李樹仁 ，趙文靜 ，李健超 ，孟陽 ，郝瀟 ，張倩輝

2019年12月以來，新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）在全球流行，該病是由嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（SARS-CoV-2）感染引起的一種傳染病，以發(fā)熱、干咳、乏力為主要臨床表現(xiàn)，多數(shù)患者臨床癥狀輕微，部分重癥患者可快速進展為急性呼吸窘迫綜合征、膿毒癥休克。針對該疾病，各國尚無特效藥，許多藥物的應(yīng)用仍處于臨床試驗階段。截至2021-01-26，世界衛(wèi)生組織（WHO）公布相關(guān)數(shù)據(jù)，全球累計確診COVID-19患者1億例，死亡患者2 149 600例，病死率達2.147%；其中中國累計確診患者100 292例，死亡患者4 814例，病死率4.799%。美國累計確診患者25 861 597例，死亡患者431 392例，病死率1.668%。目前疫情形勢下，如何做好COVID-19患者救治是臨床醫(yī)生面臨的新問題。

2020-08-19中國國家衛(wèi)生健康委員會正式發(fā)布《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第八版）》［1］，時隔近5個月，2021-01-14美國國立衛(wèi)生研究院（National Institutes of Health，NIH）發(fā)布了COVID-19 Treatment Guidelines［2］。2021 年 NIH 發(fā)布的COVID-19治療指南增加了新的試驗證據(jù)、治療方法也更加詳盡，與《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第八版）》［1］總體治療原則一致，通過有效的抗病毒、免疫抑制、激素治療，以及相應(yīng)器官的支持治療改善患者癥狀。對于重型、危重型在上述治療的基礎(chǔ)上，積極防治并發(fā)癥，治療基礎(chǔ)疾病，預(yù)防繼發(fā)感染，及時進行器官功能支持。但在藥物的選擇、重癥和危重癥COVID-19患者治療等方面兩國指南有所不同，本文通過對NIH發(fā)布的COVID-19治療指南和《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第八版）》［1］在治療方面進行比較，為臨床醫(yī)生在COVID-19的治療上提供理論依據(jù)。

本文要點：

（1）本文邏輯性強，從將我國《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第八版）》與美國NIH發(fā)布COVID-19治療指南進行比較的角度，闡明了我國當前治療新型冠狀病毒肺炎的優(yōu)勢與不足；本文引用的大量國外相關(guān)藥物的臨床試驗應(yīng)當引起我國臨床醫(yī)生的思考，可以借鑒國外當前的研究進展進行臨床研究，為臨床治療提供更多選擇。

（2）在對美國NIH發(fā)布COVID-19治療指南的解讀中，藥物治療方面明確建議瑞德西韋抗病毒和地塞米松抗感染治療，另外提及了多種對抗細胞因子風暴的免疫抑制藥物，未來可在更多臨床試驗中驗證療效；對于重癥、危重癥COVID-19患者治療，基本措施與我國指南相似，其中在休克液體復(fù)蘇和血管活性藥物方面給出了詳細建議，對我國臨床醫(yī)生的工作提供了一定的參考價值。

1 抗病毒治療

《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第八版）》［1］提到，目前尚沒有經(jīng)過嚴格試驗確認有效的抗病毒治療藥物，基于臨床經(jīng)驗可試用蛋白酶抑制劑洛匹那韋/利托那韋、磷酸氯喹、核苷類抗病毒藥物利巴韋林、非核苷類抗病毒藥物阿比多爾，但洛匹那韋/利托那韋和利巴韋林不推薦單獨使用，可聯(lián)合使用。由于藥物的不良反應(yīng)（AEs）較大，不能同時使用超過3種抗病毒藥物。《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第八版）》［1］提出可采用洛匹那韋/利托那韋經(jīng)驗性治療COVID-19，但目前尚缺乏洛匹那韋/利托那韋對COVID-19患者治療有效性的相關(guān)研究數(shù)據(jù)，其有效性和安全性暫不明確。李蘭娟院士團隊公布的研究成果認為，阿比多爾可有效抑制病毒，根據(jù)初步體外細胞試驗，與未經(jīng)藥物處理的對照組相比，阿比多爾在10～30 μmol濃度下，能有效抑制SARSCoV-2達到60倍，并且顯著抑制病毒對細胞的病變效應(yīng)［3］。WANG 等［4］研究者給予SARS-CoV-2感染患者阿比多爾等多種藥物治療后復(fù)查SARS-CoV-2核酸檢測轉(zhuǎn)為陰性。但對于阿比多爾在人體內(nèi)對SARS-CoV-2感染是否有效，尚需更大規(guī)模的臨床試驗數(shù)據(jù)。

美國NIH發(fā)布的COVID-19治療指南中，瑞德西韋是唯一一種經(jīng)過美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準用于COVID-19治療的抗病毒藥物，用于住院的成年人和年齡≥12歲且體質(zhì)量≥40 kg的兒童［2］，暫不推薦使用洛匹那韋/利托那韋或其他蛋白酶抑制劑。在美國的一項研究中，洛匹那韋/利托那韋在中等規(guī)模的隨機對照試驗中對COVID-19患者沒有顯示出療效，且惡心、嘔吐、腹瀉等不良反應(yīng)常見［5］。在由美國組織的一項隨機對照試驗中，試驗組應(yīng)用瑞德西韋，對照組應(yīng)用安慰劑，結(jié)果提示對于重型需要氧療的患者瑞德西韋可明顯縮短恢復(fù)時間，而對于輕型和中型患者無明顯治療效果，且在研究入組時需要使用高流量氧氣、無創(chuàng)通氣、機械通氣或體外膜氧合（ECMO），試驗組與對照組之間的恢復(fù)時間沒有觀察到差異［6］。另一項關(guān)于中國重型COVID-19患者的研究發(fā)現(xiàn)，瑞德西韋組與安慰劑組之間的臨床改善時間沒有差異，28 d死亡率無差異，病毒清除時間也無差異，瑞德西韋組不良事件的發(fā)生率更高，對于重型COVID-19患者，瑞德西韋無明顯獲益［7］。

