劉寧寧

天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院超聲科300211

0 引 言

人類(lèi)個(gè)體在發(fā)育過(guò)程中為適應(yīng)不同環(huán)境的需求，如學(xué)習(xí)、壓力和激素變化等，大腦結(jié)構(gòu)和功能也隨之發(fā)生相應(yīng)的變化。特別是性激素在女性的生殖周期中有相當(dāng)大的波動(dòng)，對(duì)大腦結(jié)構(gòu)產(chǎn)生至關(guān)重要的影響。

性激素的功能不僅局限于生殖系統(tǒng)，在大腦發(fā)育過(guò)程中亦起著可塑性作用。卵巢激素將大腦作為重要靶器官，可與大腦中的激素受體結(jié)合，也可在大腦中直接合成并通過(guò)快速的膜受體發(fā)揮作用[1]。通過(guò)對(duì)動(dòng)物研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，大腦的一些區(qū)域存在密集的性激素受體，如海馬和屏狀核富集雌激素受體、杏仁核、小腦、海馬體和下丘腦富含黃體酮受體[2]。通過(guò)對(duì)尸檢分析結(jié)果表明，杏仁核、小腦和下丘腦等腦區(qū)的黃體酮濃度較高，與絕經(jīng)后女性相比，絕經(jīng)前女性在黃體中期大腦中的黃體酮濃度增加[3]。性激素水平的波動(dòng)可能對(duì)女性大腦結(jié)構(gòu)的改變產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響并導(dǎo)致不同的行為后果。Catenaccio等[4]回顧性分析了性激素在月經(jīng)周期、孕期和絕經(jīng)過(guò)渡期對(duì)大腦結(jié)構(gòu)的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，性激素對(duì)大腦邊緣系統(tǒng)的影響最為顯著，且雌激素和黃體酮對(duì)情緒處理起著中介作用。然而性激素在青春期以及產(chǎn)后對(duì)大腦結(jié)構(gòu)的影響也是不容忽視的。因此本文主要探討女性在生殖過(guò)渡期（包括青春期、月經(jīng)周期、妊娠、產(chǎn)后以及絕經(jīng)期）性激素的變化對(duì)大腦結(jié)構(gòu)的影響。

1 性激素對(duì)青春期大腦結(jié)構(gòu)可塑性的影響

青春期是發(fā)育過(guò)程中一個(gè)重要時(shí)期，其特征是性激素顯著增加，標(biāo)志著生殖期及神經(jīng)認(rèn)知能力轉(zhuǎn)變的開(kāi)始[5]。青春期性激素的變化影響大腦的發(fā)育和重塑。神經(jīng)影像學(xué)研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，性激素對(duì)青春期大腦灰質(zhì)和白質(zhì)體積的影響不同。雌二醇與額中回、顳下回、枕中回、海馬旁回及顳中回的灰質(zhì)體積呈正相關(guān)，與前扣帶回灰質(zhì)體積呈負(fù)相關(guān)；睪酮與下丘腦等右側(cè)間腦結(jié)構(gòu)呈正相關(guān)，與額葉眶部、額葉內(nèi)側(cè)、杏仁核、海馬、頂葉皮質(zhì)呈負(fù)相關(guān)[2,6-7]。青春期腦白質(zhì)總體積增加。黃體酮與左側(cè)扣帶回、胼胝體壓部、顳中回、右側(cè)額上回白質(zhì)的體積和密度增加呈正相關(guān)；睪酮與中央前回白質(zhì)體積呈正相關(guān)；右側(cè)角回白質(zhì)和上縱束的各向異性分?jǐn)?shù)與雌二醇呈負(fù)相關(guān)[2,8]。

回顧關(guān)于青春期的結(jié)構(gòu)磁共振成像的文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)青春期的生理和激素變化可能與灰質(zhì)減少和白質(zhì)增加直接相關(guān)[9]。但是這些研究的結(jié)果并不統(tǒng)一，甚至矛盾，導(dǎo)致此結(jié)果的原因可能是多因素的，主要包括年齡、青春期階段及性別差異等。年齡和青春期在影響神經(jīng)發(fā)育軌跡方面是不同的，年齡可作為一般發(fā)育變化的影響因素，但青春期的成熟對(duì)神經(jīng)發(fā)育軌跡有獨(dú)特的影響。一些縱向研究，結(jié)果還表明，青春期可能會(huì)減緩、停止、甚至逆轉(zhuǎn)灰質(zhì)和白質(zhì)與年齡相關(guān)的發(fā)育過(guò)程。有研究者通過(guò)對(duì)皮層厚度、灰質(zhì)、白質(zhì)以及杏仁核體積進(jìn)行研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)在青春期早期激素水平較低，灰質(zhì)的變化軌跡更為陡峭，在青春期后期激素水平升高，灰質(zhì)發(fā)育平穩(wěn)甚至逆轉(zhuǎn)[10]。還有研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，青春期對(duì)大腦成熟軌跡的影響存在性別特異性[11]。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，雄性嚙齒動(dòng)物的髓鞘形成呈線性增長(zhǎng)，而青春期雌二醇卻可抑制雌性動(dòng)物髓鞘形成[12]。在雌性動(dòng)物中雌二醇還與內(nèi)側(cè)前額葉皮層的神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的喪失以及視覺(jué)皮層的樹(shù)突棘減少有關(guān)，而雄性動(dòng)物中并無(wú)此發(fā)現(xiàn)[13]。青春期睪酮的增加已被證明會(huì)影響大腦皮層下如杏仁核和下丘腦內(nèi)不同亞核的神經(jīng)元和雄激素受體的數(shù)量[14]。

