，如腦、性腺、脾、肝、白細(xì)胞等。FMRP是一種選擇性RNA結(jié)合蛋白，通過其功能域可選擇性地與包括自身mRNA和其他組織特異性mRNA相結(jié)合，參與mRNA的轉(zhuǎn)錄、轉(zhuǎn)運(yùn)及穩(wěn)定性。當(dāng)FMR1基因全突變時(shí)，會(huì)出現(xiàn)甲基化誘導(dǎo)的沉默，導(dǎo)致FMRP的表達(dá)減少，臨床上表現(xiàn)為脆性X綜合征；而在其他范圍的突變，則表現(xiàn)出其相應(yīng)的臨床癥狀。

2 FMR1基因與POI

卵巢是女性重要的內(nèi)分泌器官，卵泡的更新?lián)Q代維持了女性生殖健康和生活質(zhì)量。POI是指40歲之前出現(xiàn)卵巢功能障礙，表現(xiàn)為月經(jīng)紊亂、原發(fā)性或繼發(fā)性閉經(jīng)、不孕，雌激素降低，促性腺激素升高等，卵巢早衰（premature ovarian failure，POF）是其終末階段。近年來POI發(fā)病率逐漸上升且年輕化，20歲以前發(fā)病率約為0.01%，30歲以前約為0.1%，40歲以前約為1%[3]。POI也成為不孕癥的主要病因[4]，占不孕癥原因的10%。雖然確診為POI的女性有5%～10%可自然受孕并分娩，但從診斷到受孕的時(shí)間長達(dá)10年[5]。POI患者半數(shù)以上病因不明，隨著對(duì)POI病因的研究，發(fā)現(xiàn)大約20%的POI或POF與CGG重復(fù)數(shù)有關(guān)[2]。

2.1 FMR1基因前突變與POI FMR1基因前突變率隨種族的不同而不同，在歐洲和美國人口中已達(dá)到1/260～1/130，而在中國婦女中約為1/130[6]。大約11%～14%的家族性POI和2%～6%的散發(fā)性POI與FMR1前突變有關(guān)[7]，也有數(shù)據(jù)稱10%～20%的前突變女性會(huì)發(fā)展為POF[8]。研究發(fā)現(xiàn)，CGG重復(fù)數(shù)與POI之間存在非線性關(guān)系，80～99個(gè)CGG重復(fù)數(shù)發(fā)生POI的風(fēng)險(xiǎn)高于CGG重復(fù)數(shù)＜80或＞100[9]，且CGG重復(fù)數(shù)＞100時(shí)，POI發(fā)生率呈下降趨勢(shì)。Lekovich等[10]根據(jù)CGG重復(fù)數(shù)將前突變攜帶者分為3組，分別為70～90、＜70、＞90，比較3組患者的卵巢儲(chǔ)備功能，發(fā)現(xiàn)70～90個(gè)CGG重復(fù)數(shù)患者的抗苗勒管激素（AMH）和竇卵泡計(jì)數(shù)（AFC）水平最低，卵巢儲(chǔ)備功能明顯降低。一項(xiàng)Meta分析發(fā)現(xiàn)FMR1前突變?cè)黾恿颂匕l(fā)性POI的易感性及其嚴(yán)重程度[11]，而Asadi等[12]的結(jié)論卻相反。FMR1基因前突變現(xiàn)已普遍被認(rèn)為是POI的病因，可增加其嚴(yán)重程度，尤其對(duì)于特發(fā)性POI。

2.2 FMR1基因中間重復(fù)范圍與POI 中間重復(fù)范圍在中國女性的發(fā)生率為1/634[6]，中間重復(fù)范圍可增加POF、圍絕經(jīng)期提前的風(fēng)險(xiǎn)。Barasoain等[13]發(fā)現(xiàn)，POF患者中間重復(fù)范圍的發(fā)生率高于正常對(duì)照組，提示中間重復(fù)范圍可能導(dǎo)致卵巢儲(chǔ)備功能下降。2014年Kline等[14]首次對(duì)有生育能力的女性進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)中間重復(fù)范圍與AMH降低或卵泡刺激素（FSH）升高無關(guān)，表明中間重復(fù)范圍不會(huì)增加卵巢加速老化的風(fēng)險(xiǎn)。2017年Eslami等[15]對(duì)不孕婦女和正常女性進(jìn)行FMR1基因中間重復(fù)范圍發(fā)生率的比較，發(fā)現(xiàn)兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，得出“中等大小的FMR1 基因CGG重復(fù)數(shù)不應(yīng)被視為POF的高危因素”的結(jié)論。最近的一項(xiàng)Meta分析也認(rèn)為FMR1基因中間重復(fù)范圍與特發(fā)性POI、卵巢儲(chǔ)備功能下降及其嚴(yán)重程度無關(guān)[11]。猜想中間重復(fù)范圍導(dǎo)致疾病的發(fā)生僅限于特定結(jié)構(gòu)或模式的重復(fù)，或是中間重復(fù)范圍在后代中擴(kuò)展為前突變導(dǎo)致，但仍需進(jìn)一步的研究證實(shí)。

