基于無(wú)菌醫(yī)療器械安全性的環(huán)氧乙烷解析探討

山東省食品藥品監(jiān)督管理局審評(píng)認(rèn)證中心 （山東 濟(jì)南 250014）

內(nèi)容提要：環(huán)氧乙烷滅菌是無(wú)菌醫(yī)療器械常用的滅菌方式，其具有室溫下易揮發(fā)的特性，檢測(cè)也具有不可再現(xiàn)的特性。環(huán)氧乙烷可以殺滅微生物，對(duì)人體本身也有毒害作用。文章介紹環(huán)氧乙烷滅菌的原理及檢測(cè)相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，并對(duì)影響環(huán)氧乙烷解析的參數(shù)進(jìn)行梳理和歸納，為醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)和監(jiān)管人員提供參考。

一次性無(wú)菌醫(yī)療器械產(chǎn)品大多采用環(huán)氧乙烷滅菌，體內(nèi)植入性導(dǎo)管、血液透析等長(zhǎng)期接觸或者持久接觸人體的醫(yī)療器械還應(yīng)考慮多次使用的累加次數(shù)和作用時(shí)間。環(huán)氧乙烷可以殺滅微生物，但也可以使從細(xì)菌到哺乳動(dòng)物的活體組織發(fā)生突變，損壞染色體，可誘發(fā)白鼠的淋巴系統(tǒng)、腦、肺、連接組織、子宮和乳腺等生癌。對(duì)于長(zhǎng)期接觸環(huán)氧乙烷滅菌器械的人員，有研究顯示，有增加患淋巴造血系統(tǒng)癌癥和女性乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。因此，無(wú)菌醫(yī)療器械的風(fēng)險(xiǎn)控制，不僅應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格把控原材料、生產(chǎn)過(guò)程污染、生產(chǎn)工藝、滅菌過(guò)程，且應(yīng)當(dāng)進(jìn)行環(huán)氧乙烷殘留的嚴(yán)格控制。

近年來(lái)，國(guó)家醫(yī)療器械監(jiān)督抽檢、各省醫(yī)療器械監(jiān)督抽驗(yàn)中環(huán)氧乙烷殘留量不符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定時(shí)有發(fā)生。醫(yī)療器械環(huán)氧乙烷殘留量問(wèn)題越來(lái)越引起人們的廣泛重視。因此，環(huán)氧乙烷殘留量關(guān)乎無(wú)菌醫(yī)療器械安全性。本文綜合已經(jīng)發(fā)布的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)和法規(guī)要求，為環(huán)氧乙烷解析驗(yàn)證提供指導(dǎo)。

1.環(huán)氧乙烷滅菌概述

1.1 環(huán)氧乙烷滅菌原理

環(huán)氧乙烷通過(guò)蛋白質(zhì)和核酸分子中的疏基（-SH）、氨基（-NH2）、羥基（-COOH）和羥基（-OH）等作用位點(diǎn)的烷基化作用殺滅微生物。此外，環(huán)氧乙烷還能抑制微生物各種酶的活性，如磷酸脫氫酶、膽堿脂酶及其他氧化酶等，阻礙微生物正常代謝過(guò)程的完成，致其死亡[1]。

1.2 環(huán)氧乙烷殘留量檢測(cè)

由于環(huán)氧乙烷具有毒性，所以經(jīng)過(guò)環(huán)氧乙烷滅菌后的產(chǎn)品環(huán)氧乙烷殘留量應(yīng)當(dāng)控制在一定的范圍之內(nèi)，并測(cè)定環(huán)氧乙烷殘留量。隨著檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展，環(huán)氧乙烷滅菌殘留量的分析方法已有詳細(xì)的標(biāo)準(zhǔn)，GB/T16886.7-2015《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第7部分：環(huán)氧乙烷滅菌殘留量》規(guī)定了醫(yī)療器械單位產(chǎn)品上的環(huán)氧乙烷殘留量的最大允許限量，而GB/T14233.1-2008《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具檢驗(yàn)方法第1部分：化學(xué)分析方法》給出了環(huán)氧乙烷殘留量的測(cè)定方法。環(huán)氧乙烷殘留量檢測(cè)主要有比色分析法和氣相色譜法兩種方式。有些產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)直接規(guī)定了環(huán)氧乙烷殘留量的檢測(cè)方法，比如GB19082《醫(yī)用一次性防護(hù)服技術(shù)要求》中直接規(guī)定測(cè)定方法為氣相色譜法，生產(chǎn)企業(yè)在進(jìn)行出廠檢測(cè)時(shí)就不能使用比色分析法替代。

由于環(huán)氧乙烷具有室溫下易揮發(fā)的特性，環(huán)氧乙烷殘留量的檢測(cè)具有不可再現(xiàn)的特性，連續(xù)兩次的環(huán)氧乙烷殘留量檢測(cè)都有可能得到不同的檢驗(yàn)結(jié)論，因此，生產(chǎn)企業(yè)在產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程中的解析驗(yàn)證就顯得尤為重要。