美國NIH發(fā)布的COVID-19治療指南規(guī)定瑞德西韋只用于住院治療，需要進行氧療（但不需要使用大流量設(shè)備、無創(chuàng)通氣、有創(chuàng)機械通氣或ECMO）的重型患者，如雖無需氧療但疾病進展較快時也可使用，由于缺乏顯示疾病晚期獲益的數(shù)據(jù)，因此晚期患者不建議使用。瑞德西韋對輕、中型COVID-19患者無治療效果，也不推薦使用［2］。

綜上，美國NIH發(fā)布的COVID-19治療指南關(guān)于抗病毒相關(guān)的藥物推薦，應(yīng)根據(jù)疾病嚴重程度進行不同治療方案的選擇。具體如下：（1）不住院、輕至中型COVID-19患者，沒有足夠的數(shù)據(jù)支持或反對任何特定的抗病毒或抗體治療，SARS-CoV-2中和抗體（bamlanivimab或casirivimab加imdemab）可通過緊急使用授權(quán)提供給疾病進展風險較高的門診患者，緊急使用授權(quán)不在住院患者中使用，不應(yīng)使用地塞米松（AⅢ）。（2）住院治療，但不需要氧療的患者，不應(yīng)使用地塞米松（AⅡa），沒有足夠的數(shù)據(jù)支持或反對常規(guī)使用瑞德西韋；對于疾病進展風險較高的患者，使用瑞德西韋可能是合適的。（3）住院治療，需要進行氧療（但不需要使用大流量設(shè)備、無創(chuàng)通氣、有創(chuàng)機械通氣或ECMO）的患者選擇下列方式之一：①對于那些需要少量補充氧氣的患者使用瑞德西韋（BⅡa）；②對于那些需要大量補充氧氣的患者使用地塞米松+瑞德西韋（BⅢ）；③地塞米松（不能與瑞德西韋聯(lián)合使用或是無法獲得瑞德西韋時）（BⅠ）；④住院并需要使用大流量裝置或無創(chuàng)機械通氣時可使用地塞米松（AⅠ）或地塞米松+瑞德西韋（BⅢ）；⑤住院并需要進行有創(chuàng)機械通氣或使用ECMO的患者使用地塞米松（AⅠ）；⑥氯喹或羥氯喹（聯(lián)合或不聯(lián)合阿奇霉素），指南不建議在住院患者中使用氯喹或羥氯喹（聯(lián)合或不聯(lián)合阿奇霉素）治療COVID-19患者（AⅠ）；在非住院患者中，指南建議除臨床試驗外，不建議使用氯喹或羥氯喹（聯(lián)合或不聯(lián)合阿奇霉素）用于COVID-19患者的治療（AⅠ），指南不建議大劑量使用氯喹（600 mg，2次/d，連續(xù)10 d）治療COVID-19患者（AⅠ）［2］。

中國由于對COVID-19疫情防控得力，自2020年5月之后未出現(xiàn)大規(guī)模流行，因此未再進行更大規(guī)模的藥物試驗。但到目前為止，國外疫情仍嚴重，相關(guān)臨床試驗持續(xù)產(chǎn)出，有必要結(jié)合最新試驗結(jié)果，制定新的有效的治療方法。

2 免疫治療

考慮到SARS-CoV-2引起的過度免疫反應(yīng)，可應(yīng)用調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的藥物作為中重度的COVID-19患者的輔助治療，這些藥物包括人血漿產(chǎn)品和免疫抑制劑。

《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第八版）》［1］在免疫抑制治療方面推薦使用康復(fù)者血漿用于病情進展較快、重型或危重型患者，靜脈注射用SARSCoV-2免疫球蛋白用于進展較快的普通型和重型患者，托珠單抗用于雙肺廣泛病變及重型患者，干擾素α可霧化吸入。美國NIH發(fā)布的COVID-19治療指南具有相似推薦，對于非住院的輕中度患者，如有重癥化傾向，可使用康復(fù)者血漿改善癥狀，其他免疫抑制劑〔如白介素（IL）-6抑制劑、IL-1抑制劑、干擾素α或干擾素β、酪氨酸激酶抑制劑〕及特異性SARS-CoV-2免疫球蛋白均無足夠的臨床研究證據(jù)推薦使用。

2.1 血液衍生產(chǎn)品 血液衍生產(chǎn)品包括康復(fù)者血漿和SARS-CoV-2免疫球蛋白。

2.1.1 康復(fù)者血漿 目前已有部分COVID-19患者接受康復(fù)者血漿治療并取得了效果，但由于目前無法評估療效和安全性暫不推薦，等待進一步開展臨床試驗驗證。梅奧診所招募70 000例受試者接受了COVID-19康復(fù)者血漿，試驗結(jié)果提示在非插管患者中，具有高抗體滴度的康復(fù)者血漿可能比低滴度血漿更有益，尤其是在診斷為COVID-19的72 h內(nèi)給予［8］。但目前尚無得到公認的最佳方法來測定血漿中的抗體，并且COVID-19康復(fù)者的血漿抗體滴度差異較大，此外，住院的COVID-19患者可能已經(jīng)具有與血漿供者相當?shù)腟ARS-CoV-2中和抗體滴度，會限制了康復(fù)者血漿在該患者人群中的獲益。因此，對于病情發(fā)展較快的COVID-19患者可使用康復(fù)者血漿進行試驗性治療。

2.1.2 SARS-CoV-2免疫球蛋白 SARS-CoV-2免疫球蛋白是從COVID-19康復(fù)者的血漿中提取并濃縮成的抗體制劑，這種制劑可能會抑制SARS-CoV-2病毒并減輕炎性反應(yīng)。但是，目前尚無SARS-CoV-2免疫球蛋白用于COVID-19的臨床試驗證據(jù)，其潛在的風險可能包括輸血反應(yīng)。美國NIH發(fā)布的COVID-19治療指南不推薦使用SARS-CoV-2免疫球蛋白治療COVID-19患者。

