溫陽(yáng)化濁方聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿治療非酒精性脂肪肝的臨床觀察

張 乾,董雪蓮

(1.青海省西寧市城北區(qū)婦幼保健計(jì)劃生育服務(wù)中心國(guó)醫(yī)館,青海 西寧810003；2.青海省中醫(yī)院,青海 西寧810000)

非酒精性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)指由于各種原因(除過(guò)量飲酒史外)引起的肝細(xì)胞內(nèi)脂肪堆積,主要病理表現(xiàn)為肝細(xì)胞脂肪變性和脂質(zhì)蓄積。該病發(fā)生發(fā)展常與遺傳易感性和胰島素抵抗(IR)等密切相關(guān)。隨著人們生活方式及飲食結(jié)構(gòu)等的改變,NAFLD的發(fā)病率越來(lái)越高[1]。NAFLD病因較多,起病隱匿,早期無(wú)明顯癥狀,少數(shù)患者可有乏力、肝區(qū)隱痛或上腹脹痛等非特異性癥狀,?？蓪?dǎo)致肥胖、2型糖尿病、高脂血癥、肝炎及肝硬化等一系列合并癥,而肥胖、高脂血癥及2型糖尿病等均可單獨(dú)或共同誘發(fā)NAFLD[2]。目前,現(xiàn)代醫(yī)學(xué)常采用控制飲食、運(yùn)動(dòng)及藥物治療等方式治療NAFLD,但效果不佳。中醫(yī)根據(jù)該病癥狀將其歸屬于“脅痛”“痰痞”“積聚”“肝著”“肥氣”等范疇,認(rèn)為該病多因情志不舒、飲食失調(diào)、少勞多逸等導(dǎo)致脾失健運(yùn),水谷精微失于運(yùn)化,形成痰飲,阻滯氣機(jī),氣血運(yùn)行不暢,進(jìn)而痰瘀互結(jié)而成。該病病機(jī)多為脾虛肝郁、痰濁瘀阻,中醫(yī)藥治療NAFLD的治則以健脾疏肝、祛痰化瘀為主,常使用活血化瘀藥、利水滲濕藥、補(bǔ)虛藥。筆者通過(guò)臨床觀察發(fā)現(xiàn)溫陽(yáng)化濁方聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿治療NAFLD具有顯著療效,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2018年9月至2019年9月于青海省西寧市城北區(qū)婦幼保健計(jì)劃生育服務(wù)中心國(guó)醫(yī)館門診及住院部就診的60例NAFLD患者,按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和治療組,每組30例。對(duì)照組男17例,女13例；年齡35～56歲,平均(41.20±2.55)歲；病程2～8年,平均(3.48±1.14)年。治療組男16例,女14例；年齡32～55歲,平均(39.68±3.65)歲；病程3～8年,平均(3.62±1.11)年。兩組患者性別、年齡及病程等一般資料比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

(1)西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考《非酒精性脂肪性肝病防治指南》[2]制定。①每周乙醇飲用量男性＜140 g,女性＜70 g,或無(wú)飲酒史。②可有肝脾腫大、肝區(qū)隱痛、乏力等非特異性癥狀及體征(除原發(fā)疾病的臨床表現(xiàn)外)。③除藥物性肝病、病毒性肝炎等可導(dǎo)致脂肪肝的特定疾病。④有肥胖、高脂血癥、2型糖尿病等相關(guān)代謝綜合征。⑤血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-GT)水平可有輕至中度增高(小于5倍正常值上限),通常以ALT增高為主。⑥組織學(xué)改變符合脂肪性肝病的病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)。⑦影像學(xué)表現(xiàn)符合彌漫性脂肪肝的影像學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)。①～⑤項(xiàng)＋⑥或⑦中任何1項(xiàng)即可診斷。

