制藥用壓縮空氣制備系統(tǒng)及質(zhì)量標準分析

摘要：制藥生產(chǎn)技術日新月異，潔凈壓縮空氣的應用范圍逐步拓寬，成為藥品制造領域的關鍵工藝源氣，由于其直接與原輔料及內(nèi)包裝接觸，因此將顯著影響藥品的品質(zhì)?，F(xiàn)對制藥用壓縮空氣制備系統(tǒng)及質(zhì)量標準展開分析，涉及懸浮微粒、微生物限度等各類用于評價空氣潔凈度的關鍵指標，并提出現(xiàn)階段業(yè)內(nèi)主流的制備技術，可供同仁參考。

關鍵詞：潔凈壓縮空氣;空氣制備;懸浮微粒

1? ? 藥用潔凈壓縮空氣質(zhì)量指標

潔凈度是藥品生產(chǎn)中的關鍵控制對象，也是評價藥品質(zhì)量的重要指標，原料藥精制、烘干等一系列生產(chǎn)活動均需在潔凈環(huán)境中完成。其中，空調(diào)凈化系統(tǒng)能給藥品質(zhì)量的控制提供幫助，用于調(diào)控藥品生產(chǎn)環(huán)境，保證空氣溫濕度、懸浮粒子等指標均穩(wěn)定在許可范圍內(nèi)，由此規(guī)避空氣污染和交叉污染，給藥品的品質(zhì)保駕護航[1-2]。對于以注射劑、眼用制劑為代表的各類制劑，其臨床應用途徑普遍特殊，需要直接注入特定的器官和血液系統(tǒng)或用于外傷患者的創(chuàng)口處，為最大限度減小對患者的不良影響，必須保證制劑的無菌性。此外，從輸液制劑的角度來看，其安全性風險的決定性因素較多，除原材料的品質(zhì)外，還與微生物、細菌內(nèi)毒素等物質(zhì)的含量存在密不可分的關系。對于前述所提的各類無菌制劑的生產(chǎn)，均發(fā)生在潔凈度級別在C級以上的環(huán)境中，部分核心環(huán)節(jié)需提高至A級標準，所用的潔凈壓縮空氣需得到深度的凈化和無菌處理，而潔凈壓縮空氣系統(tǒng)則是實現(xiàn)此類目標的關鍵“參與者”。

2? ? 潔凈壓縮空氣系統(tǒng)設計及技術控制

2.1? ? 潔凈壓縮空氣制備系統(tǒng)的運行工藝流程

以空氣壓縮機、干燥及過濾凈化裝置為核心，結合各類輔助設備共同組成潔凈壓縮空氣制備系統(tǒng)。實際運行中以藥品劑型對壓縮空氣的要求為導向，采取合適的工藝流程，主體內(nèi)容有：吸氣過濾器→空氣壓縮機→冷卻器→儲氣罐→前置過濾器→精密過濾器→干燥裝置→后置過濾器→除味過濾器→除菌過濾器→輸送管網(wǎng)。

所提流程并非一成不變，而需根據(jù)實際情況靈活配置，重點考慮生產(chǎn)規(guī)模、藥品劑型對壓縮空氣的要求（用量、潔凈度等方面），由此提高壓縮空氣凈化工藝流程的可行性。

以GMP要求及現(xiàn)行的藥品劑型質(zhì)量要求為基準，結合歷史經(jīng)驗，推薦采用圖1所示的潔凈壓縮空氣制備系統(tǒng)。

2.2? ? 空氣壓縮機、干燥設施及過濾器的配置

（1）空氣壓縮機。制藥領域的空氣壓縮機主要有三大類：一是離心式，單臺設備容量較大，在小氣量運行過程中容易出現(xiàn)喘振現(xiàn)象，易影響制藥的連續(xù)性和藥品的品質(zhì)，因此不推薦;二是活塞式，設備規(guī)格較大，運行期間伴有明顯的噪聲污染和振動問題，因此也不推薦;三是螺桿式，此類空氣壓縮機結構緊湊，零部件配合效果較佳，自動化水平較高，可作為空氣壓縮機的首選類型。

