樊紫瑜，房煊，張晟

乳腺浸潤性小葉癌（invasive lobular carcinoma，ILC）由FOOTE等［1］于1946年首次提出，其是第二大常見浸潤性乳腺癌組織學(xué)亞型，具有獨(dú)特的形態(tài)、分子學(xué)特征和生物學(xué)行為。盡管大多數(shù)乳腺ILC患者激素受體（hormone receptor，HR）呈陽性表達(dá)且對(duì)內(nèi)分泌治療反應(yīng)良好，但近年研究證實(shí)其長(zhǎng)期預(yù)后較既往研究報(bào)道差，因此眾多學(xué)者開始對(duì)該類腫瘤的分子生物學(xué)特征及當(dāng)前治療模式進(jìn)行重新思考。本文主要圍繞乳腺ILC的流行病學(xué)及臨床特征、病理學(xué)及分子特征、診斷、治療、預(yù)后、未來治療方向等進(jìn)行了綜述，以期為臨床醫(yī)師更好地了解并優(yōu)化乳腺ILC的臨床診斷和個(gè)體化治療提供參考。

本文要點(diǎn)：

乳腺浸潤性小葉癌（ILC）主要發(fā)生于50～60歲絕經(jīng)后女性，腫瘤體積較大，常呈多中心及多灶性，雙側(cè)乳房受累多見，在過去的三十年里，其發(fā)病率明顯升高。E-鈣黏蛋白表達(dá)缺失是乳腺ILC最主要的分子特征，可導(dǎo)致細(xì)胞間缺乏黏附性、腫瘤呈彌漫性浸潤生長(zhǎng)，這給疾病診斷和病灶范圍的準(zhǔn)確評(píng)估帶來了一定挑戰(zhàn)。目前，關(guān)于乳腺ILC患者的預(yù)后研究仍存在矛盾，但總體而言患者預(yù)后并不如既往研究報(bào)道的那樣良好，因此可能有必要將其作為獨(dú)立的臨床實(shí)體進(jìn)行特異性研究。隨著分子生物學(xué)研究不斷進(jìn)展及乳腺ILC的分子圖譜進(jìn)一步完善，將有越來越多的潛在治療靶點(diǎn)逐漸“浮出水面”，這對(duì)于實(shí)現(xiàn)乳腺ILC患者的精準(zhǔn)治療及改善患者預(yù)后具有重要意義。

1 乳腺ILC的流行病學(xué)及臨床特征

世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）國際癌癥研究機(jī)構(gòu)（International Agency for Research on Cancer，IARC）發(fā)布的最新數(shù)據(jù)表明，近年來乳腺癌發(fā)病率明顯升高，現(xiàn)已正式取代肺癌成為全球第一大癌癥［2］。在過去的三十年里，乳腺ILC發(fā)病率也明顯升高（約為65%），之后一段時(shí)間內(nèi)乳腺ILC發(fā)病率雖出現(xiàn)短暫下降，但整體上仍呈上升趨勢(shì)［3］。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在西方國家乳腺ILC約占浸潤性乳腺癌的5%～15%［4］，而在非洲和亞洲等地區(qū)乳腺ILC在浸潤性乳腺癌中所占比例均較低；在我國乳腺ILC約占浸潤性乳腺癌的3.2%［5］。

除激素暴露、飲酒、超重等危險(xiǎn)因素外，遺傳因素也在乳腺ILC的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著重要作用［4］。研究表明，在遺傳性彌漫性胃癌或CDH1基因突變患者或家系中，女性患乳腺ILC的累積風(fēng)險(xiǎn)較高（約為39%）［6］；乳腺ILC患者一級(jí)親屬乳腺癌及胃癌家族史較乳腺浸潤性導(dǎo)管癌（invasive ductal carcinoma，IDC）患者更多見［7］。

乳腺ILC主要發(fā)生于50～60歲絕經(jīng)后女性，平均發(fā)病年齡較乳腺IDC患者大1～3歲，但由于其浸潤生長(zhǎng)方式通常不會(huì)破壞解剖結(jié)構(gòu)或引起實(shí)質(zhì)性結(jié)締組織反應(yīng)，因此臨床上多表現(xiàn)為邊界不清的腫塊，有時(shí)甚至僅表現(xiàn)為乳腺組織增厚［8］。與乳腺IDC相比，乳腺ILC體積偏大，常呈多中心及多灶性，雙側(cè)乳房受累比例及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率均較高［3，9］。在轉(zhuǎn)移模式上，乳腺ILC與乳腺IDC一樣以骨轉(zhuǎn)移最常見，肺轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移相對(duì)少見，還可能發(fā)生其他特殊部位（如腹膜、胃腸道、卵巢和眼眶等）轉(zhuǎn)移［8，10］。