2.3 FMR1 基因正常范圍與POI 一般人群中FMR1基因CGG重復(fù)數(shù)在26～34之間變化，普遍認(rèn)為是穩(wěn)定的，與POI無關(guān)。CGG重復(fù)數(shù)為55～200和＞200與POF和神經(jīng)精神風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，很少有學(xué)者關(guān)注CGG重復(fù)數(shù)為5～55。Yang等[16]對(duì)人群中FMR1基因5～55個(gè)CGG重復(fù)數(shù)與卵巢功能障礙發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行系統(tǒng)回顧與Meta分析，發(fā)現(xiàn)FMR1基因CGG重復(fù)數(shù)＜26或＞34與POI的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。Lu等[17]對(duì)122例POI患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，CGG重復(fù)數(shù)＜26和CGG重復(fù)數(shù)＞29發(fā)生POI的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于26～28個(gè)CGG重復(fù)數(shù)，表明CGG重復(fù)數(shù)＜26和＞29是POI發(fā)生的危險(xiǎn)因素，其原因可能是種族差異。

2.4 FMR1基因突變導(dǎo)致POI的作用機(jī)制 迄今為止，在FMR1前突變患者中存在3種可能的卵巢功能障礙機(jī)制。第1種，RNA毒性獲得功能機(jī)制，通過檢測(cè)人類顆粒細(xì)胞中FMR1的表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)在中等大小的CGG重復(fù)數(shù)（80～120）中，mRNA水平最高[18]。擴(kuò)增的CGG直接或通過蛋白伴侶隔離30種以上的特異性RNA結(jié)合蛋白，如A型核纖層蛋白（lamin A/C）、富含嘌呤元件結(jié)合蛋白α（Purα）、核不均一核糖核蛋白（hnRNP）、Src有絲分裂相關(guān)蛋白68 ku（Sam68）和核糖核酸酶drosha[19]。這些蛋白的功能喪失影響機(jī)體的正常發(fā)育，引起早期卵泡的丟失，最終導(dǎo)致癥狀的出現(xiàn)。第2種機(jī)制與多聚糖蛋白的積聚有關(guān)，CGG的重復(fù)擴(kuò)增觸發(fā)了非起始密碼子AUG啟動(dòng)翻譯的一種與之相關(guān)的含甘氨酸聚糖蛋白，稱為FMRpolyG。FXTAS患者大腦中FMRpolyG的聚集是蛋白介導(dǎo)的神經(jīng)退行性變的病理標(biāo)志[20]，而這種蛋白聚集也可能存在于脆性X相關(guān)的其他疾病中。隨著研究的進(jìn)展，脆性X相關(guān)的原發(fā)性卵巢功能不全（FXPOI）患者的卵巢基質(zhì)細(xì)胞中也發(fā)現(xiàn)了FMRpolyG包涵體，但未在卵泡發(fā)育相關(guān)細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)。近年來，F(xiàn)riedman-Gohas等[21]在6例前突變女性卵巢壁顆粒細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)FMRpolyG聚集，且主要存在細(xì)胞質(zhì)中，但FMRpolyG表達(dá)的病理效應(yīng)，以及FMR1突變攜帶者細(xì)胞毒性的分子基礎(chǔ)還未明確。長鏈非編碼RNA（lncRNA）是涉及的第3種機(jī)制，包括FMR4、FMR5、FMR6。LncRNA通過多種機(jī)制調(diào)控基因表達(dá)，是正常發(fā)育的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。FMR6是由FMR1 基因3′非翻譯區(qū)反向折疊轉(zhuǎn)錄形成的lncRNA，與FMR1 mRNA 3′端互補(bǔ)，參與了FXPOI的發(fā)生[22]。Tu等[23]在前突變患者中發(fā)現(xiàn)FMR6與CGG重復(fù)數(shù)存在明顯的非線性關(guān)系，CGG重復(fù)數(shù)為80～120時(shí)FMR6明顯升高[22]。

