夏 璇 ，陳雅文 ，汪 暉

（1.武漢大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系，湖北 武漢 430071；2.發(fā)育源性疾病湖北省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，湖北 武漢 430071）

腎上腺作為下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamicpituitary-adrenal，HPA）軸的終末效應(yīng)器官，負(fù)責(zé)機(jī)體多種甾體激素的合成，對(duì)維持妊娠、促進(jìn)胎兒生長(zhǎng)發(fā)育和出生后機(jī)體功能有重要意義［1］。在胎兒時(shí)期，腎上腺還存在細(xì)胞色素P450氧化酶3A（cyto?chrome P450 3A，CYP3A）亞族表達(dá)，提示其不僅是重要的內(nèi)分泌器官，還承擔(dān)著藥物等化學(xué)物代謝的功能，是外源化學(xué)物作用的重要靶點(diǎn)［2］。發(fā)育毒性是指發(fā)育期（個(gè)體從受精卵形成直至出生后性成熟的各個(gè)階段）暴露環(huán)境因素對(duì)子代造成的有害作用，是當(dāng)今社會(huì)愈發(fā)關(guān)注的一個(gè)焦點(diǎn)。研究表明，妊娠期外源化學(xué)物暴露可導(dǎo)致子代腎上腺發(fā)育不良，表現(xiàn)為結(jié)構(gòu)及功能方面的損害，還可引起發(fā)育編程改變及成年后多種慢性疾病易感［3-4］。然而，目前關(guān)于腎上腺發(fā)育毒性的研究甚少，其毒性發(fā)生機(jī)制缺乏系統(tǒng)地闡述。本文就具有腎上腺發(fā)育毒性的外源化學(xué)物及其發(fā)生機(jī)制研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為腎上腺發(fā)育毒性早期評(píng)價(jià)系統(tǒng)的建立提供參考。

1 具有腎上腺發(fā)育毒性的外源化學(xué)物分類(lèi)

目前關(guān)于腎上腺發(fā)育毒性的研究甚少，本文將已有文獻(xiàn)報(bào)道的具有腎上腺發(fā)育毒性的外源化學(xué)物大致分為環(huán)境毒物類(lèi)、藥物類(lèi)和食品類(lèi)進(jìn)行相關(guān)介紹。

1.1 環(huán)境毒物類(lèi)

能引起腎上腺發(fā)育毒性的環(huán)境毒物包括內(nèi)分泌干擾物和空氣污染物等，其中內(nèi)分泌干擾物占據(jù)重要地位。這類(lèi)化合物既包括持久難降解的有機(jī)污染物（如雙酚A、多氯聯(lián)苯和有機(jī)氯農(nóng)藥等），又包括易分解的極性除草劑、殺蟲(chóng)劑、洗滌劑降解產(chǎn)物、動(dòng)物或植物激素以及某些重金屬等。這些物質(zhì)因其與內(nèi)源性激素相似的分子結(jié)構(gòu)，易被細(xì)胞受體識(shí)別，從而干擾機(jī)體的內(nèi)分泌功能。研究表明，腎上腺是內(nèi)分泌干擾物的主要毒性靶器官之一。一項(xiàng)出生隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，妊娠期母體暴露于雙酚A，可干擾子代腎上腺功能并存在性別差異，表現(xiàn)為女性基礎(chǔ)皮質(zhì)醇水平增加而男性下降［5］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，妊娠期暴露于多氯聯(lián)苯和鄰苯二甲酸二（2-乙基己基）酯等均會(huì)影響雄性大鼠腎上腺皮質(zhì)酮的分泌水平［6］。尼古丁作為香煙中的主要成分，也可影響大鼠胎仔腎上腺結(jié)構(gòu)及功能，導(dǎo)致腎上腺發(fā)育不良［7］。

1.2 藥物類(lèi)