綜上，美國NIH發(fā)布的COVID-19治療指南關(guān)于評估用于治療COVID-19患者的血液衍生產(chǎn)品推薦如下：（1）沒有足夠證據(jù)推薦或反對使用COVID-19康復(fù)者血漿、SARS-CoV-2免疫球蛋白治療COVID-19患者。（2）COVID-19治療指南建議除臨床試驗外，不應(yīng)使用間充質(zhì)干細胞（AⅡ）、靜脈用非SARS-CoV-2特異性免疫球蛋白（IVIG）（AⅢ）治療COVID-19患者，建議不應(yīng)排除使用IVIG治療COVID-19患者過程中出現(xiàn)并發(fā)癥。

2.2 干擾素α和干擾素β

2.2.1 干擾素α 干擾素α霧化治療可直接將藥物輸送到靶向部位，增加支氣管及肺部藥物濃度，更好地發(fā)揮抗病毒效力。研究表明，霧化吸入干擾素 12 h后肺組織干擾素濃度高于肌肉注射4倍以上［9-10］。目前《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第八版）》［1］推薦的霧化治療方案為：重組人干擾素α 500萬單位，霧化吸入，2次/d［1］。需要注意的是，我國尚無干擾素α專用霧化制劑；另一方面，霧化治療方式是在相對密閉的環(huán)境中長時間暴露于高濃度氣溶膠，這可能會增加病毒傳播的風險，需謹慎使用。另有研究表明，對于患有嚴重疾病的其他冠狀病毒感染（即MERS，SARS）的患者，干擾素無明顯益處，另外，干擾素本身具有毒性，其毒性可能超過了潛在的益處；干擾素在感染初期可能具有抗病毒活性，但是，沒有足夠的數(shù)據(jù)評估疾病早期使用干擾素的潛在益處與毒性風險之間的關(guān)系［2］。另一項回顧性隊列研究中，干擾素α組的上呼吸道病毒清除時間和全身炎癥減輕時間比對照組要短，但是由于干擾素α組的患者年齡較對照組小，且在進入研究時合并癥少，因此試驗結(jié)論不夠客觀［11］。霧化的干擾素α制劑在美國未經(jīng)FDA批準使用，故對于干擾素α的使用應(yīng)當進一步在臨床試驗中進行探究。

2.2.2 干擾素β 在一項關(guān)于干擾素β治療輕中度COVID-19患者的試驗中，癥狀發(fā)作7 d內(nèi)住院并使用干擾素β治療的COVID-19患者通過器官衰竭評估量表（SOFA）進行評估發(fā)現(xiàn)，其臨床癥狀改善較臨床癥狀發(fā)作7 d后住院的患者更快，住院時間更短，這表明干擾素β對早期輕中度患者抗病毒效果和臨床癥狀改善作用更為明顯［12］。美國NIH發(fā)布的COVID-19治療指南指出可使用干擾素β治療早期（癥狀發(fā)作7 d內(nèi)）輕中度COVID-19患者［2］。

綜上，美國NIH發(fā)布的COVID-19治療指南［2］關(guān)于干擾素α和干擾素β推薦如下：（1）除臨床試驗外，不使用干擾素治療重型和危重型COVID-19患者；對于COVID-19患者干擾素α主要用于霧化，通常作為聯(lián)合方案的一部分，且干擾素α-2b未經(jīng)FDA批準使用，干擾素α-1b未經(jīng)FDA批準在美國使用。慎用其他肝毒性藥物。如果丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶大于5倍正常上限，減少劑量；如果伴有膽紅素水平升高，則停止使用。如果出現(xiàn)中性粒細胞減少癥或血小板減少癥，減少劑量或停止用藥（AⅢ）。（2）沒有足夠的證據(jù)來推薦或反對使用干擾素β治療早期（從臨床癥狀出現(xiàn)起＜7 d）輕度和中度COVID-19患者，慎用其他肝毒性藥物。如果丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶大于5倍正常上限，減少劑量。臨床試驗列表可用：干擾素β-1a產(chǎn)品、干擾素β-1a粉針劑、干擾素β-1b產(chǎn)品、倍泰松。

2.3 IL-6抑制劑 《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第八版）》［1］推薦對于雙肺廣泛病變者及重型患者，且試驗室檢測IL-6水平升高者，可試用托珠單抗治療［1］。美國NIH發(fā)布的COVID-19治療指南與我國指南推薦不同，暫不推薦使用IL-6抑制劑治療［2］。

2.3.1 托珠單抗 托珠單抗屬于人重組單克隆抗體、IL-6抑制劑。FDA批準的適應(yīng)證是細胞因子釋放綜合征（由CART細胞治療引起）、類風濕關(guān)節(jié)炎、巨細胞動脈炎、多關(guān)節(jié)青少年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性青少年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎。多項對COVID-19的研究如下：

3期COVACTA試驗（臨床試驗，識別碼NCT04320615）隨機選取住院治療的450例成人嚴重COVID-19患者，分為托珠單抗組和安慰劑組，監(jiān)測兩組主要終點事件（重癥監(jiān)護和/或呼吸機的使用和4周內(nèi)氧療的要求）和次要終點事件（第4周死亡率）的發(fā)生情況。托珠單抗組與安慰劑組主要終點事件比較，差異無統(tǒng)計學意義〔OR（95%CI）=1.19（0.81，1.76），P=0.36〕；托珠單抗組與安慰劑組第4周死亡率（19.7%vs 19.4%）比較，差異無統(tǒng)計學意義（P=0.94）。托珠單抗組和安慰劑組呼吸機使用時間沒有統(tǒng)計學意義〔托珠單抗組22 d，安慰劑組16.5 d；差異5.5 d；95%CI（-2.8，13.0）；P=0.32〕。第四周感染率托珠單抗組為38.3%，安慰劑組為40.6%；托珠單抗組和安慰劑組的嚴重感染率分別為21.0%和25.9［2］。