2.5 AGG中斷在FMR1基因中的作用 FMR1基因CGG重復(fù)序列中存在AGG的中斷，正常和中間范圍等位基因在每9個(gè)或每10個(gè)CGG三聯(lián)體后就會(huì)出現(xiàn)AGG中斷。前突變等位基因，一般有0個(gè)或1 個(gè)AGG中斷。AGG的存在對(duì)FMR1等位基因的穩(wěn)定性起重要的作用，被認(rèn)為是一個(gè)重要的保護(hù)因素。Domniz等[24]對(duì)362例前突變患者（55～90 CGG）進(jìn)行追蹤發(fā)現(xiàn)，無AGG、1個(gè)AGG、≥2個(gè)AGG的等位基因后代擴(kuò)展為完全突變的風(fēng)險(xiǎn)分別為21.2%、9.8%、4%。Lekovich等[10]通過比較前突變患者不同組間（70～90個(gè)CGG重復(fù)數(shù)、＜70、＞90）AGG中斷和卵巢儲(chǔ)備功能指標(biāo)，包括AMH、竇卵泡數(shù)及獲得的卵泡數(shù)，發(fā)現(xiàn)有2個(gè)AGG中斷者的血清AMH水平比沒有或只有1個(gè)AGG中斷者的高；AGG中斷后長時(shí)間不間斷CGG重復(fù)的患者卵巢儲(chǔ)備最低；表明AGG中斷的存在使前突變患者有更好的生育結(jié)局。關(guān)于AGG對(duì)FMR1基因穩(wěn)定性的作用，有研究認(rèn)為這一作用僅限于60～85個(gè)CGG重復(fù)數(shù)[25]，最小為59個(gè)CGG重復(fù)數(shù)，當(dāng)CGG重復(fù)數(shù)＞90時(shí)AGG中斷不會(huì)降低其在后代中擴(kuò)展的風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)殡S著CGG重復(fù)數(shù)的增加，AGG中斷次數(shù)將減少，擴(kuò)展為全突變的概率幾乎接近100%[24]。

前突變與FMR1基因轉(zhuǎn)錄增加、翻譯減少，F(xiàn)MRP水平降低有關(guān)。有研究認(rèn)為AGG中斷不會(huì)影響FMRP的翻譯效率，但會(huì)影響FMRpolyG的表達(dá)，并導(dǎo)致FMRpolyG蛋白產(chǎn)量降低或缺失，避免卵巢組織的細(xì)胞毒性和卵巢功能障礙[10]。其次AGG序列可能干擾FMR1 mRNA中二級(jí)結(jié)構(gòu)（如發(fā)夾）的形成，使二級(jí)結(jié)構(gòu)的形成不穩(wěn)定，從而減輕前突變相關(guān)疾病的嚴(yán)重程度。

3 FMR1基因與自然流產(chǎn)

自然流產(chǎn)是一種較為常見的妊娠并發(fā)癥，分為早期流產(chǎn)和晚期流產(chǎn)，其發(fā)生率占全部妊娠的10%～15%，其中80%以上為早期流產(chǎn)。

3.1 FMR1基因與不明原因的早期自然流產(chǎn) 人類胚胎發(fā)育是受多基因調(diào)控的過程，基因調(diào)控失調(diào)就會(huì)引起發(fā)育缺陷和流產(chǎn)。FMR1基因在胚胎發(fā)育過程中的表達(dá)具有組織和時(shí)間特異性，起重要的調(diào)節(jié)和指導(dǎo)作用，提示FMR1基因可能與流產(chǎn)有關(guān)。