2.環(huán)氧乙烷解析驗(yàn)證

環(huán)氧乙烷解析過(guò)程是環(huán)氧乙烷滅菌過(guò)程的一部分，是指產(chǎn)品中吸收和吸附的環(huán)氧乙烷及其反應(yīng)產(chǎn)物被解析吸附至預(yù)定水平的過(guò)程。環(huán)氧乙烷解析是一個(gè)相對(duì)復(fù)雜的過(guò)程，解析速率與解析環(huán)境、滅菌過(guò)程、產(chǎn)品本身的材質(zhì)和結(jié)構(gòu)等諸多因素有關(guān)系。

2.1 自然解析與強(qiáng)制解析

環(huán)氧乙烷解析過(guò)程分自然解析與強(qiáng)制解析兩種形式。自然解析是指將滅菌后的產(chǎn)品置于通風(fēng)條件良好的解析房間中，通過(guò)一段時(shí)間使殘留在產(chǎn)品和包裝中的環(huán)氧乙烷自然揮發(fā)至空氣中。強(qiáng)制解析是指將產(chǎn)品放置于解析庫(kù)內(nèi)，通過(guò)提高環(huán)境溫濕度，從而提高環(huán)氧乙烷的活性，使之較快地從產(chǎn)品中揮散出來(lái)，并按時(shí)對(duì)空間內(nèi)的空氣進(jìn)行置換，創(chuàng)造一切適宜環(huán)氧乙烷解析的條件。

不論是采用自然解析的方式還是強(qiáng)制解析的方式都需要進(jìn)行解析驗(yàn)證。國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附錄無(wú)菌醫(yī)療器械的公告（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2015年第101號(hào)）[2]中明確規(guī)定“如滅菌使用的方法容易出現(xiàn)殘留，應(yīng)當(dāng)明確殘留物信息及采取的處理方法”。但在實(shí)施過(guò)程中，環(huán)氧乙烷滅菌醫(yī)療器械的解析驗(yàn)證往往是生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)過(guò)程和監(jiān)管人員監(jiān)管過(guò)程中容易忽略的問(wèn)題之一。在進(jìn)行解析驗(yàn)證時(shí)，往往只記錄解析時(shí)間，忽略其他參數(shù)變化對(duì)環(huán)氧乙烷解析的影響，造成最終出廠的產(chǎn)品不符合標(biāo)準(zhǔn)要求。

2.2 影響環(huán)氧乙烷解析的參數(shù)

醫(yī)療器械在生產(chǎn)和設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)考慮選擇合適的材料和滅菌工藝，以使殘留量降至最低，保證對(duì)患者的危害降至最小。同時(shí)，在產(chǎn)品生產(chǎn)和檢驗(yàn)過(guò)程應(yīng)當(dāng)考慮各種因素對(duì)于最終產(chǎn)品環(huán)氧乙烷殘留量的影響。

2.2.1 產(chǎn)品本身的材質(zhì)、結(jié)構(gòu)

醫(yī)療器械不同的原材料吸收、保持、釋放環(huán)氧乙烷的能力有明顯的差異。當(dāng)環(huán)氧乙烷開(kāi)始向2-氯乙醇轉(zhuǎn)化時(shí)，不同材料制成的相似器械其殘留量的分布也會(huì)有不同。比如，材料如可以釋放氯離子，就會(huì)對(duì)形成的2-氯乙醇的濃度有影響。對(duì)于環(huán)氧乙烷的吸收量，天然橡膠和滌綸樹(shù)脂最多，聚氨酯、聚氯乙烯次之，聚乙烯最少。

不同結(jié)構(gòu)組成的醫(yī)療器械，吸收、保持和釋放環(huán)氧乙烷的能力也不相同。對(duì)于內(nèi)部結(jié)構(gòu)復(fù)雜的產(chǎn)品，其環(huán)氧乙烷的釋放難于結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單的產(chǎn)品。

2.2.2 包裝材質(zhì)、包裝式樣和內(nèi)裝物密度

各種包裝材料對(duì)環(huán)氧乙烷氣體殘留的透過(guò)能力有差異。初包裝的密度以及運(yùn)輸包裝的密度也會(huì)對(duì)環(huán)氧乙烷氣體殘留產(chǎn)生影響，包裝密度越大，透氣性越差。所以，選擇合適的包裝材料十分重要。實(shí)踐證明，透析紙的包裝是目前通透性能最好的包裝，既利于滅菌氣體的穿入，又便于其逸出。其他材質(zhì)的包裝袋可以被環(huán)氧乙烷氣體穿透，但應(yīng)采用一個(gè)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的抽真空過(guò)程，以利于環(huán)氧乙烷氣體逸出。

2.2.3 滅菌循環(huán)的參數(shù)