2 乳腺ILC的病理學(xué)及分子特征

乳腺ILC大體病理上主要表現(xiàn)為邊界不清的質(zhì)硬、不規(guī)則腫塊，切面呈纖維性外觀，部分患者可僅表現(xiàn)為質(zhì)韌區(qū)或無明顯改變［11］。乳腺ILC鏡下多見體積小、均勻一致且缺乏黏附性的癌細(xì)胞，可單個(gè)、散在彌漫于纖維間質(zhì)中，也可以單行線狀、靶樣、片狀、實(shí)性巢狀或腺泡狀等方式排列，表現(xiàn)形式多樣。2012年WHO制定的乳腺腫瘤組織學(xué)分類［12］將乳腺ILC進(jìn)一步分為經(jīng)典型、實(shí)性型、腺泡狀型、小管狀型、多形性及混合型。研究表明，多數(shù)乳腺ILC患者腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（tumor infiltrating lymphocytes，TILs）浸潤水平較低，而高TILs水平可能與患者較差的預(yù)后相關(guān)，這與三陰性及人類表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor-2，HER2）陽性乳腺癌明顯不同，但TILs在乳腺ILC患者中是否具有預(yù)后指示作用還有待更多研究進(jìn)一步驗(yàn)證［13］。

乳腺ILC患者癌細(xì)胞常表達(dá)與良好預(yù)后相關(guān)的生物標(biāo)志物，而與不良臨床行為相關(guān)的標(biāo)志物如Ki-67、HER2、p53、基底 /肌上皮標(biāo)志物〔CK14、CK5/6、表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）、p63〕等［14］則很少表達(dá)。研究表明，經(jīng)典型乳腺ILC患者雌激素受體（estrogen receptor，ER）陽性率約為95%、孕激素受體（progesterone receptor，PR）陽性率約為70%，腺泡狀型乳腺ILC患者ER陽性率最高（可達(dá)100%），多形性乳腺ILC患者ER陽性率則較低（約為76%）［14］。同時(shí)，乳腺ILC患者雄激素受體（androgen receptor，AR）陽性率也較高，為90.0%～97.8%［15］。另有研究表明，乳腺ILC分子分型中最常見的是管腔型（占97.6%），其次為三陰性（占1.8%），而HER2陽性占比最少（占0.6%）［16］。

E-鈣黏蛋白表達(dá)缺失主要由位于染色體16q22上的CDH1基因突變所致，是乳腺ILC最主要的分子特征，而與E-鈣黏蛋白共同構(gòu)成細(xì)胞間黏附連接的α-catenin、β-catenin、γ-catenin表達(dá)缺失和p120 catenin細(xì)胞質(zhì)異位分布也是乳腺ILC的重要特征［14］。因此，臨床上常聯(lián)合檢測(cè)E-鈣黏蛋白與p120 catenin或其他幾種鈣黏蛋白以鑒別乳腺ILC。近年研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)乳腺ILC患者癌細(xì)胞胎盤鈣黏蛋白（P-cadherin）表達(dá)缺失，但在具有管狀結(jié)構(gòu)成分的細(xì)胞中P-cadherin常呈陽性表達(dá)，這與E-鈣黏蛋白向P-cadherin轉(zhuǎn)換有關(guān)，而這種轉(zhuǎn)換可重建部分細(xì)胞間黏附連接、促進(jìn)管狀結(jié)構(gòu)形成，因此聯(lián)合檢測(cè)E-鈣黏蛋白和P-cadherin有助于鑒別乳腺IDC/小葉混合癌與小管狀型ILC［17］。在基因組變化方面，乳腺ILC患者除特征性的CDH1基因突變外，還存在其他染色質(zhì)改變（1q重復(fù)、8q12及11q13擴(kuò)增）和驅(qū)動(dòng)基因突變（TBX3，F(xiàn)OXA1，PIK3CA，PTEN，AKT1等）， 其 中 TP53、ESR1和ERBB2基因突變與乳腺ILC更具侵襲性的生物學(xué)行為相關(guān)［18］。

MOTANAGH等［19］于2020年報(bào)道了1例誤診病例，該病例起初被診斷為包裹性乳頭狀癌，但通過顯微鏡下觀察發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞延伸至“乳頭狀癌”的包膜外，生長(zhǎng)方式類似于ILC，后經(jīng)免疫組化染色發(fā)現(xiàn)E-鈣黏蛋白表達(dá)缺乏，最終被認(rèn)定為小葉癌的新變種，提示盡管乳腺ILC自被發(fā)現(xiàn)至今已70余年，但當(dāng)前對(duì)乳腺ILC的認(rèn)識(shí)仍存在一定局限性，仍有必要進(jìn)行更為全面的研究。