(2)中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考《非酒精性脂肪性肝病中西醫(yī)結(jié)合診療共識(shí)意見(jiàn)》[3]制定。主癥:體態(tài)肥胖,周身困重,右脅不適或脹悶,大便黏滯不爽；次癥:脘腹脹滿,食欲不振,倦怠無(wú)力,頭暈惡心。舌脈:舌質(zhì)淡、苔白膩,脈沉滑。具備主癥2項(xiàng)和次癥1項(xiàng)或2項(xiàng),參考舌脈象即可診斷。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；近期未接受其他任何相關(guān)治療；血、尿、大便常規(guī)等實(shí)驗(yàn)室檢查均無(wú)明顯異常；患者或家屬知曉具體治療情況并簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 由藥物毒性或過(guò)量飲酒所致的脂肪肝者；患有嚴(yán)重心臟病、高血壓病、糖尿病、肺病等疾病者；有肝炎病史或肝硬化失代償期者；妊娠期及哺乳期患者；對(duì)本研究使用藥物過(guò)敏者；近期參加其他同種類型臨床試驗(yàn)者。

2 治療方法

兩組患者均給予控制飲食、適當(dāng)運(yùn)動(dòng)等干預(yù)。

2.1 對(duì)照組 給予多烯磷脂酰膽堿膠囊治療。多烯磷脂酰膽堿膠囊[賽諾菲(北京)制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20059010,規(guī)格:228 mg/粒]口服,每次2粒,每日3次,治療4周。

2.2 治療組 在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上聯(lián)合溫陽(yáng)化濁方。組成:茯苓、白術(shù)、柴胡各12 g,蒼術(shù)、山楂、澤瀉、丹參、郁金、清半夏各10 g,桂枝、芥子各9 g,甘草片6 g。每日1劑,水煎分早晚溫服,治療4周。

3 療效觀察

3.1 觀察指標(biāo) ①肝功能指標(biāo):比較兩組患者治療前后AST、ALT、γ-GT水平變化。②血脂指標(biāo):比較兩組患者治療前后三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平變化。③觀察兩組患者治療前后肝臟彩超變化情況。參考《非酒精性脂肪性肝病防治指南》,根據(jù)脂肪浸潤(rùn)程度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)將其分為正常、輕度、中度和重度脂肪肝[2]。

3.2 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 參考《非酒精性脂肪性肝病中西醫(yī)結(jié)合診療共識(shí)意見(jiàn)》制定[3]。臨床痊愈:乏力、肝區(qū)隱痛等癥狀、體征消失,彩超提示脂肪肝特征消失；顯效:乏力、肝區(qū)隱痛等癥狀、體征明顯改善,彩超提示脂肪肝分級(jí)下降2級(jí)；有效:乏力、肝區(qū)隱痛等癥狀、體征好轉(zhuǎn),彩超提示脂肪肝分級(jí)下降1級(jí)；無(wú)效:乏力、肝區(qū)隱痛等癥狀、體征無(wú)明顯改善,彩超復(fù)查無(wú)改善?？傆行В脚R床痊愈＋顯效＋有效。

3.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用例(%)表示,采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.4 結(jié)果

(1)肝功能指標(biāo)比較 治療前,兩組患者AST、ALT及γ-GT水平比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后,兩組患者AST、ALT及γ-GT水平均低于治療前(P＜0.05),且治療組低于對(duì)照組(P＜0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組非酒精性脂肪性肝病患者治療前后肝功能指標(biāo)比較(U/L，±s)

表1 兩組非酒精性脂肪性肝病患者治療前后肝功能指標(biāo)比較(U/L，±s)

注:1.AST,谷草轉(zhuǎn)氨酶；ALT,谷丙轉(zhuǎn)氨酶；γ-GT,γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶。2.與本組治療前比較,△P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較,▲P＜0.05。

組別 例數(shù) 時(shí)間 AST ALT γ-GT治療組 30 治療前 65.60±8.08 51.42±8.69 64.25±8.87治療后 26.91±5.16△▲ 31.70±5.48△▲ 38.19±6.50△▲對(duì)照組 30 治療前 66.15±7.94 50.60±8.70 64.17±9.22治療后 32.06±5.28△ 44.65±6.33△ 47.5±7.19△