（2）干燥設施。冷凍式和吸附式是兩種較為典型的壓縮空氣干燥方式，選擇時主要以壓縮空氣的壓力露點為判斷依據(jù)。壓力露點超過3 ℃時，推薦采用冷凍式干燥機，其運行穩(wěn)定、流量范圍較大，且全程幾乎不存在壓縮空氣被無故消耗的情況;若壓力露點在3 ℃以內(nèi)，則推薦采用吸附式干燥機，或是在此基礎上增設冷凍式干燥機，形成聯(lián)合作業(yè)的模式。

（3）過濾器。過濾器的主要作用在于濾除空氣中的無用物質(zhì)，例如微生物、塵埃粒子顆粒物?，F(xiàn)階段，精密過濾器、活性炭過濾器等均是較為典型的產(chǎn)品，各自的應用特點存在差異，需根據(jù)實際需求合理選擇。

2.3? ? 潔凈壓縮空氣制備系統(tǒng)設計的技術要點

（1）緩沖罐的配置。在制藥規(guī)模逐步擴大的背景下，制藥領域普遍使用大中型壓縮空氣系統(tǒng)，其存在較豐富的用氣點，各自的用氣量不盡相同，在用氣量高峰期易由于需求的增加而出現(xiàn)系統(tǒng)壓力大幅波動的情況。若壓力偏低，受壓力波動的影響過濾器易受損，難以保證壓縮空氣的潔凈度。為解決此問題，需在空氣壓縮機后方的工藝鏈上設置儲氣罐。而對于壓力波動小、潔凈度要求高的情況，有必要根據(jù)潔凈區(qū)的實際特點適配不銹鋼平衡罐，且需要根據(jù)該裝置的特點合理配置呼吸器。

（2）工藝源氣和儀表用氣的設置常采取的是合建1個空氣站的方式，以最高用氣壓力為準合理調(diào)控系統(tǒng)的供氣壓力，在終端過濾器前增設減壓閥，利用該裝置滿足較低用氣點的壓力需求。

（3）輸送管網(wǎng)配套工作中，閥門和管路兩部分均由不銹鋼材料制得，其中以316L型不銹鋼最為合適，焊接推薦采用氬弧焊的方法。

（4）若配套的是吸附式干燥機，則需在上游端增設除油過濾器，利用該裝置濾除空氣的油污，以免干燥劑的品質(zhì)受到影響。此外，在下游端配套后置過濾器，以達到消除干燥劑粉塵的效果。應用冷凍式干燥機時，必須在工藝鏈的上游配套前置過濾器。

3? ? 實例檢測

3.1? ? 醫(yī)藥級潔凈壓縮空氣制備裝置的配套方案

實例1：根據(jù)圖1（a）（滅菌及無菌制劑用）所示方式，按順序依次配置設備，其中前置過濾器的過濾孔徑為5 μm，第一、第二精密過濾器的過濾孔徑為1 μm、0.1 μm，活性炭過濾器的過濾孔徑為0.01 μm。在將空氣引入制備系統(tǒng)后，調(diào)控空氣壓縮機輸出的壓縮空氣的壓力，使其穩(wěn)定在0.78～0.96 MPa，再由冷凍式干燥機輸出溫度為30 ℃的壓縮空氣，在此期間吸附式干燥器運行，輸出壓力露點為-42 ℃的壓縮空氣，經(jīng)各類設備的一系列處理后由終端過濾器輸出氣體，以便給制藥階段提供潔凈壓縮空氣。

實例2：按實例1的方式配備設備，但前置過濾器、第一精密過濾器的過濾孔徑分別調(diào)整為4 μm、0.5 μm。在將空氣引入制備系統(tǒng)后，調(diào)控空氣壓縮機輸出的壓縮空氣的壓力，使其穩(wěn)定在0.78～0.96 MPa，再由冷凍式干燥機輸出溫度為28 ℃的壓縮空氣，在此期間吸附式干燥器運行，輸出壓力露點為-42 ℃的壓縮空氣，經(jīng)各類設備的一系列處理后由終端過濾器輸出氣體，依然可提供潔凈壓縮空氣。