3 乳腺ILC的診斷

3.1 乳腺X線檢查 研究表明，乳腺鉬靶攝影診斷乳腺ILC的靈敏度較低（為57%～81%），約34.9%的乳腺ILC患者病變僅在一個(gè)視圖中可見，約30.0%的乳腺ILC患者乳腺鉬靶攝影檢查結(jié)果為陰性；在異常征象方面，乳腺ILC患者最多見的是邊緣模糊或毛刺狀腫塊、不對(duì)稱致密影及結(jié)構(gòu)扭曲，鈣化相對(duì)少見［20］。鑒于乳腺鉬靶攝影診斷乳腺ILC靈敏度較低的原因可能與乳腺ILC同周圍組織缺乏對(duì)比有關(guān)，因此部分學(xué)者對(duì)其他乳腺X線檢查技術(shù)進(jìn)行了探索［20］：數(shù)字乳腺斷層合成技術(shù)（digital breast tomosynthesis，DBT）可減少組織結(jié)構(gòu)在二維圖像上的重疊程度，增加對(duì)結(jié)構(gòu)扭曲、毛刺征等的檢出率，提高乳腺ILC診斷靈敏度［21］；對(duì)比增強(qiáng)數(shù)字化乳腺攝影（contrast-enhanced digital mammography，CEDM）利用造影劑增加局部對(duì)比度，可提高病灶識(shí)別敏感性和病灶范圍評(píng)估準(zhǔn)確性，并能在38.7%（12/31）的患者中正確識(shí)別出其他檢查未顯示的病變，具有良好的應(yīng)用前景［22］。因此，在臨床工作中應(yīng)結(jié)合患者具體情況選擇合適的乳腺X線檢查手段以提高乳腺ILC診斷靈敏度。

3.2 超聲檢查 研究表明，超聲檢查診斷乳腺ILC的靈敏度為68%～98%，在鑒別多中心與多灶性ILC及評(píng)估腫塊大小方面優(yōu)于乳腺鉬靶攝影，但在判斷腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面靈敏度較低（約為32%）［23］。乳腺ILC患者最常見的超聲表現(xiàn)為不均勻低回聲腫塊，邊緣呈模糊、毛刺狀或成角，后方伴或不伴聲影，部分患者可表現(xiàn)為不均勻低回聲、邊界不清區(qū)域甚至正常聲像［20］。不同分子分型的乳腺ILC患者超聲表現(xiàn)各具特點(diǎn)，其中管腔型患者腫塊邊緣常呈毛刺狀，HER2陽性患者多表現(xiàn)為邊緣微小葉，而基底樣患者則趨向于邊緣模糊，同時(shí)管腔型、HER2陽性患者血流信號(hào)多存在于腫塊邊緣，而基底樣患者血流信號(hào)多出現(xiàn)在腫瘤內(nèi)部［24］。

3.3 磁共振成像檢查 磁共振成像檢查診斷乳腺ILC的靈敏度較高（為93%～99%）［25-26］，但較高的靈敏度常伴有一定程度特異度損失。BARKER等［27］研究發(fā)現(xiàn)，38%（22/58）的乳腺ILC患者經(jīng)磁共振成像檢查發(fā)現(xiàn)了乳腺鉬靶攝影和超聲檢查均未發(fā)現(xiàn)的問題，但其中41%（9/22）的患者進(jìn)一步檢查結(jié)果為陰性，提示臨床應(yīng)認(rèn)真評(píng)判磁共振成像檢查所發(fā)現(xiàn)的異常征象，避免盲目依賴及導(dǎo)致過度治療。不均勻腫塊樣強(qiáng)化、邊緣不規(guī)則或呈毛刺狀是乳腺ILC患者最常見的磁共振成像表現(xiàn)，但有20%～40%的乳腺ILC患者磁共振成像表現(xiàn)為非腫塊樣強(qiáng)化并呈線樣、段樣、區(qū)域或彌漫分布［20］。需要指出的是，盡管磁共振成像檢查在多灶性乳腺ILC及對(duì)側(cè)乳房病變檢測(cè)方面具有優(yōu)勢(shì)，但其在乳腺ILC患者術(shù)前應(yīng)用方面尚存爭(zhēng)議：部分學(xué)者認(rèn)為術(shù)前磁共振成像檢查可降低乳腺ILC再手術(shù)率和保乳手術(shù)（breastconserving surgery，BCS）切緣陽性率、提高對(duì)側(cè)乳腺癌檢出率，具有重要的應(yīng)用價(jià)值［28-29］；部分學(xué)者認(rèn)為術(shù)前磁共振成像檢查不僅未明顯降低乳腺ILC再手術(shù)率，還增加了乳房切除比例，在患者生存方面也無明顯獲益［27，30-31］。2020年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南指出，對(duì)于體檢、乳腺鉬靶攝影、超聲檢查難以確定及充分評(píng)估的乳腺ILC，磁共振成像檢查可能有益［32］。由于小葉癌組織學(xué)并非是磁共振成像檢查的應(yīng)用指征，因此不建議對(duì)所有乳腺ILC患者常規(guī)使用，但對(duì)于乳腺組織致密者，磁共振成像檢查可能更具優(yōu)勢(shì)［26］。