孕期用藥的安全性問(wèn)題一直備受關(guān)注。多種臨床藥物具有腎上腺發(fā)育毒性，如美替拉酮、地塞米松、倍他米松、氟西汀、白藜蘆醇和紅霉素等［8-11］。臨床研究顯示，妊娠期使用糖皮質(zhì)激素（glucocorti?coid，GC）類(lèi)藥物會(huì)影響胎兒腎上腺發(fā)育，如妊娠期應(yīng)用倍他米松后，二維超聲顯示胎兒腎上腺體積顯著減小［12］；產(chǎn)前應(yīng)用地塞米松治療時(shí)，不適當(dāng)?shù)寞煶毯蛣┝繒?huì)引起胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩（intrauterine growth retardation，IUGR）和早產(chǎn)，同時(shí)子代表現(xiàn)出腎上腺功能低下［13］。在綿羊模型中，妊娠期暴露氟西汀后，其子代血漿皮質(zhì)醇濃度異常［9］。此外，本課題組在大鼠模型上發(fā)現(xiàn)，妊娠期地塞米松暴露，雌、雄胎鼠血皮質(zhì)酮水平顯著降低，腎上腺甾體合成功能受到抑制，但出生后存在明顯性別差異（待發(fā)表）。另外，在原代人胎兒腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞上，給予3-甲基膽蒽、苯巴比妥、地塞米松和白藜蘆醇均可干擾細(xì)胞皮質(zhì)醇、醛固酮和孕酮的合成［11-14］。以上結(jié)果表明，妊娠期用藥所致的腎上腺發(fā)育毒性不可忽視。

1.3 食品類(lèi)

妊娠期食用過(guò)量乙醇、茶、咖啡和低蛋白食物等也被證實(shí)會(huì)引起腎上腺發(fā)育毒性。國(guó)內(nèi)外一系列研究證明，乙醇及其代謝產(chǎn)物乙醛均可對(duì)機(jī)體內(nèi)分泌和代謝功能產(chǎn)生長(zhǎng)期影響。本實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)，大鼠妊娠期乙醇和咖啡因暴露均可致IUGR胎鼠腎上腺形態(tài)發(fā)育異常，其類(lèi)固醇生存因子1（steroido?genic factor-1，SF-1）及甾體合成酶系統(tǒng)表達(dá)降低，內(nèi)生皮質(zhì)酮生成減少；且這些IUGR子代正常飲食至成年后，其腎上腺SF-1及甾體合成酶系統(tǒng)表達(dá)仍以降低為主［15-16］。de Oliveira等［17］發(fā)現(xiàn)，妊娠期低蛋白飲食會(huì)增加成年雄性子代大鼠腎上腺重量及血清皮質(zhì)酮水平?？梢?jiàn)妊娠期不良飲食習(xí)慣對(duì)子代腎上腺發(fā)育具有深遠(yuǎn)影響，可延續(xù)至成年。

2 腎上腺發(fā)育毒性的作用機(jī)制

多種外源化學(xué)物妊娠期暴露可引起子代腎上腺發(fā)育毒性，其毒性效應(yīng)的產(chǎn)生可通過(guò)不同機(jī)制干擾個(gè)體腎上腺的正常發(fā)育，包括外源化學(xué)物介導(dǎo)的表觀遺傳修飾異常、細(xì)胞自噬和（或）凋亡、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激及代謝損傷等直接作用及糖皮質(zhì)激素介導(dǎo)的間接效應(yīng)。

2.1 表觀遺傳修飾異常

表觀遺傳修飾是指DNA序列不發(fā)生變化，但基因表達(dá)卻發(fā)生可遺傳性的改變。它是生命現(xiàn)象中普遍存在的一類(lèi)基因調(diào)控方式，主要包括DNA甲基化、組蛋白共價(jià)修飾和非編碼RNA等，通常協(xié)同調(diào)控基因表達(dá)，且易受到營(yíng)養(yǎng)和外源化學(xué)物等多種環(huán)境因素的影響，在胚胎正常發(fā)育和疾病發(fā)生發(fā)展中扮演重要角色。