一項前瞻性開放研究選取了63例住院治療的COVID-19成年患者，觀察托珠單抗治療重度COVID-19的效果，患者接受托珠單抗8 mg/kg靜脈注射或托珠單抗324 mg/kg皮下注射，之后在24 h內(nèi)，對63例患者中的52例給予第二劑托珠單抗，除1例患者外其余發(fā)熱均好轉(zhuǎn)，C反應(yīng)蛋白（CRP）、鐵蛋白和D-二聚體水平下降，平均氧合指數(shù)（PaO2/FiO2）由入院時（152±53）mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）第7天增至（284±116）mm Hg，后沒有中度或重度不良事件（AEs）因托珠單抗發(fā)生的報道；總死亡率為11%（7/63），沒有提供關(guān)于使用托珠單抗后繼發(fā)感染的細節(jié)；該研究報道了早期使用托珠單抗與降低死亡率之間的聯(lián)系，但是未提供有關(guān)兩組的詳細信息，這限制了對這一結(jié)果的解釋［13］。

一項回顧性隊列研究，報道了21例住院接受托珠單抗治療的COVID-19患者得到了氧合和全身炎癥的改善，在入選階段，21例患者（年齡25～88歲，中為年齡56歲）中17例患者患有嚴重疾病、4例患者患有危重疾病，所有患者發(fā)熱，胸部CT表現(xiàn)異常需氧療（其中2例患者需要機械通氣），平均CRP水平為75 mg/L，平均IL-6表達水平為153 pg/ml，平均D-二聚體水平為0.80 μg/ml，平均淋巴細胞百分比為15.5%；18例患者需再次給予托珠單抗，且12 h內(nèi)3例患者為控制發(fā)熱接受第二次托珠單抗輸注后體溫正常，淋巴細胞百分比增加，CRP水平下降；第5天，20例患者中15例（75%）與入院時相比吸氧量明顯減少，沒有嚴重的AEs歸因于托珠單抗，也沒有并發(fā)細菌、真菌或病毒感染［14］。但由于該研究樣本量小，無對照組，其結(jié)果的可解釋性受到限制。支持使用托珠單抗治療COVID-19患者的其他數(shù)據(jù)包括一項小型回顧性隊列研究、一系列病例和一項病例對照研究［15-17］。

另有一項CORIMUNO-TOCI隨機對照試驗［2］入選了分布在法國7個醫(yī)療中心的129例住院的COVID-19患者，隨機接受托珠單抗+標準護理（n=65）和單獨標準護理（n=64），治療方案為第1天8 mg/kg，如果沒有療效（即吸氧量沒有下降），在第3天重復(fù)給藥。初步結(jié)果發(fā)現(xiàn)，托珠單抗+標準護理組發(fā)生死亡或需要機械通氣的患者比例低于標準護理組，但其詳細的試驗結(jié)果尚未報告。

綜上，美國NIH發(fā)布的COVID-19治療指南建議除了在臨床試驗可應(yīng)用托珠單抗，不推薦使用托珠單抗治療COVID-19，因其可能掩蓋急性炎癥或感染的跡象（即抑制發(fā)熱和CRP升高）。

2.3.2 薩瑞魯單抗 薩瑞魯單抗屬于人重組單克隆抗體、IL-6抑制劑。FDA批準的適應(yīng)證是類風濕關(guān)節(jié)炎。多項關(guān)于治療COVID-19的研究如下：

一項2期臨床試驗和3期臨床試驗［2］（ClinicalTrials.gov標識NCT04315298）選取住院的COVID-19患者隨機分組，比例為2∶2∶1，分別接受薩瑞魯單抗400 mg、薩瑞魯單抗200 mg、安慰劑。根據(jù)疾病的嚴重程度（如：嚴重、危重、多系統(tǒng)器官功能障礙）和使用皮質(zhì)類固醇情況對入選者進行分層。2期臨床試驗證實薩瑞魯單抗（任一劑量）降低了CRP的水平。3期臨床試驗過程中，進行了多次修改，包括增加樣本量和修改用藥劑量，但試驗結(jié)果表明任何給藥劑量均不對任何嚴重程度亞組患者產(chǎn)生臨床獲益。

綜上，美國NIH發(fā)布COVID-19治療指南建議除了在臨床試驗中，不推薦使用薩瑞魯單抗治療COVID-19患者，因其可能掩蓋急性炎癥或感染的跡象（即抑制發(fā)熱和CRP）。

2.3.3 沙妥昔單抗 沙妥昔單抗屬于人重組單克隆抗體、IL-6抑制劑。FDA批準的適應(yīng)證是類風濕關(guān)節(jié)炎、多中心型Castleman病。與治療COVID-19有關(guān)的試驗如下：在一項單中心觀察研究中，21例COVID-19患者發(fā)生肺炎和急性呼吸道窘迫綜合征（ARDS），并接受靜脈注射Siltuximab治療，部分患者CRP水平下降（21例患者中有16例）。臨床狀況改善的患者有7例，有9例未發(fā)生明顯變化，有5例病情惡化。病情惡化的5例患者中，死亡1例，發(fā)生腦血管事件1例（中位隨訪8 d）［2］。該試驗樣本量小，試驗結(jié)果未明顯體現(xiàn)沙妥昔單抗對于COVID-19的治療療效。

綜上，美國NIH發(fā)布COVID-19治療指南建議除了在臨床試驗中，不推薦使用沙妥昔單抗治療COVID-19患者，因其可能掩蓋急性炎癥或感染的跡象（即抑制發(fā)熱和CRP）。

2.4 IL-1抑制劑 阿那白滯素屬于IL-1抑制劑，F(xiàn)DA批準的適應(yīng)證為類風濕關(guān)節(jié)炎，低溫比林相關(guān)周期性綜合征，特別是新生兒起病的多系統(tǒng)炎癥性疾病，其靜脈制劑在美國未被批準使用。