除上述檢查外，乳腺特異性γ成像（breast-specific gamma-imaging，BSGI）在乳腺ILC的臨床診斷中也具有良好的應(yīng)用價(jià)值。BSGI通過利用正常乳腺組織與腫瘤組織對(duì)99Tcm-sestamibi等放射性示蹤劑的攝取差異而實(shí)現(xiàn)乳腺功能成像，用于診斷乳腺ILC具有較高的靈敏度（為89%～93%）和特異度（約為79%）［20］。與磁共振成像檢查相比，BSGI的優(yōu)點(diǎn)在于能發(fā)現(xiàn)更多病變、臨床上更容易判讀、患者耐受性更好，但同時(shí)也存在輻射暴露增加、判斷微小病變及腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的靈敏度較低等不足［33］?？傊?，彌漫性浸潤生長(zhǎng)方式給乳腺ILC的早期診斷及病變范圍的準(zhǔn)確評(píng)估帶來了一定挑戰(zhàn)，不同檢查手段之間優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)或可進(jìn)一步提高其診斷水平。

4 乳腺ILC的治療

4.1 手術(shù)治療 乳腺癌的手術(shù)治療方式主要包括BCS、乳房切除術(shù)等，但由于乳腺ILC特殊的浸潤生長(zhǎng)方式及多灶性/多中心表現(xiàn)，因此部分學(xué)者對(duì)BCS的安全性提出了質(zhì)疑。近年研究表明，乳腺ILC與乳腺IDC患者BCS后局部復(fù)發(fā)率無顯著差異［34］，行BCS與乳房切除術(shù)的乳腺ILC患者術(shù)后生存率也無顯著差異［35］，即使腫瘤負(fù)荷較大（直徑≥4 cm）者行BCS也可獲得與乳房切除術(shù)相似的腫瘤控制效果［36］。有學(xué)者認(rèn)為，乳腺ILC患者行BCS時(shí)應(yīng)留有較寬切緣以保證切緣陰性，但SAGARA等［37］研究證實(shí)相關(guān)指南建議的陰性切緣標(biāo)準(zhǔn)（即“切緣墨染無腫瘤細(xì)胞”）在乳腺ILC患者中同樣適用且安全，而在手術(shù)時(shí)采用腫瘤整形技術(shù)（oncoplastic surgery，OPS）和殘腔環(huán)切可進(jìn)一步降低切緣陽性率，提高保乳成功率［38］。在腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面，乳腺ILC患者非前哨淋巴結(jié)（non-sentinel lymph node，non-SLN）轉(zhuǎn)移率較高，但與non-SLN轉(zhuǎn)移相關(guān)的危險(xiǎn)因素主要是TNM分期為T3～4期、＞2個(gè)前哨淋巴結(jié)活檢（sentinel lymph node biopsy，SLNB）陽性及非管腔型分子分型，與乳腺ILC組織學(xué)分型無關(guān)［39］，因此現(xiàn)階段對(duì)于乳腺ILC腋窩淋巴結(jié)的處理仍同其他類型乳腺癌?？偠灾?，BCS是乳腺ILC患者較合適的治療方式，且在手術(shù)時(shí)可酌情考慮采用OPS及殘腔環(huán)切以提高保乳成功率。

4.2 新輔助治療

4.2.1 新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NAC） NAC不僅可降低腫瘤分期、使不可手術(shù)及不可保乳者手術(shù)及保乳可能性增加、提高保乳率，而且能獲得藥物治療反應(yīng)相關(guān)信息，在乳腺癌的治療中具有重要作用，但乳腺ILC對(duì)NAC敏感性較差，病理完全緩解（pathologic complete response，pCR）率較低（約為2%），而較低的pCR率主要與腫瘤固有特征更相關(guān)（HR、HER2表達(dá)情況），與組織學(xué)分型無關(guān)［40］。此外，采用NAC的乳腺ILC患者在降低腫瘤分期及切緣陽性率、提高保乳率等方面的臨床獲益不如乳腺IDC患者，而考慮到NAC的毒副作用等，因此一般不建議乳腺ILC患者采用 NAC［41］。