Bogdarina等［18］研究發(fā)現(xiàn)，妊娠期地塞米松暴露可直接作用于子代大鼠基因啟動(dòng)子反應(yīng)元件，引起基因啟動(dòng)子區(qū)去甲基化，如子代腎上腺血管緊張素Ⅱ受體1b（angiotensinⅡreceptor type 1b，AT1b）啟動(dòng)子CpG殘基甲基化減少，進(jìn)而上調(diào)AT1b受體基因表達(dá)，同時(shí)伴隨著雄性子代血壓升高。本實(shí)驗(yàn)室近期在妊娠期地塞米松暴露所致大鼠IUGR模型上也發(fā)現(xiàn)，地塞米松可激活GC受體（GC receptor，GR）并招募組蛋白去乙?；福╤istone deacetylases，HDAC），降低類(lèi)固醇生成急性調(diào)節(jié)蛋白（steroido?genesis acute regulatory protein，StAR）啟動(dòng)子區(qū)的組蛋白乙?；?，導(dǎo)致胎腎上腺甾體合成功能抑制并延續(xù)至出生后（待發(fā)表），甚至具有跨代遺傳效應(yīng)（待發(fā)表）。此外，在妊娠期尼古丁暴露所致大鼠IUGR模型中，觀察到胎鼠腎上腺甾體合成功能受抑制，尼古丁處理胎腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞NCI-H295A，發(fā)現(xiàn)SF-1啟動(dòng)子區(qū)組蛋白H3K9和H3K14位點(diǎn)乙?；斤@著降低，抑制SF-1表達(dá)，從而降低腎上腺細(xì)胞皮質(zhì)醇合成水平［19］。在2種腎上腺細(xì)胞pHFAC和NCI-H295R上，尼古丁可誘導(dǎo)StAR啟動(dòng)子中Pax6結(jié)合序列nt-377位點(diǎn)的CpG甲基化以介導(dǎo)腎上腺發(fā)育毒性，且這些現(xiàn)象在細(xì)胞水平可持續(xù)5～10代［20］。另外，StAR啟動(dòng)子中陰陽(yáng)1（Yin Yang1，YY1）介導(dǎo)的組蛋白去乙酰化修飾可能在尼古丁對(duì)腎上腺細(xì)胞StAR表達(dá)的抑制作用中也起重要作用［7］。除DNA甲基化和組蛋白共價(jià)修飾外，非編碼RNA也可介導(dǎo)發(fā)育毒性的發(fā)生。微RNA Let-7家族可作為腎上腺皮質(zhì)醇合成的分子開(kāi)關(guān)，且已被證實(shí)與StAR mRNA之間存在功能性結(jié)合位點(diǎn)，并在翻譯階段調(diào)控其表達(dá)［21］，可能介導(dǎo)外源化學(xué)物所致子代腎上腺發(fā)育不良。綜上，外源化學(xué)物可通過(guò)表觀遺傳修飾異常，引起子代腎上腺發(fā)育不良。

2.2 細(xì)胞自噬和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激

細(xì)胞自噬既是一個(gè)生理過(guò)程，也是一個(gè)病理過(guò)程，主要包括自噬體發(fā)生、形成、運(yùn)輸與融合和溶酶體的裂解4個(gè)階段。自噬與胎兒發(fā)育密切相關(guān)，同時(shí)還可參與妊娠期外源化學(xué)物暴露所致的子代臟器發(fā)育毒性的發(fā)生。目前，大部分的研究支持自噬是一種機(jī)體保護(hù)機(jī)制。本實(shí)驗(yàn)室研究發(fā)現(xiàn)，妊娠期乙醇暴露可誘導(dǎo)大鼠胎仔腎上腺甾體激素合成功能抑制，而自噬增強(qiáng)是妊娠期乙醇暴露所致子代腎上腺功能抑制的代償保護(hù)作用［22］。在細(xì)胞水平，Jung等［23］用熊果酸處理腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤細(xì)胞PC-12后發(fā)現(xiàn)明顯細(xì)胞毒性，且細(xì)胞內(nèi)泛素化的蛋白質(zhì)P62積累、微管相關(guān)蛋白輕鏈3（microtubuleassociated protein light chain 3，LC3）-Ⅱ/LC3-Ⅰ比值增加，表明熊果苷可誘導(dǎo)細(xì)胞自噬，進(jìn)一步檢測(cè)其下游信號(hào)通路相關(guān)基因表達(dá)，發(fā)現(xiàn)信號(hào)通路被抑制，說(shuō)明熊果酸對(duì)PC-12細(xì)胞的毒性作用是通過(guò)損害自噬進(jìn)程產(chǎn)生的?？梢?jiàn)，細(xì)胞自噬功能受損與腎上腺發(fā)育毒性密切相關(guān)。