(2)血脂指標(biāo)比較 治療前,兩組患者TG、TC、LDL-C、HDL-C水平比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后,兩組患者TG、TC及LDL-C水平低于治療前(P＜0.05),HDL-C水平高于治療前(P＜0.05),且治療組TG、TC及LDL-C水平低于對(duì)照組(P＜0.05),HDL-C水平高于對(duì)照組(P＜0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組非酒精性脂肪性肝病患者治療前后血脂指標(biāo)比較(mmol/L，±s)

表2 兩組非酒精性脂肪性肝病患者治療前后血脂指標(biāo)比較(mmol/L，±s)

注:1.TG,三酰甘油；TC,總膽固醇；HDL-C,高密度脂蛋白膽固醇；LDL-C,低密度脂蛋白膽固醇。2.與本組治療前比較,△P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較,▲P＜0.05。

組別 例數(shù) 時(shí)間 TG TC LDL-C HDL-C治療組 30 治療前 2.51±0.18 5.63±0.66 3.54±0.55 0.85±0.17治療后 1.20±0.10△▲ 3.16±0.36△▲ 1.82±0.28△▲ 1.32±0.28△▲對(duì)照組 30 治療前 2.56±0.21 5.64±0.70 3.59±0.54 0.83±0.15治療后 1.92±0.16△ 4.45±0.55△ 2.54±0.51△ 1.02±0.17△

(3)肝臟彩超比較 治療前,兩組患者肝臟彩超比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后,兩組患者肝臟彩超均有改善(P＜0.05),且治療組改善情況優(yōu)于對(duì)照組(P＜0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組非酒精性脂肪性肝病患者治療前后肝臟彩超比較(例)

(4)臨床療效比較 治療組總有效率為93.33%(28/30),高于對(duì)照組的73.33%(22/30),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組非酒精性脂肪性肝病患者臨床療效比較[例(%)]

4 討論

NAFLD是我國(guó)常見(jiàn)的慢性肝病之一,包括單純性脂肪性肝病及其演變的脂肪性肝炎(NASH)、脂肪性肝纖維化和肝硬化,其病理改變以大泡性或大泡性為主的肝細(xì)胞脂肪變性為特征。NAFLD發(fā)病機(jī)制尚未完全明確,“二次打擊”學(xué)說(shuō)可以解釋部分NAFLD的發(fā)病機(jī)制[4]。隨著研究深入,經(jīng)典的“二次打擊”學(xué)說(shuō)已逐漸被“多重打擊”學(xué)說(shuō)代替,“多重打擊”學(xué)說(shuō)認(rèn)為遺傳與表觀遺傳因素、IR、脂肪組織功能障礙、炎癥激活、線粒體功能障礙、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、鐵超載、脂肪酸、飲食因素及腸道菌群等均參與了NAFLD的進(jìn)展[5]。目前NAFLD治療方式有限,藥物治療以多烯磷脂酰膽堿、維生素E及二甲雙胍為主。多烯磷脂酰膽堿是臨床常用的保護(hù)肝臟的有效藥物之一,主要由多聚磷脂酰膽堿二酰甘油構(gòu)成,可以保護(hù)肝組織,修復(fù)受損肝細(xì)胞及促進(jìn)肝細(xì)胞再生,調(diào)節(jié)脂肪平衡,但長(zhǎng)期服用會(huì)出現(xiàn)消化道反應(yīng)、瘙癢、過(guò)敏等不良反應(yīng)[6-7]。筆者臨床觀察發(fā)現(xiàn),該藥物與溫陽(yáng)化濁方聯(lián)用可增強(qiáng)化濁降脂的作用,減輕不良反應(yīng),起到增效減毒的作用。