4.2.2 新輔助內(nèi)分泌治療（neoadjuvant endocrine therapy，NAET） 多數(shù)乳腺ILC患者HR呈陽性表達(dá)，因此NAET被認(rèn)為是其潛在有效的新輔助治療手段。DIXON等［42］在一項(xiàng)前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，60例ER陽性絕經(jīng)后乳腺ILC患者采用來曲唑治療3個(gè)月內(nèi)平均腫瘤體積減小66%，67%（40/60）的患者平均治療9個(gè)月時(shí)可接受手術(shù)治療，術(shù)后中位隨訪3.6年無一例患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，證實(shí)了NAET對(duì)乳腺ILC的有效性。由于目前尚無指南或臨床試驗(yàn)對(duì)乳腺ILC患者的NAET藥物選擇做出推薦或得出明確結(jié)論，因此，其NAET仍需參照HR陽性乳腺癌患者以獲得最佳療效：絕經(jīng)后患者使用芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitors，AIs），絕經(jīng)前患者優(yōu)先考慮卵巢抑制劑聯(lián)合AIs［43］。此外，乳腺ILC患者NAET最佳療程也尚未定論，一般建議為3～6個(gè)月，在腫瘤持續(xù)緩解的情況下可適當(dāng)延長(zhǎng)治療時(shí)間［43］。

近年來，在ER陽性HER2陰性乳腺癌患者NAET中聯(lián)合使用靶向藥物（如CDK4/6抑制劑等）已被多項(xiàng)臨床試驗(yàn)證實(shí)為有前景的治療策略，但針對(duì)乳腺ILC患者的相關(guān)研究較少。目前開展的乳腺ILC患者NAET相關(guān)臨床試驗(yàn)主要包括PELOPS試驗(yàn)（臨床試驗(yàn)注冊(cè)網(wǎng)站標(biāo)識(shí)符：NCT02764541）和ROSALINE試驗(yàn)（臨床試驗(yàn)注冊(cè)網(wǎng)站標(biāo)識(shí)符：NCT04551495），其中PELOPS試驗(yàn)旨在評(píng)估單用NAET與NAET聯(lián)合CDK4/6抑制劑（Palbociclib）治療HR陽性早期乳腺ILC患者的療效，現(xiàn)已完成受試者招募但尚未公布試驗(yàn)結(jié)果；ROSALINE試驗(yàn)旨在利用ROS1抑制劑與CDH1基因突變的合成致死作用評(píng)估ROS1抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療藥物治療乳腺ILC患者的療效，預(yù)計(jì)于2023年完成。上述臨床試驗(yàn)研究數(shù)據(jù)或可為乳腺ILC的NAET提供新方向。

4.3 輔助治療

4.3.1 輔助化療 與NAC相似，乳腺ILC患者行輔助化療的獲益同樣有限：MARMOR等［44］在一項(xiàng)回顧性研究（n=4 368）中發(fā)現(xiàn)，接受輔助化療的ER陽性HER2陰性乳腺ILC患者10年總體生存率與僅接受內(nèi)分泌治療者相比并未明顯改善（94%比92%）；HU等［45］通過對(duì)12 334例乳腺ILC患者中位隨訪42個(gè)月發(fā)現(xiàn)，輔助化療不僅未改善其總體生存情況（P=0.553），還增加了疾病特異性死亡風(fēng)險(xiǎn)（P=0.004）。但也有研究發(fā)現(xiàn)，輔助化療對(duì)乳腺ILC患者的無病生存期（disease-free survival，DFS）及總體生存期有益（P=0.01），尤其是經(jīng)臨床病理學(xué)評(píng)分確定的高風(fēng)險(xiǎn)亞組（淋巴結(jié)受累、腫瘤直徑＞2 cm、淋巴管轉(zhuǎn)移者）［46］。因此，輔助化療對(duì)乳腺ILC患者是否有益尚不明確，必要時(shí)可利用分子檢測(cè)等手段評(píng)估輔助化療的效益比、避免不必要的治療。

4.3.2 輔助內(nèi)分泌治療 目前，乳腺癌患者輔助內(nèi)分泌治療藥物的選擇主要取決于絕經(jīng)情況，其中絕經(jīng)前患者一般選用他莫昔芬，絕經(jīng)后患者則選用AIs（包括阿那曲唑、來曲唑、依西美坦），而這一原則同樣適用于乳腺ILC患者。FILHO等［47］通過中位隨訪8.1年發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)后乳腺ILC患者DFS從他莫昔芬中的獲益小于絕經(jīng)后乳腺IDC患者（66%比75%），而在絕經(jīng)后乳腺ILC患者中，采用來曲唑輔助治療者的DFS獲益大于單用他莫昔芬者〔風(fēng)險(xiǎn)比為0.38，95%CI（0.22，0.67）〕，提示絕經(jīng)后乳腺ILC患者對(duì)他莫昔芬具有內(nèi)在抗性，輔助內(nèi)分泌治療藥物應(yīng)優(yōu)先選用AIs。STRASSERWEIPPL等［48］通過比較甾體類AIs（依西美坦）與非甾體類AIs（阿那曲唑）治療絕經(jīng)后乳腺ILC患者的療效發(fā)現(xiàn)，采用阿那曲唑治療者預(yù)后較好（P=0.05），這進(jìn)一步奠定了非甾體類AIs在乳腺ILC患者輔助內(nèi)分泌治療中的重要地位。目前，一項(xiàng)旨在比較他莫昔芬、阿那曲唑、氟維司群在絕經(jīng)后乳腺ILC患者中內(nèi)分泌治療效果的臨床試驗(yàn)（臨床試驗(yàn)注冊(cè)網(wǎng)站標(biāo)識(shí)符：NCT02206984）正在進(jìn)行中，而該臨床試驗(yàn)結(jié)果公布后或許能有效鑒定出乳腺ILC敏感的內(nèi)分泌治療藥物。