王新花[26]對(duì)57例有2次及以上自然流產(chǎn)史的患者進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)流產(chǎn)的次數(shù)與CGG重復(fù)數(shù)無關(guān)，但自然流產(chǎn)組CGG重復(fù)數(shù)要明顯高于對(duì)照組?；诖私Y(jié)論，推測(cè)CGG重復(fù)數(shù)的擴(kuò)增可能增加自然流產(chǎn)的發(fā)生概率。陳蔚琳等[27]通過檢測(cè)2 216例反復(fù)生育失敗患者（包括反復(fù)妊娠失敗或IVF反復(fù)失敗、不孕癥患者）CGG重復(fù)序列的大小，結(jié)果發(fā)現(xiàn)反復(fù)生育失敗組前突變的發(fā)生率明顯高于正常生育組，反復(fù)生育失敗患者FMR1基因前突變的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高。馮旺琴等[28]也分別對(duì)2 000例自然流產(chǎn)患者（包括難免流產(chǎn)和胚胎停育需行清宮終止妊娠的患者）和1 480例順利分娩女性進(jìn)行FMR1基因檢測(cè)對(duì)比，結(jié)果顯示自然流產(chǎn)組和對(duì)照組頻率最高的CGG重復(fù)數(shù)都是30和29；自然流產(chǎn)組前突變的概率（1∶400）顯著高于正常對(duì)照組（1∶740），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而中間重復(fù)數(shù)在自然流產(chǎn)組（1∶222）與對(duì)照組（1∶274）間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，得出FMR1基因突變與不明原因早期自然流產(chǎn)之間可能存在相關(guān)性的結(jié)論，CGG重復(fù)數(shù)的擴(kuò)增可能會(huì)增加流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。FMR1基因突變與卵巢功能息息相關(guān)，前突變對(duì)卵巢功能的損害直接影響了女性生育能力和妊娠結(jié)局，這些理論依據(jù)為上述研究結(jié)果的成立奠定了基礎(chǔ)。

3.2 FMR1基因與RSA RSA是指與同一性伴侶連續(xù)發(fā)生3次及3次以上的自然流產(chǎn)，大多數(shù)專家認(rèn)為連續(xù)發(fā)生2次自然流產(chǎn)須引起重視并積極尋找病因，因?yàn)槠湓俅瘟鳟a(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)與3次者相近。RSA是一種多因素的疾病，大約1%～5%的育齡婦女受到此病的影響，45%～50%的RSA患者無法解釋其原因[29]，探索其病因和發(fā)生機(jī)制是預(yù)防和治療再次自然流產(chǎn)、改善妊娠結(jié)局、提高抱嬰回家率的關(guān)鍵。

Fragkos等[30]通過對(duì)49例RSA患者與正常生育女性進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)RSA組患者FMR1基因CGG重復(fù)數(shù)明顯高于對(duì)照組，流產(chǎn)次數(shù)與CGG重復(fù)數(shù)無關(guān)，CGG擴(kuò)增可能是不明原因RSA的一個(gè)原因。Dean等[29]比較了100例RSA患者和100例正常健康女性FMR1基因CGG重復(fù)數(shù)，發(fā)現(xiàn)RSA組中間重復(fù)范圍的頻率較高、CGG重復(fù)數(shù)≥35的患者數(shù)量顯著增加，且不間斷CGG重復(fù)序列的數(shù)量也比對(duì)照組明顯增多，得出不間斷CGG擴(kuò)增、中間重復(fù)范圍、正常范圍高值（CGG重復(fù)數(shù)≥35）可能與RSA有關(guān)，這一認(rèn)識(shí)也得到CGG重復(fù)數(shù)＞30的女性卵巢儲(chǔ)備減少結(jié)論的支持[31]，表現(xiàn)為血清AMH水平降低，F(xiàn)SH水平升高。FMR1基因突變與自然流產(chǎn)有關(guān)，但與流產(chǎn)次數(shù)無關(guān)，這種關(guān)聯(lián)是偶然的還是有因果關(guān)系，未來需大樣本的數(shù)據(jù)及通過胚胎絨毛基因序列進(jìn)一步證實(shí)。

3.3 FMR1基因與自然流產(chǎn)的發(fā)病機(jī)制 FMR1基因CGG序列擴(kuò)增與不明原因的自然流產(chǎn)相關(guān)，可能的機(jī)制包括：①前突變是POI的病因，卵巢功能的障礙引起妊娠的丟失，因此，在前突變患者中發(fā)生的自然流產(chǎn)可能歸因于卵巢功能障礙；②正常胚胎的發(fā)育及生命的維持受基因的調(diào)控，F(xiàn)MR1基因參與胚胎發(fā)育的調(diào)節(jié)，CGG序列擴(kuò)增導(dǎo)致基因表達(dá)失調(diào)，進(jìn)而出現(xiàn)調(diào)控紊亂導(dǎo)致妊娠的丟失；③CGG序列擴(kuò)增使母體卵母細(xì)胞減數(shù)分裂不穩(wěn)定，形成異常生殖細(xì)胞后受精，導(dǎo)致胚胎染色體異常，進(jìn)而引起流產(chǎn)[26]；④CGG序列擴(kuò)增導(dǎo)致異常的甲基化，失去正常甲基化的修復(fù)功能，導(dǎo)致發(fā)育缺陷，引起流產(chǎn)[30]。