意大利的一項回顧性隊列研究結(jié)果顯示，大劑量阿那白滯素組治療后CRP水平降低，21 d存活率更高，其中大劑量阿那白滯素組為90%，對照組為56%（P=0.009），但大劑量阿那白滯素組患者年齡較小，慢性腎臟疾病患者較少，有7例患者（24%）因不良反應(yīng)（4例患者出現(xiàn)菌血癥，3例患者肝酶升高）而停用大劑量阿那白滯素［18］，因此IL-1抑制劑對于COVID-19的治療效果暫不明確，需進一步研究。

另有一項病例對照研究比較了52例接受阿那白滯素治療的COVID-19患者和44例未接受阿那白滯素治療患者的結(jié)果。入選標準為實驗室檢查確診為SARS-CoV-2感染或肺部浸潤，胸部影像顯示典型的新冠肺炎征象，或嚴重缺氧（SpO2≤93%伴O2≥6 L/min）或加重缺氧（SpO2≤93%伴O2＞3 L/min且在過去24 h室內(nèi)空氣中氧飽和度下降≥3%）。對照組給予羥氯喹、阿奇霉素或腸外β-內(nèi)酰胺類抗生素的標準治療；病例組患者除了標準治療外，還服用了阿那白滯素治療（阿那白滯素100 mg，療程72 h，以后給予阿那白滯素100 mg/d，連續(xù)服用7 d）。兩組患者的臨床特征相似，但病例組患者的平均BMI較低（病例組平均為25.5 kg/m2，對照組平均為29.0 kg/m2），癥狀持續(xù)時間較長（病例組為8.4 d，對照組為6.2 d），使用羥氯喹的頻率較高（病例組為90%，對照組為61%），使用阿奇霉素的比例較高（病例組為49%，對照組為34%）。13例病例組患者（25%）和32例對照組（73%）發(fā)生了因有創(chuàng)機械通氣而進入ICU或死亡的主要結(jié)局〔HR=0.22；95%CI（0.11，0.41）〕。病例組有10例（19%）發(fā)生血栓栓塞事件，對照組有5例（11%）發(fā)生血栓栓塞事件。由于研究設(shè)計中有混雜因素，這些發(fā)現(xiàn)的臨床意義是不確定的［19］。

綜上，美國NIH COVID-19指南專家組意見為沒有足夠的數(shù)據(jù)來建議使用或不使用白介素-1抑制劑（阿那白滯素）治療COVID-19。

2.5 酪氨酸激酶抑制劑 酪氨酸激酶抑制劑因可阻止與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)的關(guān)鍵蛋白的磷酸化，從而抑制免疫激活和炎癥，這種免疫抑制作用可能會減少在COVID-19患者中觀察到的炎性反應(yīng)。中國新冠肺炎診療指南（第八版）［1］未提及酪氨酸激酶抑制劑對COVID-19的治療評價。在美國NIH發(fā)布COVID-19治療指南中，也尚不推薦使用。有關(guān)酪氨酸激酶抑制劑治療COVID-19的臨床試驗樣本量小且缺乏對照組，數(shù)據(jù)局限，無法得出較可靠的臨床獲益的數(shù)據(jù)解釋，需進行更多大樣本試驗進行驗證。

2.5.1 阿卡拉布替尼 FDA批準的適應(yīng)證為慢性淋巴細胞性白血病等，劑量為100 mg（1次/12 h），用于治療COVID-19的劑量和持續(xù)時間未知。美國NIH發(fā)布的COVID-19指南建議除非是在臨床試驗（AⅢ）中，否則不能用于COVID-19的治療，肝功能受損的患者要減少劑量［2］。

2.5.2 伊布替尼 FDA批準的適應(yīng)證為慢性淋巴細胞性白血病/小淋巴細胞性淋巴瘤等，劑量為420 mg或560 mg，1次/d，用于治療COVID-19的劑量和持續(xù)時間未知。美國NIH發(fā)布的COVID-19指南專家小組建議除非是在臨床試驗（AⅢ）中，否則不能用于COVID-19的治療。肝功能嚴重受損的患者避免使用，輕、中度肝損害患者需要調(diào)整劑量，有潛在心臟病危險因素、高血壓或急性感染的患者使用后可能發(fā)生心律失常［2］。

2.5.3 扎努布魯替尼 FDA批準的適應(yīng)證為套細胞淋巴瘤（Mantle cell），使用方法為劑量為160 mg（2次/d）或320 mg（1次/d）。美國NIH發(fā)布的COVID-19指南建議除非是在臨床試驗（AⅢ）中，否則不推薦用于COVID-19的治療。嚴重肝損傷患者需要減少劑量［2］。

2.6 Janus激酶（JAK）抑制劑 巴瑞替尼用于治療類風濕性關(guān)節(jié)炎，劑量為2 mg（1次/d），療程7～14 d。美國NIH發(fā)布的COVID-19指南小組建議不要使用JAK抑制劑治療COVID-19，除非是在臨床試驗（AⅢ）中。嚴重肝腎損害的患者慎用［2］。

綜上，在美國NIH發(fā)布的COVID-19治療指南中，雖提及了多種免疫抑制劑的治療，如IL-6抑制劑、IL-1抑制劑、干擾素α或干擾素β、酪氨酸激酶抑制劑，但均未有足夠的臨床數(shù)據(jù)推薦使用。兩版指南指出康復(fù)者血漿和特異性SARS-CoV-2免疫球蛋白均可在相應(yīng)特定情況下使用。對于非住院的輕中度患者，如有重癥化傾向，可使用特異性SARS-CoV-2免疫球蛋白和康復(fù)者血漿改善癥狀，重癥患者依據(jù)病情可早期酌情靜脈輸注特異性SARS-CoV-2免疫球蛋白。