4.4 放療 乳腺癌患者的放療主要包括術(shù)前、術(shù)后輔助放療及晚期姑息性放療，但針對(duì)乳腺ILC患者的放療研究很少。一項(xiàng)回顧性研究結(jié)果顯示，術(shù)后輔助放療可將乳腺ILC患者5年疾病特異性生存率從81%提高至85%（P=0.000 3），提示術(shù)后輔助放療可能對(duì)乳腺ILC患者有益［49］，但仍需更多研究證實(shí)。此外，加速部分乳腺短程照射（accelerated partial breast irradiation，APBI）治療具有放療時(shí)間短、毒副作用小等優(yōu)點(diǎn)，近年來已被廣泛應(yīng)用于臨床，其主要包括術(shù)中放療、近距離放療及外照射放療［50］。LEONARDI等［51］研究發(fā)現(xiàn)，行保乳術(shù)中放療的乳腺ILC患者5、10年同側(cè)乳腺腫瘤復(fù)發(fā)率均高于乳腺IDC患者（P=0.03），而根據(jù)腫瘤大小進(jìn)行分層分析，在腫瘤直徑≤1 cm亞組中也得出了類似結(jié)論，推測(cè)其原因可能與乳腺ILC患者原發(fā)腫瘤周圍存在微小病灶而放療范圍相對(duì)不足有關(guān)。因此，對(duì)于乳腺ILC患者，是否應(yīng)建議其行輔助放療還有待進(jìn)一步研究，而行APBI則需謹(jǐn)慎，尤其是在病灶范圍不能準(zhǔn)確評(píng)估的情況下。

4.5 抗HER2靶向治療 近年來，關(guān)于乳腺癌靶向治療藥物的臨床試驗(yàn)不斷開展，但關(guān)于抗HER2靶向治療對(duì)特定乳腺ILC亞型患者獲益程度的可用數(shù)據(jù)較少。METZGER-FILHO等［52］通過中位隨訪4年發(fā)現(xiàn)，HER2陽性乳腺ILC（n=187）與IDC患者（n=3 213）采用曲妥珠單抗治療后在疾病復(fù)發(fā)模式和獲益程度上均無顯著差異，而盡管其研究中乳腺ILC患者數(shù)量較少，但也初步證實(shí)HER2陽性乳腺癌組織學(xué)亞型對(duì)患者預(yù)后的影響有限、HER2陽性乳腺ILC患者抗HER2靶向治療仍應(yīng)同其他組織學(xué)亞型患者。另有研究表明，對(duì)于HER2陽性乳腺癌患者，無論其HR狀態(tài)如何，在新輔助治療或輔助治療階段均可從抗HER2靶向治療中獲益，但治療時(shí)應(yīng)首先考慮抗HER2靶向治療再結(jié)合HR狀態(tài)決定是否進(jìn)行內(nèi)分泌治療［53］。目前，帕妥珠單抗、拉帕替尼、恩美曲妥珠單抗（T-DM1）等抗HER2靶向治療藥物單用或聯(lián)用方案已進(jìn)入臨床應(yīng)用階段或正在臨床試驗(yàn)中，期待未來更多相關(guān)臨床試驗(yàn)在乳腺ILC患者中開展。