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是細(xì)胞內(nèi)一種重要的單層膜性細(xì)胞器，主要作用是參與細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的修飾、折疊和Ca2+的貯存及釋放。多種生理、病理因素可誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。當(dāng)機(jī)體接觸毒物時(shí)，誘發(fā)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)未折疊或錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)蓄積，損傷細(xì)胞功能，破壞機(jī)體內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)，從而導(dǎo)致暫時(shí)或持久性的病理反應(yīng)。Bose等［24］發(fā)現(xiàn)，用不同濃度尼古丁處理綿羊腎上腺細(xì)胞會(huì)影響細(xì)胞StAR的蛋白質(zhì)折疊和活性及膽固醇攝入，從而減少類(lèi)固醇激素的產(chǎn)生，抑制腎上腺甾體合成功能。提示內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可能參與腎上腺發(fā)育毒性的發(fā)生。

2.3 外源化學(xué)物的代謝活化

外源化學(xué)物進(jìn)入機(jī)體后，經(jīng)生物轉(zhuǎn)化作用，大部分轉(zhuǎn)變?yōu)闊o(wú)毒的、親水性強(qiáng)的代謝物，被機(jī)體排出體外；而有些外源化學(xué)物本身無(wú)毒，進(jìn)入機(jī)體后，經(jīng)過(guò)機(jī)體的生物轉(zhuǎn)化作用卻生成了有毒的代謝物或中間體，而對(duì)機(jī)體造成損傷，稱(chēng)為代謝損傷。前期研究表明，人胎兒腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞中存在CYP1A，CYP2B/2C和CYP3A等代謝酶，在細(xì)胞水平給予3-甲基膽蒽、苯巴比妥或地塞米松后，發(fā)現(xiàn)可干擾原代人胎兒腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞中皮質(zhì)醇、醛固酮和孕酮的合成，這可能通過(guò)外源化學(xué)物代謝相關(guān)的CYP450異構(gòu)體激活起作用［14］。提示外源化學(xué)物的代謝活化是導(dǎo)致腎上腺發(fā)育毒性的重要機(jī)制之一。

2.4 糖皮質(zhì)激素介導(dǎo)的間接效應(yīng)

除外源化學(xué)物對(duì)腎上腺發(fā)育的直接損傷外，妊娠期外源化學(xué)物暴露所致的母體應(yīng)激狀態(tài)，可引起母體及胎兒體內(nèi)GC水平改變。已知GC對(duì)胎兒生命發(fā)育過(guò)程具有持久性、決定性的影響。越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)，在出生前后GC水平還可影響子代腎上腺發(fā)育，甚至具有編程效應(yīng)［16，25-26］。GC與GR結(jié)合后，調(diào)控基因表達(dá)的同時(shí)可招募轉(zhuǎn)錄因子以及相關(guān)表遺傳酶共同調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)［27］。本課題組研究發(fā)現(xiàn)，在妊娠期咖啡因暴露的大鼠IUGR模型上觀察到子代存在母源性GC過(guò)暴露，可激活腎上腺GR，增強(qiáng)腎上腺DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNA methyl?transferases，Dnmt）1、Dnmt3a、HDAC1 和 HDAC2的表達(dá)，致使胎鼠腎上腺SF-1啟動(dòng)子總甲基化率升高及H3K9和H3K14乙?；浇档?，從而抑制甾體激素合成酶的表達(dá)和腎上腺皮質(zhì)酮的生成［16］。此外，胰島素樣生長(zhǎng)因子1（insulin-like growth factor 1，IGF1）信號(hào)通路作為內(nèi)分泌調(diào)節(jié)系統(tǒng)的核心，參與調(diào)節(jié)宮內(nèi)時(shí)期各組織的發(fā)育、分化及代謝過(guò)程［28］。研究提示，IGF1信號(hào)通路也參與了腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞的增殖過(guò)程［29］。前期本實(shí)驗(yàn)室通過(guò)體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，妊娠期咖啡因暴露下，大鼠胎仔血清高水平皮質(zhì)酮（而非咖啡因）可增強(qiáng)胎仔腎上腺GC激活系統(tǒng)（11β-羥類(lèi)固醇脫氫酶1/2比值、GR和CCAAT增強(qiáng)子結(jié)合蛋白表達(dá)），抑制腎上腺I(mǎi)GF1表達(dá)、腎上腺細(xì)胞增殖和甾體激素合成功能，由此導(dǎo)致胎仔腎上腺結(jié)構(gòu)與功能發(fā)育遲緩［3，30］。以上結(jié)果提示，妊娠期接觸外源化學(xué)物所致的高水平糖皮質(zhì)激素可調(diào)控腎上腺發(fā)育，介導(dǎo)其發(fā)育毒性的發(fā)生。