中醫(yī)雖無(wú)NAFLD病名,但相關(guān)論述早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中即已出現(xiàn),如《靈樞·百病始生》云:“溫氣不行,凝血蘊(yùn)里而不散……而積皆成矣?！薄峨y經(jīng)》提出:“肝之積,名曰肥氣?！敝嗅t(yī)認(rèn)為,NAFLD多因脾腎兩虛、飲食不節(jié)、痰濁瘀毒內(nèi)停于肝所致,如《諸病源候論·積聚》中認(rèn)為諸臟初受邪時(shí),尚不能形成積聚,但若邪毒“留滯不去,乃成積聚”,亦如《景岳全書·痰飲》曰:“五臟之病,雖俱能生痰,然無(wú)不由乎脾腎……水泛亦為痰?！惫P者導(dǎo)師祁培宏主任防治NAFLD的基本思路與此相似。祁培宏主任是青海省名中醫(yī),第6批全國(guó)老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)繼承工作指導(dǎo)老師,其認(rèn)為青海省為高原地區(qū),當(dāng)?shù)厝耸仁撤矢屎裎?易釀濕化痰,久之阻滯氣血而生瘀；或因情志不暢,肝失疏泄,肝氣困脾,損傷脾胃,脾胃運(yùn)化失常,濕濁不化,痰濕停聚,進(jìn)而痰瘀互阻,認(rèn)為在青海省NAFLD多屬虛實(shí)夾雜之證,病機(jī)以氣滯、痰濕、血瘀、脾虛為主,治以溫陽(yáng)健脾、化痰祛濁為主。

溫陽(yáng)化濁方是祁培宏主任防治肝膽病的經(jīng)驗(yàn)方,由苓桂術(shù)甘湯加減化裁而成。方中茯苓甘淡,利水滲濕,健脾化飲,既能消除已聚之痰飲,又能平飲邪之上逆,故重用為君。藥理學(xué)研究表明,茯苓含有茯苓多糖、甾體類及三萜類化學(xué)成分,具有抗炎、保肝等作用[8]。桂枝溫陽(yáng)化氣,平?jīng)_降逆；白術(shù)為健脾補(bǔ)氣第一要藥,可健脾燥濕,且白術(shù)含有多糖成分,可降低TG水平,改善脂肪肝等代謝性疾病的狀態(tài)[9]；蒼術(shù)健脾燥濕；山楂健胃消食、行氣散瘀、化濁降脂,防治高脂血癥[10]；澤瀉利水滲濕、化濁降脂,與白術(shù)同用以祛脾腎濁氣。以上諸藥共為臣藥,增強(qiáng)茯苓健脾滲濕之功。芥子消痰散結(jié)、溫化涎飲,柴胡疏肝解郁,丹參活血祛瘀,郁金活血止痛、行氣解郁,共為佐藥。半夏善除濕濁而化痰飲,為燥濕化痰、溫化寒痰要藥,與茯苓、白術(shù)同用,可增強(qiáng)燥濕化痰功效。甘草既可合桂枝以辛甘化陽(yáng),助其溫補(bǔ)中陽(yáng),又合白術(shù)益氣健脾,培土以利制水,還可調(diào)和諸藥。諸藥合用,共奏溫陽(yáng)化濁之功。

本研究結(jié)果顯示,溫陽(yáng)化濁方聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿治療NAFLD,可以降低患者的AST、ALT、γ-GT及TG、TC、LDL-C水平,提高HDL-C水平及總有效率,與王葉等[11]研究結(jié)果相似。表明溫陽(yáng)化濁方與多烯磷脂酰膽堿聯(lián)用可以改善NAFLD患者的肝功能及血脂代謝水平,并在一定程度上改善肝臟彩超表現(xiàn),具有良好的臨床療效,且無(wú)明顯不良反應(yīng),值得臨床推廣。本研究也有不足之處,如觀察周期短、樣本量少,且未探討溫陽(yáng)化濁方聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿治療NAFLD的具體作用機(jī)制,因此還需進(jìn)一步探索,為中西醫(yī)結(jié)合治療NAFLD提供參考。