5 乳腺ILC患者的預(yù)后

目前，關(guān)于乳腺ILC患者的預(yù)后研究結(jié)果仍存在矛盾：WASIF等［54］通過對(duì)27 639例乳腺ILC患者與235 769例乳腺IDC患者進(jìn)行匹配分析發(fā)現(xiàn)，乳腺ILC患者5年疾病特異性生存率明顯高于乳腺IDC患者（P＜0.001）；ADACHI等［55］通過對(duì)比分析發(fā)現(xiàn)，管腔型乳腺ILC患者5年DFS（P=0.008）和總體生存期（P=0.030）均明顯短于乳腺IDC患者，且根據(jù)腫瘤大小及淋巴結(jié)狀態(tài)進(jìn)行分層分析也得出了相似結(jié)論；CHEN等［9］通過比較85 048例乳腺ILC患者與711 287例乳腺IDC患者術(shù)后總體生存曲線發(fā)現(xiàn)，乳腺ILC患者術(shù)后5年內(nèi)有生存優(yōu)勢(shì)（風(fēng)險(xiǎn)比為1.118，P＜0.000 1），而乳腺IDC患者術(shù)后5年后有生存優(yōu)勢(shì)（風(fēng)險(xiǎn)比為0.775，P＜0.000 1），提示乳腺ILC患者術(shù)后長(zhǎng)期預(yù)后不如乳腺IDC患者；YANG等［56］通過傾向評(píng)分匹配法對(duì)乳腺ILC患者與乳腺IDC患者進(jìn)行匹配并中位隨訪54個(gè)月發(fā)現(xiàn)，乳腺ILC患者與乳腺IDC患者總體生存情況相似（P=0.409），但在具有高風(fēng)險(xiǎn)特征〔HR陰性、美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)（American Joint Committee on Cancer，AJCC）分期為Ⅲ期、TNM分期為N2/N3期或接受放療〕的患者中，乳腺ILC患者總體生存情況較差。由上述研究可知，乳腺ILC患者預(yù)后確實(shí)不同于乳腺IDC患者，且即使采用與乳腺IDC患者相同的治療方案所獲得的生存獲益也并非如既往研究報(bào)道的那樣良好，因此可能有必要將乳腺ILC作為獨(dú)立的臨床實(shí)體進(jìn)行特異性研究，進(jìn)而制定更適宜的治療策略以改善此類患者預(yù)后［18］。

6 乳腺ILC的未來治療方向

現(xiàn)階段，盡管約80%的乳腺ILC患者對(duì)內(nèi)分泌治療反應(yīng)良好，但其中約28%的患者出現(xiàn)內(nèi)分泌治療耐藥仍是臨床面臨的一大挑戰(zhàn)，而針對(duì)這一問題，學(xué)者們開展了一系列臨床前研究［42，57］，如 STIRES等［58］通過耐藥性乳腺ILC細(xì)胞模型探究他莫昔芬耐藥的原因，結(jié)果發(fā)現(xiàn)該細(xì)胞系中存在MAPK1基因擴(kuò)增和過度激活、代謝型谷氨酸受體家族（GRM/mGluR）GRM1和GRM2基因突變，而應(yīng)用MEK抑制劑或谷氨酸釋放抑制劑（利魯唑）可改善并恢復(fù)其內(nèi)分泌治療反應(yīng)。同時(shí)，由于乳腺ILC細(xì)胞對(duì)內(nèi)分泌治療耐藥與ER介導(dǎo)的獨(dú)特基因表達(dá)和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)，因此SIKORA等［59］在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，ER可通過與WNT4基因上ER位點(diǎn)結(jié)合而發(fā)揮調(diào)控作用、維持細(xì)胞增殖：在非耐藥乳腺ILC細(xì)胞中，內(nèi)分泌治療藥物通過影響ER信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)而抑制細(xì)胞生長(zhǎng)；在耐藥乳腺ILC細(xì)胞中，內(nèi)分泌治療藥物通過激活非雌激素依賴的另一信號(hào)通路〔核因子κB（NF-κB）〕來繼續(xù)驅(qū)動(dòng)WNT4基因表達(dá)上調(diào)，從而維持細(xì)胞增殖。SHACKLEFORD等［60］通過對(duì)WNT4基因下游信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，在耐藥乳腺ILC細(xì)胞中WNT4可通過磷酸化S6激酶而激活mTOR信號(hào)通路、降低MCL-1蛋白表達(dá)水平，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞代謝和三磷酸腺苷（ATP）生成，最終維持細(xì)胞增殖。DU等［61］研究發(fā)現(xiàn)，乳腺ILC患者獲得耐藥性可能與脂質(zhì)代謝關(guān)鍵調(diào)控因子〔固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1（sterol regulatory element-binding protein-1，SREBP-1）和脂肪酸合成酶（fatty acid synthase，F(xiàn)ASN）〕激活并誘導(dǎo)非雌激素依賴性生長(zhǎng)有關(guān)。上述非雌激素依賴性信號(hào)通路及關(guān)鍵調(diào)控因子的發(fā)現(xiàn)或可為減少乳腺ILC患者內(nèi)分泌治療耐藥提供新靶標(biāo)。