3 糖皮質(zhì)激素治療

《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第八版）》［1］推薦COVID-19病情發(fā)展迅速者，短期內(nèi)（3～5 d）酌情使用糖皮質(zhì)激素，建議劑量不超過相當于甲潑尼龍 1～2 mg·kg-1·d-1劑量。美國NIH發(fā)布COVID-19治療指南推薦地塞米松（6 mg，1次/d）用于住院且需氧療患者，最好不超過10 d［2］。

關(guān)于美國將糖皮質(zhì)激素用于COVID-19的建議主要基于RECOVERY試驗的數(shù)據(jù)，隨機接受地塞米松治療的患者在28 d時的死亡率低于接受標準治療的患者，且無明顯并發(fā)癥發(fā)生［20］。還有一些規(guī)模較小的研究，不同種類、不同劑量和不同時間使用糖皮質(zhì)激素治療COVID-19的隨機對照試驗，但在RECOVERY試驗公布結(jié)果后由于入組人數(shù)不足而提前終止，鑒于許多此類試驗的樣本量不足無法評估其使用療效，因此使用甲潑尼龍和氫化可的松等激素治療COVID-19的證據(jù)不夠可靠［21-25］。另外地塞米松屬于長效糖皮質(zhì)激素，其類鹽皮質(zhì)激素作用小，對機體的水鈉平衡影響小。在美國NIH發(fā)布COVID-19治療指南中也指出，如無地塞米松可以使用替代的糖皮質(zhì)激素，如潑尼松、甲潑尼龍或氫化可的松。

兩版指南均指出糖皮質(zhì)激素在COVID-19治療中的重要作用，尤其對于病情發(fā)展迅速、重癥、危重癥患者，糖皮質(zhì)激素可延緩進展，因此當病情惡化時應(yīng)積極使用激素治療，但應(yīng)根據(jù)患者病情變化盡量縮短使用時間，由于糖皮質(zhì)激素使病毒清除延緩，輕中度患者不應(yīng)使用。《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第八版）》［1］推薦使用甲潑尼龍，美國NIH發(fā)布COVID-19治療指南優(yōu)先選用地塞米松，關(guān)于這兩種激素對于COVID-19的治療效果對比尚無臨床試驗進行驗證。建議進行地塞米松和其他糖皮質(zhì)激素類藥物治療效果的對比研究。

4 重癥、危重癥患者的治療

美國NIH發(fā)布COVID-19治療指南中重癥患者的治療延續(xù)了美國6月關(guān)于重癥COVID-19患者管理指南的主要內(nèi)容，但目前關(guān)于危重癥患者治療的相關(guān)研究尚不全面，其主要循證學證據(jù)來源于既往中東呼吸綜合征冠狀病毒（MERS）、嚴重急性呼吸綜合征（SARS）、H1N1流行時期的相關(guān)研究和與COVID-19患者具有類似機制的病毒性肺炎和ARDS的相關(guān)研究。

4.1 呼吸支持 對于危重癥COVID-19患者的呼吸支持策略，國內(nèi)外指南均推薦根據(jù)患者氧合指數(shù)與疾病進展情況選擇具體的呼吸支持方式。

《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第八版）》［1］推薦重型患者PaO2/FiO2＜300 mm Hg應(yīng)給予氧療，PaO2/FiO2＜200 mm Hg或鼻導(dǎo)管/面罩吸氧后無改善患者應(yīng)給予經(jīng)鼻高流量氧療（HFNC）或無創(chuàng)通氣（NIV），同時聯(lián)合清醒俯臥位通氣。

對于HFNC和NIV，美國NIH發(fā)布COVID-19治療指南建議常規(guī)氧療無效的患者首選HFNC，當不能獲得HFNC且患者不具有氣管插管指征時，可在嚴密監(jiān)測下給予無創(chuàng)正壓通氣（NIPPV），但此項建議主要基于既往HFNC與NIPPV的相關(guān)研究，和考慮到HFNC以適應(yīng)和較低的院內(nèi)感染風險［26］。目前尚無HFNC在改善COVID-19患者結(jié)局方面優(yōu)于NIPPV的研究。一項納入670例COVID-19確診患者的研究顯示，應(yīng)用HFNC與持續(xù)氣道正壓通氣（CPAP）、NIV患者氣管插管率與院內(nèi)死亡率無統(tǒng)計學差異［27］。一項多中心觀察性研究也得出了類似的結(jié)論［28］。

《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第八版）》［1］認為PaO2/FiO2＜150 mm Hg時應(yīng)考慮氣管插管，但應(yīng)結(jié)合患者的臨床表現(xiàn)和器官功能評估，進行有創(chuàng)機械通氣時，實施肺保護性通氣策略，必要時行肺復(fù)張治療。

同樣，美國NIH發(fā)布COVID-19治療指南也建議中重度ARDS患者給予低潮氣量（4～8 ml/kg理想體質(zhì)量）、低平臺壓〔＜30 cm H2O（1 cm H2O=0.098 kPa）〕、高呼氣末正壓（PEEP）的通氣策略，但對于嚴重ARDS患者不建議使用增加PEEP的方式來達到肺復(fù)張的效果，可嘗試使用吸入性肺血管擴張劑，無效時應(yīng)立即停用。無論無創(chuàng)通氣還是有創(chuàng)機械通氣時，俯臥位通氣均是改善患者氧合的重要手段。保護性通氣是ARDS患者首選通氣策略，已被大量研究證實［29］。而對于吸入性肺血管擴張劑尚無臨床研究證實有獲益。無創(chuàng)通氣有加重呼吸道分泌物排除困難的可能，建議鼻導(dǎo)管/面罩吸氧后無改善患者盡早氣管插管。