3 腎上腺發(fā)育毒性的遠(yuǎn)期危害

腎上腺發(fā)育毒性的遠(yuǎn)期危害表現(xiàn)為成年子代腎上腺局部低基礎(chǔ)活性、高應(yīng)激敏感性變化及“GCIGF1軸”編程介導(dǎo)的腎上腺形態(tài)及功能代償性增強(qiáng)，進(jìn)一步導(dǎo)致子代成年后多種慢性疾病易感。

3.1 腎上腺發(fā)育編程及穩(wěn)態(tài)改變

不良宮內(nèi)環(huán)境會(huì)引起子代腎上腺發(fā)育毒性，進(jìn)一步導(dǎo)致腎上腺發(fā)育編程改變。在妊娠晚期地塞米松暴露的豬模型研究中發(fā)現(xiàn)，血中促腎上腺皮質(zhì)激素（adreno-corticotropic-hormone，ACTH）和皮質(zhì)醇水平低于正常對(duì)照組，提示HPA軸功能抑制伴隨腎上腺發(fā)育不良［37］。本室前期研究發(fā)現(xiàn)，大鼠妊娠期外源化學(xué)物（如咖啡因、尼古丁和乙醇）暴露所引起宮內(nèi)母源性高GC可影響胎兒自身的甾體激素合成功能，導(dǎo)致出生后血ACTH和皮質(zhì)酮在基礎(chǔ)狀態(tài)下降低，但給予慢性應(yīng)激后血ACTH和皮質(zhì)酮的變化率增加［38-40］?？梢?jiàn)，宮內(nèi)不良環(huán)境下子代腎上腺存在局部低基礎(chǔ)活性和高應(yīng)激敏感性變化，這種改變可加重外周臟器GC依賴(lài)性的糖脂代謝絮亂，影響機(jī)體正常運(yùn)轉(zhuǎn)。

宮內(nèi)時(shí)期，IGF1是誘導(dǎo)干細(xì)胞富集和功能分化的重要因子，參與調(diào)控多種器官發(fā)育過(guò)程。本室研究發(fā)現(xiàn)，妊娠期咖啡因和乙醇暴露，子代大鼠出生前后血皮質(zhì)酮水平與腎上腺I(mǎi)GF1信號(hào)通路呈現(xiàn)明顯負(fù)相關(guān)［3，15］，即宮內(nèi)時(shí)期血皮質(zhì)酮水平升高時(shí)，IGF1信號(hào)通路表達(dá)抑制，同時(shí)甾體合成酶系統(tǒng)表達(dá)及內(nèi)生皮質(zhì)酮含量減少。出生后早期，在血皮質(zhì)酮水平降低的同時(shí)，腎上腺GC活化系統(tǒng)抑制，但I(xiàn)GF1信號(hào)通路增強(qiáng)，同時(shí)甾體合成酶系統(tǒng)下游表達(dá)增加，致使內(nèi)生皮質(zhì)酮生成逐漸增強(qiáng)［15］。在給予高脂飲食或慢性應(yīng)激后，腎上腺局部出現(xiàn)GC-IGF1軸依賴(lài)性的甾體合成功能改變［25］。以上提示，妊娠期外源化學(xué)物暴露所致的IUGR子代腎上腺局部存在“GC-IGF1軸編程”，可負(fù)反饋地調(diào)節(jié)出生前、后腎上腺的結(jié)構(gòu)與功能發(fā)育，維持腎上腺發(fā)育穩(wěn)態(tài)。