實例3：按實例2的方式配置設備，在將空氣引入制備系統(tǒng)后，調(diào)控空氣壓縮機輸出的壓縮空氣的壓力，使其穩(wěn)定在0.80～0.95 MPa，再由冷凍式干燥機輸出溫度為26 ℃的壓縮空氣，在此期間吸附式干燥器運行，輸出壓力露點為-45 ℃的壓縮空氣，經(jīng)各類設備的一系列處理后由終端過濾器輸出氣體，依然可提供潔凈壓縮空氣。

實例4：按實例1的方式配備設備，但前置過濾器、第一精密過濾器、終端過濾器的過濾孔徑分別調(diào)整為3 μm、0.22 μm、0.1 μm。在將空氣引入制備系統(tǒng)后，調(diào)控空氣壓縮機輸出的壓縮空氣的壓力，使其穩(wěn)定在0.80～0.90 MPa，再由冷凍式干燥機輸出溫度為26 ℃的壓縮空氣，在此期間吸附式干燥器運行，輸出壓力露點為-45 ℃的壓縮空氣，經(jīng)各類設備的一系列處理后由終端過濾器輸出氣體，依然可提供潔凈壓縮空氣。

在落實前述4種方案后，分別對制備的醫(yī)藥級潔凈壓縮空氣進行取樣，并展開測定與分析工作。

3.2? ? 檢測項目、方法及結果

（1）組織含油量測試，在壓縮空氣終端用氣點取樣，所用儀器為專用采樣管，按規(guī)范測定。

（2）組織可見異物和細菌內(nèi)毒素測試，在壓縮空氣終端用氣點取樣，向密封瓶內(nèi)注入壓縮空氣，在此期間調(diào)控壓力并使其維持穩(wěn)定，使氣體從瓶底逐步通過滅菌注射用水。測試人員用專用采樣器測定流量數(shù)，在此期間密切觀察通氣量，待其增加至設定值后即可取出采樣器，對采樣瓶采取密封措施，用于檢驗（采用細菌內(nèi)毒素檢查法）。

（3）組織塵埃粒子測試，在壓縮空氣終端用氣點取樣，將5 L錐形瓶直立，調(diào)節(jié)壓縮空氣的壓力使其可通入瓶中，待瓶內(nèi)空氣被完全排出后利用塵埃粒計數(shù)器測定。

（4）組織微生物數(shù)測試，在壓縮空氣終端用氣點取樣，用減壓閥與壓縮空氣取樣裝置連接，并連接采樣裝置和浮游菌采樣儀，由此展開檢測（遵循浮游菌檢測規(guī)程）。

（5）組織壓力露點測試，在壓縮空氣終端用氣點取樣，所用儀器為壓縮空氣露點儀。匯總所得結果，如表1所示。

由表1可知，在采取前述所提4種配置方案后，所產(chǎn)生的無菌制劑潔凈壓縮空氣各項指標均可滿足要求，可直接接觸藥品，能夠保證藥品生產(chǎn)品質(zhì)。

4? ? 結語

為滿足藥品生產(chǎn)品質(zhì)要求，制藥階段需配套壓縮空氣系統(tǒng)，為充分發(fā)揮出該系統(tǒng)的應用優(yōu)勢，在實際工作中，工作人員需根據(jù)藥品制劑對壓縮空氣的要求合理配套設備，切實提高質(zhì)量標準，保證壓縮空氣系統(tǒng)可正常運行，給藥品生產(chǎn)提供支持。

[參考文獻]

[1] 任紅兵.藥用純化水制備技術及裝備發(fā)展研究[J].機電信息，2015（26）：1-12.

[2] 朱蓮華.制藥生產(chǎn)所用壓縮空氣的認識性探討[J].機電信息，2011（8）：41-46.

收稿日期：2021-01-12

作者簡介：趙樹勇（1976—），男，廣東潮州人，工程師，從事生物制藥動力系統(tǒng)、冷庫、暖通等方面的工作。