4.2 ECMO ECMO可用于對機械通氣不理想的患者進一步支持治療，在重癥COVID-19患者治療中起到了重要作用。美國NIH發(fā)布COVID-19治療指南認為現(xiàn)有臨床證據(jù)尚不充足，未對ECMO的使用給出建議。《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第八版）》［1］對于ECMO的使用給出了明確的適應(yīng)證：在FiO2≥80%、潮氣量 6 ml/kg 理想體質(zhì)量、PEEP≥5 cm H2O的通氣條件下，保護性通氣和俯臥位通氣效果不佳的危重型患者，出現(xiàn)頑固性低氧（PaO2/FiO2＜50 mm Hg 超 過 3 h 或 PaO2/FiO2＜80 mm Hg超過6 h）、合并高碳酸血癥（動脈血 pH＜7.25，PaCO2＞60 mm Hg超過 6 h，呼吸頻率 ＞35 次 /min）、機械通氣不理想（呼吸頻率＞35 次/min時，動脈血pH＜7.2，平臺壓＞30 cm H2O）和心源性休克或心臟驟停其中任一情況時，在無禁忌證的情況下，應(yīng)盡早啟動ECMO治療［1］。治療COVID-19導(dǎo)致的低氧呼吸衰竭時，最常用模式為VV-ECMO，同時需要循環(huán)支持時，選用VA-ECMO模式。目前有很多應(yīng)用ECMO成功救治重癥COVID-19的報道［30-31］，但尚無大規(guī)模研究證實ECMO救治危重癥COVID-19患者的作用。國內(nèi)有學者對3項病例系列和10項病例報道進行了系統(tǒng)回顧，發(fā)現(xiàn)應(yīng)用ECMO支持情況下，死亡率仍高達52.8%［32］。汪璐蕓等［33］的研究則顯示應(yīng)用ECMO可以顯著降低嚴重ARDS病死率。可見，ECMO支持治療仍然是嚴重ARDS和循環(huán)支持的有效手段。

4.3 休克的藥物應(yīng)用 危重癥COVID-19患者常合并休克，多為感染性休克或混合性休克。《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第八版）》［1］建議在液體復(fù)蘇的基礎(chǔ)上應(yīng)用血管活性藥物，密切監(jiān)測患者生命體征和血流動力學，但對液體復(fù)蘇的種類和血管活性藥物的選擇等未做說明。

美國NIH發(fā)布COVID-19治療指南對此部分做了詳細描述，推薦應(yīng)用動態(tài)血流動力學參數(shù)，皮膚溫度，毛細血管再充盈時間和/或乳酸水平以評估液體反應(yīng)性，應(yīng)用平衡晶體溶液作為液體復(fù)蘇首選，但不建議常規(guī)使用羥乙基淀粉或清蛋白來擴容，血管活性藥物方面應(yīng)首選去甲腎上腺素，可以通過聯(lián)用血管升壓素來降低去甲腎上腺素的使用劑量。對于有心功能不全或持續(xù)低灌注證據(jù)患者，在其他藥物已達到最大劑量時，可聯(lián)用多巴酚丁胺，但不建議應(yīng)用小劑量多巴胺來保護腎臟［2］。目前尚無直接證據(jù)證實以上措施在COVID-19患者中的具體效果，其主要根據(jù)既往對休克患者的研究以及和COVID-19患者類似的病理生理機制提出，因此這些建議的臨床效果有待在實踐中進一步觀察。

4.4 連續(xù)性腎臟替代治療（CRRT） CRRT多用于危重癥COVID-19患者合并急性腎損傷或嚴重代謝紊亂時。《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第八版）》［1］建議的CRRT指征為：（1）高鉀血癥；（2）嚴重酸中毒；（3）利尿劑無效的肺水腫或液體負荷過多。

美國NIH發(fā)布COVID-19治療指南也建議CRRT應(yīng)用于急性腎損傷或有其他CRRT指征患者?！短厥庋簝艋夹g(shù)應(yīng)用于重癥新型冠狀病毒肺炎的專家共識》指出基于COVID-19患者細胞因子風暴導(dǎo)致全身多系統(tǒng)的損傷的病理機制，CRRT在危重癥患者中應(yīng)以非腎臟適應(yīng)證為主，即（1）持續(xù)性炎癥性發(fā)熱，給予糖皮質(zhì)激素治療仍不能控制；（2）合并ARDS；（3）合并右心衰竭；（4）內(nèi)科保守治療無法糾正的高鈉血癥；（5）容量超負荷，或尿量不能滿足藥物輸注及能量補給的需求；（6）利尿劑抵抗；（7）聯(lián)合ECMO治療［34］。CRRT具有維持容量平衡、穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境等作用，對除腎臟外全身多臟器起到支持作用。建議在危重癥COVID-19患者中應(yīng)適當放寬指征，個體化選擇。

4.5 抗血栓治療 由于血栓并發(fā)癥是COVID-19患者高死亡率的關(guān)鍵決定因素，因此預(yù)防及抗血栓治療至關(guān)重要。有證據(jù)表明，未進行血栓預(yù)防的ICU患者中，靜脈血栓栓塞的發(fā)生率為25%，死亡率為40%。

美國NIH發(fā)布COVID-19治療指南關(guān)于血栓預(yù)防方面指出：住院的非妊娠成人COVID-19患者應(yīng)該接受預(yù)防性劑量的抗凝，但是不建議住院患者使用溶栓劑或高于預(yù)防性抗凝劑量來預(yù)防靜脈血栓栓塞。對于非住院的COVID-19患者，除非患者有其他適應(yīng)證或正在參與臨床試驗，否則不應(yīng)開始抗凝和抗血小板治療以預(yù)防靜脈血栓栓塞或動脈血栓形成。關(guān)于血栓治療方面，門診接受華法林治療的患者，由于處于隔離狀態(tài)，國際標準化比率監(jiān)測困難，可考慮直接口服抗凝治療。但如果有機械心臟瓣膜、心室輔助裝置、瓣膜心房顫動或抗磷脂抗體綜合征的患者或正在泌乳的患者應(yīng)繼續(xù)使用華法林治療。如果患者正在應(yīng)用抗凝或抗血小板藥物治療潛在的疾?。ǔ浅霈F(xiàn)大出血或其他禁忌證），應(yīng)繼續(xù)治療。不建議住院患者使用治療劑量的抗血栓或溶栓藥治療COVID-19。當無法進行成像時，發(fā)生血栓栓塞事件或高度懷疑患有血栓栓塞癥的COVID-19患者應(yīng)按照無COVID-19患者標準進行治療劑量的抗凝治療。