3.2 腎上腺發(fā)育編程改變對(duì)某些疾病易感性的影響

腎上腺作為胎源性疾病發(fā)生發(fā)展的核心臟器，其發(fā)育編程對(duì)于成年個(gè)體健康至關(guān)重要。妊娠期外源化學(xué)物暴露，一方面可直接損傷胎兒腎上腺等多種組織器官，另一方面這種外源因素所致的高GC暴露環(huán)境對(duì)子代腎上腺發(fā)育具有編程效應(yīng)，可進(jìn)一步增加子代成年后慢性疾病易感。HPA軸宮內(nèi)神經(jīng)內(nèi)分泌代謝編程改變是IUGR子代慢性疾病易感的可能機(jī)制之一。妊娠期外源化學(xué)物暴露下子代大鼠腎上腺甾體合成功能低下從宮內(nèi)延續(xù)至出生后甚至成年，而在高脂飲食或慢性應(yīng)激下出現(xiàn)高應(yīng)激敏感性變化［25］，同時(shí)，肝和胰腺等外周組織出現(xiàn)GC依賴(lài)性的糖脂代謝絮亂［41-42］；其次，各臟器的GC活化系統(tǒng)增強(qiáng)，抑制IGF1相關(guān)的臟器功能變化，可致宮內(nèi)低IGF1而出生后高IGF1水平。這種“GC-IGF1軸編程”可促使胎兒“節(jié)儉表型”發(fā)生，以助胎兒度過(guò)危險(xiǎn)期而求得生存，在出生后早期誘導(dǎo)臟器功能代償性發(fā)育，表現(xiàn)出追趕性生長(zhǎng)，如肝脂代謝功能和成骨細(xì)胞增殖功能等明顯增強(qiáng)，由此增加IUGR子代全身性代謝紊亂及多臟器相關(guān)疾病如非酒精性脂肪肝、高膽固醇血癥、糖尿病、骨關(guān)節(jié)炎和骨質(zhì)疏松癥等的易感性［39，43-46］。綜上，子代腎上腺宮內(nèi)發(fā)育不良與出生后的追趕性生長(zhǎng)可進(jìn)一步誘導(dǎo)和加劇各臟器局部功能發(fā)育與全身發(fā)育的不協(xié)調(diào)性，最終導(dǎo)致子代成年后慢性疾病易感。

4 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，腎上腺在機(jī)體發(fā)育中占據(jù)重要地位，而妊娠期環(huán)境毒物、藥品、食品等暴露均可誘發(fā)子代腎上腺發(fā)育毒性，并可進(jìn)一步導(dǎo)致其腎上腺發(fā)育編程改變及成年疾病易感，其發(fā)生機(jī)制主要與外源化學(xué)物介導(dǎo)的表觀遺傳異常修飾、細(xì)胞自噬和（或）凋亡及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和代謝損傷等直接作用及糖皮質(zhì)激素介導(dǎo)的間接效應(yīng)有關(guān)。然而，由于對(duì)分子機(jī)制的了解有限及研究技術(shù)的瓶頸，腎上腺發(fā)育毒性的表型存在明顯性別差異和跨代遺傳等現(xiàn)象未能很好地解釋?zhuān)写钊胙芯?。另外，建立腎上腺發(fā)育毒性早期評(píng)價(jià)系統(tǒng)，開(kāi)展妊娠期有害因子評(píng)估，尋找早期干預(yù)靶點(diǎn)，也是未來(lái)的研究重點(diǎn)，有利于降低成年代謝性疾病易感的風(fēng)險(xiǎn)。