4 FMR1基因與絕經(jīng)年齡

絕經(jīng)是卵泡損耗過程的終點(diǎn)，是卵巢衰老的必然過程，以末次月經(jīng)為標(biāo)準(zhǔn)，我國婦女平均絕經(jīng)年齡49.5歲。絕經(jīng)年齡和最后生育年齡的變異可能受同一組基因的遺傳控制。早絕經(jīng)是前突變患者的一個(gè)特征，有報(bào)道稱FMR1前突變與絕經(jīng)年齡之間存在非線性關(guān)系[32]，CGG重復(fù)數(shù)為90～110時(shí)絕經(jīng)年齡最早；中間重復(fù)序列的患者絕經(jīng)年齡也相應(yīng)提前。英國的一項(xiàng)研究認(rèn)為，正常范圍的CGG重復(fù)數(shù)不會(huì)增加白種人提前絕經(jīng)的風(fēng)險(xiǎn)[33]，但有研究認(rèn)為正常范圍也會(huì)增加提前絕經(jīng)的風(fēng)險(xiǎn)。Tang等[34]研究111例中國自然絕經(jīng)婦女的兩條X染色體FMR1的CGG重復(fù)數(shù)與絕經(jīng)年齡的關(guān)系，及圍絕經(jīng)期激素的波動(dòng)情況，發(fā)現(xiàn)29～30個(gè)CGG重復(fù)數(shù)者的絕經(jīng)年齡為（49.66±3.26）歲，其他正常范圍者的絕經(jīng)年齡為（51.26±2.74）歲；CGG重復(fù)數(shù)29～30時(shí)FSH具有較長且緩慢增加的波動(dòng)模式，得出CGG重復(fù)數(shù)為29～30的女性比重復(fù)數(shù)≤28或＞31的女性圍絕經(jīng)期提前大約2年，且FSH波動(dòng)期更長，說明在中國女性中，正常范圍的CGG重復(fù)數(shù)可能會(huì)影響自然絕經(jīng)年齡。

FMR1基因前突變引起絕經(jīng)年齡提前的機(jī)制如前所述，而正常和中間范圍的CGG重復(fù)數(shù)則可能是對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能下降的速度有影響，而不是直接影響卵巢功能。影響絕經(jīng)年齡的危險(xiǎn)因素是多種多樣的，因此，在綜合評(píng)估婦女絕經(jīng)年齡時(shí)，除了其他已知的相關(guān)因素外，還應(yīng)考慮FMR1基因。

5 結(jié)語與展望

FMR1基因CGG序列擴(kuò)增與POI、自然流產(chǎn)、絕經(jīng)年齡均相關(guān)，尤其是前突變，中間序列和正常高值對(duì)疾病的影響程度不一，可能的原因是種族差異[35]或特定結(jié)構(gòu)的作用。前突變已被認(rèn)為是POI或POF的病因，且可增加疾病嚴(yán)重程度。前突變與流產(chǎn)次數(shù)無關(guān)，但增加流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)，CGG擴(kuò)增與流產(chǎn)二者之間如何聯(lián)系、CGG序列的增加與流產(chǎn)孕周是否有關(guān)未見文獻(xiàn)記載，有待進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)。AGG中斷是一個(gè)保護(hù)性因素，它的存在可能會(huì)得到更好的妊娠結(jié)局，提高妊娠率，有望成為卵巢儲(chǔ)備功能的指標(biāo)。

美國婦產(chǎn)科學(xué)院（ACOG）建議正在考慮妊娠或已妊娠的婦女、40歲之前出現(xiàn)原因不明的卵巢功能不全的女性進(jìn)行FMR1基因的篩查[36]。因此，對(duì)于生育能力低下和反復(fù)生育失敗的患者進(jìn)行FMR1基因檢測(cè)應(yīng)引起足夠的重視，提供進(jìn)一步的遺傳咨詢及針對(duì)性指導(dǎo)，篩出高危患者，建議在可行的情況下考慮提前生育，達(dá)到優(yōu)生優(yōu)育。