《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第八版）》［1］關(guān)于血栓預(yù)防方面指出：重癥或危重癥患者合并血栓栓塞風險較高，對于無抗凝禁忌證者，同時D-二聚體明顯增高者，建議預(yù)防性使用抗凝藥物。關(guān)于血栓治療，發(fā)生血栓栓塞事件時，按照相應(yīng)指南進行抗凝治療。專家共識指出：對于輕癥、普通癥患者，鼓勵積極活動，多飲水，但若Padua或Caprini評估為靜脈血栓栓塞癥高?；蛑懈呶；颊?，建議患者首選低分子肝素。對于重癥、危重癥患者若合并高出血風險，建議使用間歇充氣加壓泵預(yù)防；合并低出血風險，建議首選低分子肝素預(yù)防；合并嚴重腎衰竭者（肌酐清除率＜30 ml/min）建議使用普通肝素；合并血小板減少或應(yīng)用肝素期間出現(xiàn)肝素誘導(dǎo)性血小板減少癥患者，推薦應(yīng)用阿加曲班、比盧伐定、利伐沙班等抗凝［35］。ZHAI等［36］學者研究指出，對于輕、中度COVID-19患者，在無禁忌證的情況下，確定高、中度風險患者進行血栓預(yù)防。對于高危出血或活動性出血的患者，使用間歇性氣動壓縮預(yù)防血栓；對于COVID-19危重病例和大面積或高危肺動脈栓塞的體征，采用緊急溶栓治療；在難治性循環(huán)衰竭或心臟驟停時，考慮ECMO聯(lián)合外科取栓或?qū)Ч苋芩ㄖ委煛?/p>

對比《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第八版）》［1］和美國NIH發(fā)布COVID-19治療指南，對于確診或高度懷疑血栓栓塞，抗凝是主要的治療手段，在選擇合適的抗血栓藥物時需要考慮合并癥（如腎功能、血小板減少）。其實無論患者COVID-19嚴重程度，均應(yīng)該先進行風險評估，再決定抗凝策略，若患者靜脈血栓栓塞癥（VTE）風險增加，應(yīng)進行抗凝治療，若患者VTE風險低，但患者屬于中、重度，也應(yīng)該進行抗凝，首選肝素治療。隨著研究者對血栓形成的致病機制有了更多的了解，除了抗凝劑外，還需要探索其他治療方法，如抗補體和中性粒細胞聚集抑制劑、IL-1受體拮抗劑、抗血小板、改善微循環(huán)等。建議對抗血小板、抗凝、改善微循環(huán)等措施應(yīng)用的時機進行對比研究。

5 中醫(yī)治療

在《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第八版）》［1］中，還給出了傳統(tǒng)中藥治療COVID-19的具體處方，包括中藥湯劑和中藥注射劑，國家中醫(yī)藥管理局認為使用中藥可以在一定程度上降低死亡率、緩解患者癥狀，減少輕癥、普通癥患者轉(zhuǎn)為重型患者［37］。其中連花清瘟膠囊有體外抑制的效果，可用于COVID-19的預(yù)防［38］。血必凈注射液被批準可用于COVID-19重癥、危重癥的全身炎癥反應(yīng)綜合征和/或多臟器功能衰竭［1］。參麥注射液可用于抑制免疫反應(yīng)，減輕炎性損傷。我國鼓勵中藥治療，中西醫(yī)結(jié)合，為SARS-CoV-2感染提供新的治療思路和辦法。

6 輔助治療

美國NIH發(fā)布COVID-19治療指南中還指出了一些將來可能被證實對COVID-19有效的藥物，如維生素C被認為具有減輕氧化應(yīng)激、減少自由基生成的作用。對于非重癥、危重癥患者而言發(fā)生氧化應(yīng)激的可能性較小，因而無法確定維生素C對其影響；對于重癥、危重癥患者，尚無針對COVID-19患者進行維生素C的完整對照試驗，可用的臨床數(shù)據(jù)少且無定論。已有報告提示敗血癥和ARDS患者中維生素C雖然療效不一，但安全性問題很少。因此，維生素C的使用可使COVID-19患者獲益，等待更多試驗進行驗證。

7 總結(jié)

通過對兩國指南的對比，不難發(fā)現(xiàn)在抗病毒、免疫抑制和激素的藥物選擇上有相似之處，也有很大的不同，尤其瑞德西韋已經(jīng)獲得大規(guī)模臨床試驗的有效證據(jù)建議臨床應(yīng)用研究。美國NIH發(fā)布COVID-19治療指南在免疫治療中提出了更多藥物，但目前尚處于臨床試驗階段，其效果有待進一步探究，輕中度患者，如有重癥化傾向，可使用特異性SARS-CoV-2免疫球蛋白和康復(fù)者血漿改善癥狀，重癥患者依據(jù)病情可早期酌情靜脈輸注特異性SARS-CoV-2免疫球蛋白。高抗體滴度的康復(fù)者血漿可能更有益，干擾素β在輕中度COVID-19患者癥狀發(fā)作7 d內(nèi)早期應(yīng)用。對于重癥、危重癥患者的治療，兩國指南也均進行了描述，總體原則一致。各種治療方案各有利弊，我國《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第八版）》［1］還強調(diào)了中藥的療效，國外指南提出了維生素C對COVID-19的潛在作用。COVID-19的具體治療共識尚無定論，建議進行大規(guī)模研究為臨床治療提供更多的客觀證據(jù)。

作者貢獻：李樹仁進行文章的構(gòu)思與設(shè)計，文章的質(zhì)量控制與審校，對文章整體負責，監(jiān)督管理；趙文靜、李健超、孟陽負責文獻/資料收集、整理，撰寫論文；郝瀟、張倩輝負責文章的修訂、英文的修訂。

本文無利益沖突。