近年研究發(fā)現(xiàn)，螺旋-環(huán)-螺旋轉(zhuǎn)錄因子家族成員分化抑制因子（inhibitor of differentiation，ID）在腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移等方面發(fā)揮著重要作用［62］。TASDEMIR等［63］研究發(fā)現(xiàn)，乳腺ILC細(xì)胞中ID1和ID3基因特異性上調(diào)，敲低以上兩種基因則細(xì)胞生長(zhǎng)受抑，同時(shí)ID1和ID3基因高表達(dá)還與患者較差的預(yù)后、血管生成基因及細(xì)胞基質(zhì)黏附基因上調(diào)有關(guān)，使用ID抑制劑（如AGX51）或可提高乳腺ILC患者臨床療效。胰島素樣生長(zhǎng)因子受體1（insulin-like growth factor-1 receptor，IGF-1R） 信 號(hào)通路具有促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移的作用［64］。NAGLE等［65］研究發(fā)現(xiàn)，乳腺ILC細(xì)胞中IGF-1-IGF-1R信號(hào)通路過度激活，使用IGF-1R抑制劑可有效抑制ER陽性乳腺ILC細(xì)胞生長(zhǎng)，并與內(nèi)分泌治療具有協(xié)同作用，這也為乳腺ILC的靶向治療提供了新思路。

在正常細(xì)胞中，溴結(jié)構(gòu)域和超末端結(jié)構(gòu)域（bromodomain and extra-terminal domain，BET）家族蛋白主要通過與染色質(zhì)中組蛋白尾部相結(jié)合而調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄，而在腫瘤細(xì)胞中，BET家族蛋白可積聚在致癌基因上并上調(diào)其表達(dá)，繼而使致癌基因表達(dá)失調(diào)和細(xì)胞增殖異常，因此，BET家族蛋白抑制劑具有良好的抗腫瘤活性［66］。WALSH等［67］研究發(fā)現(xiàn)，BET家族蛋白抑制劑（JQ1）具有抑制乳腺ILC細(xì)胞生長(zhǎng)和促凋亡作用，但部分乳腺ILC細(xì)胞存在凋亡抗性；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，乳腺ILC細(xì)胞中成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體1（fibroblast growth factor receptor 1，F(xiàn)GFR1）表達(dá)增加并可能通過介導(dǎo)MAPK信號(hào)通路而激活代償機(jī)制、抵抗凋亡，聯(lián)合使用FGFR1抑制劑與JQ1可有效抑制乳腺ILC細(xì)胞生長(zhǎng)。因此，單用BET家族蛋白抑制劑或聯(lián)合使用FGFR1抑制劑也不失為一種潛在有效的乳腺ILC治療策略。

腫瘤免疫治療是當(dāng)前乳腺癌治療領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一。近年研究發(fā)現(xiàn)，幾乎所有類型的乳腺ILC患者免疫細(xì)胞均較乳腺IDC患者更高的免疫活性，提示乳腺ILC患者對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑可能更加敏感［68］。目前正在進(jìn)行中的GELATO試驗(yàn)（臨床試驗(yàn)注冊(cè)網(wǎng)站標(biāo)識(shí)符：NCT03147040）旨在通過利用PD-L1抑制劑對(duì)免疫抑制信號(hào)的解除作用、增強(qiáng)機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫反應(yīng)等評(píng)估轉(zhuǎn)移性乳腺ILC患者采用Atezolizumab聯(lián)合卡鉑治療的臨床療效，預(yù)計(jì)于2029年完成；該研究結(jié)果公布后或可為轉(zhuǎn)移性乳腺ILC患者帶來更多治療選擇。

7 小結(jié)與展望

綜上所述，隨著人們對(duì)乳腺ILC的研究日益深入，其獨(dú)特性日漸凸顯，因此對(duì)乳腺ILC的診斷和治療不應(yīng)僅是簡(jiǎn)單遵循與其他類型乳腺癌相同的原則，還應(yīng)酌情考慮組織學(xué)亞型，而隨著新興診斷技術(shù)發(fā)展和分子生物學(xué)研究進(jìn)展，乳腺ILC早期診斷水平與獨(dú)特分子“肖像”或?qū)⑦M(jìn)一步提高與完善，這對(duì)乳腺ILC患者的精準(zhǔn)化、個(gè)體化治療及預(yù)后改善具有重要意義。

作者貢獻(xiàn)：樊紫瑜、房煊進(jìn)行文章的構(gòu)思、文獻(xiàn)檢索及論文撰寫；張晟進(jìn)行論文的修訂，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。

本文文獻(xiàn)檢索策略：

以“invasive lobular carcinoma”“diagnosis”“tre atment”“prognosis”為英文關(guān)鍵詞檢索PubMed，以“浸潤性小葉癌”為中文關(guān)鍵詞檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)；檢索時(shí)間限定為1946年1月至2021年3月；同時(shí)通過https：//www.clinicaltrials.gov查詢正在進(jìn)行中的臨床試驗(yàn)。文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）乳腺浸潤性小葉癌（ILC）相關(guān)的流行病學(xué)及臨床病理特征研究；（2）乳腺ILC相關(guān)診斷、治療及預(yù)后研究；（3）與乳腺ILC有關(guān)的臨床試驗(yàn)和研究進(jìn)展。排除內(nèi)容相似且相對(duì)陳舊的研究。