影響環(huán)氧乙烷殘留量的最直接因素是環(huán)氧乙烷滅菌過(guò)程中注入環(huán)氧乙烷的濃度、滅菌溫度、濕度、時(shí)間等滅菌過(guò)程關(guān)鍵參數(shù)。環(huán)氧乙烷注入量越大，作用期間溫濕度越高，作用的時(shí)間越長(zhǎng)，環(huán)氧乙烷的殘留量也會(huì)越大。所以，環(huán)氧滅菌過(guò)程中的氣體濃度以及滅菌溫度、濕度和時(shí)間發(fā)生變化應(yīng)當(dāng)重新進(jìn)行環(huán)氧乙烷解析驗(yàn)證。其他參數(shù)變化，應(yīng)當(dāng)視情況進(jìn)行解析驗(yàn)證或提供滅菌參數(shù)變化不對(duì)產(chǎn)品環(huán)氧乙烷殘留量造成影響的合理證明性資料。

2.2.4 解析期間的環(huán)境條件

研究表明部分材料解析環(huán)境的溫度每增加10℃，解析時(shí)間可減少二分之一[3]。當(dāng)樣品貯存于自然解析環(huán)境中，解析驗(yàn)證應(yīng)考慮不同季節(jié)的溫度、濕度、風(fēng)向差異，選擇溫濕度、風(fēng)力最低，風(fēng)向集中的樣品進(jìn)行解析周期的驗(yàn)證。當(dāng)樣品貯存于強(qiáng)制解析環(huán)境中，解析的溫濕度、風(fēng)量、風(fēng)向是確定的條件，變化條件是產(chǎn)品本身的條件，如包裝條件、產(chǎn)品材料等。

2.2.5 解析時(shí)間

環(huán)氧乙烷解析驗(yàn)證的根本目的是在產(chǎn)品本身的材質(zhì)及結(jié)構(gòu)、包裝材質(zhì)以及包裝式樣和內(nèi)裝物密度、滅菌循環(huán)的參數(shù)、解析期間的環(huán)境條件等因素確定的情況下，確定環(huán)氧乙烷的解析時(shí)間。即產(chǎn)品滅菌完成后至環(huán)氧乙烷殘留量合格放置的時(shí)間。可以通過(guò)繪制產(chǎn)品滅菌后環(huán)氧乙烷殘留量隨時(shí)間變化的曲線確定解析時(shí)間，例如繪制產(chǎn)品滅菌后相同間隔時(shí)間點(diǎn)（如間隔48h、24h或更短時(shí)間）的環(huán)氧乙烷殘留量隨時(shí)間變化的曲線。

2.2.6 檢測(cè)樣品的典型性

應(yīng)當(dāng)注意的是，用于殘留量分析的樣品應(yīng)能真實(shí)代表產(chǎn)品，當(dāng)選擇樣品時(shí)，也應(yīng)當(dāng)注意諸多影響因素。抽取樣品時(shí)，應(yīng)當(dāng)在最不利于環(huán)氧乙烷解析的產(chǎn)品中抽取檢驗(yàn)樣品，如距離解析環(huán)境中溫濕度傳感器最遠(yuǎn)的易聚集環(huán)氧乙烷的下風(fēng)方向。當(dāng)產(chǎn)品滅菌、解析完成后，應(yīng)當(dāng)在同一滅菌批中抽樣檢測(cè)環(huán)氧乙烷殘留量，并規(guī)定解析完成后待檢樣品運(yùn)輸條件、儲(chǔ)存時(shí)間和環(huán)境，采取預(yù)防措施，將運(yùn)輸條件和實(shí)驗(yàn)室條件對(duì)試驗(yàn)樣品的影響降至最低。

3.小結(jié)

正確分析環(huán)氧乙烷滅菌產(chǎn)品的解析周期，就必須確認(rèn)影響殘留量的各種因素。應(yīng)當(dāng)通過(guò)分析典型性的“最壞情況”，掌握同類醫(yī)療器械產(chǎn)品的環(huán)氧乙烷解析條件。環(huán)氧乙烷從特定的醫(yī)療器械及包裝中向外擴(kuò)散的速度具有充分的試驗(yàn)依據(jù)，相近的原材料、生產(chǎn)工藝、接觸人體性質(zhì)的醫(yī)療器械可以歸為同族。同族醫(yī)療器械產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)在產(chǎn)品分類、結(jié)構(gòu)及與人體接觸性質(zhì)、原材料、初包裝、滅菌條件等相似的產(chǎn)品，而代替產(chǎn)品系列中的每一種產(chǎn)品。

當(dāng)解析過(guò)程中的影響環(huán)氧乙烷解析的因素有改變時(shí)，應(yīng)當(dāng)充分分析這些變化對(duì)于產(chǎn)品環(huán)氧乙烷殘留量的影響，重新繪制環(huán)氧乙烷殘留量隨時(shí)間變化的曲線，以確保產(chǎn)品的環(huán)氧乙烷殘留量有效控制在標(biāo)準(zhǔn)要求限度范圍以內(nèi)。不論是生產(chǎn)企業(yè)還是監(jiān)管人員都應(yīng)當(dāng)在風(fēng)險(xiǎn)的前提下，對(duì)以上變量進(jìn)行充分考慮和控制，確保無(wú)菌醫(yī)療器械產(chǎn)品的環(huán)氧乙烷殘留量從而保證無(wú)菌醫(yī)療器械的安全性。