在行為學(xué)層面上，性激素水平的增加與社會(huì)和動(dòng)機(jī)傾向有關(guān)[15]。青少年開(kāi)始投入更多的時(shí)間建立家庭之外和同伴的關(guān)系，研究結(jié)果表明，其尋求刺激和參與高風(fēng)險(xiǎn)行為的傾向增加[16]。因此，出現(xiàn)了控制情緒或?yàn)榱俗非箝L(zhǎng)期目標(biāo)而推遲短期滿足的問(wèn)題。引起這種行為變化可能與大腦發(fā)育有關(guān)，因?yàn)檠芯拷Y(jié)果發(fā)現(xiàn)與行為學(xué)改變相關(guān)的腦區(qū)主要是前額葉皮層和頂葉皮層，這些腦區(qū)與認(rèn)知控制有關(guān)，在青春期被重新構(gòu)造和髓鞘化[17-18]。

2 性激素對(duì)月經(jīng)周期大腦結(jié)構(gòu)可塑性的影響

除了經(jīng)歷青春期的激素波動(dòng)，女性還會(huì)經(jīng)歷月經(jīng)周期激素的劇烈波動(dòng)。典型的月經(jīng)周期為28 d，正常變化范圍為22~35 d。根據(jù)雌二醇和黃體酮水平將月經(jīng)周期分為卵泡期、排卵期、黃體期及月經(jīng)期。卵泡期開(kāi)始于月經(jīng)的第一天，其特征是早期雌二醇和黃體酮水平較低，后期雌二醇水平迅速平穩(wěn)的增加達(dá)到峰值并觸發(fā)黃體酮的釋放；排卵發(fā)生在雌二醇峰值和黃體酮釋放后不久；隨后是黃體期，雌二醇水平急劇下降并穩(wěn)定在中等水平，而黃體酮開(kāi)始上升并在中期達(dá)到峰值。在黃體期的后期，隨著月經(jīng)的來(lái)臨（即月經(jīng)前期），雌二醇和黃體酮含量均下降，然后開(kāi)始新的月經(jīng)周期。月經(jīng)周期中性激素的水平變化對(duì)大腦結(jié)構(gòu)的影響具有多樣化。

目前，只有少數(shù)研究關(guān)注腦白質(zhì)在月經(jīng)周期中的變化。Barth等[19]對(duì)一名女性在連續(xù)兩個(gè)月經(jīng)周期內(nèi)性激素與海馬微結(jié)構(gòu)之間相關(guān)性進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)海馬各向異性分?jǐn)?shù)的峰值出現(xiàn)在排卵期，雙側(cè)海馬的各向異性分?jǐn)?shù)與雌激素顯著正相關(guān)。Lisofsky等[13]研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，雌二醇水平與海馬體積、海馬旁體積呈正相關(guān)[2]，而且卵泡晚期右側(cè)海馬體積較黃體期后期增大。另外，還有一些研究者發(fā)現(xiàn)，黃體酮水平與左側(cè)腦島的厚度呈正相關(guān)，與右側(cè)顳極體積以及整體灰質(zhì)體積的變化呈顯著負(fù)相關(guān)；月經(jīng)周期正常的女性睪酮水平與左側(cè)額下回存在顯著相關(guān)性。此外，梭狀回、前額葉內(nèi)側(cè)皮質(zhì)和腦島等腦區(qū)的體積在整個(gè)月經(jīng)周期中也會(huì)發(fā)生變化，且與激素水平相關(guān)[20-24]。雖然這些腦區(qū)不會(huì)單獨(dú)在月經(jīng)周期中對(duì)行為學(xué)產(chǎn)生影響，但是它們內(nèi)部相互連接可能影響記憶和學(xué)習(xí)。

關(guān)于月經(jīng)周期對(duì)大腦結(jié)構(gòu)的影響，現(xiàn)有的研究已提供了初步的認(rèn)知。月經(jīng)周期的不同階段，情緒處理和情緒識(shí)別存在差異。與黃體期相比，卵泡早期的女性在檢測(cè)憤怒和悲傷情緒表達(dá)時(shí)準(zhǔn)確性最高，反映了黃體酮與情緒識(shí)別的準(zhǔn)確性呈負(fù)相關(guān)，女性在卵泡期通常比黃體期的情緒更好[25]。經(jīng)前易怒、易煩躁的女性在黃體期后期焦慮和抑郁癥狀增加，且缺乏情感識(shí)別及傾向于將中性面孔誤判為消極面孔[26]。這些研究中發(fā)現(xiàn)的大腦結(jié)構(gòu)變化可能導(dǎo)致了周期依賴(lài)性的行為差異。

3 性激素對(duì)妊娠與產(chǎn)后大腦結(jié)構(gòu)可塑性的影響

許多女性一生中至少懷孕一次，在此期間女性會(huì)經(jīng)歷性激素水平的高峰。生產(chǎn)后，這個(gè)過(guò)程又倒置，激素水平急劇下降，約5 d內(nèi)達(dá)到妊娠前的激素水平。

盡管懷孕對(duì)女性來(lái)說(shuō)是一個(gè)重要的激素轉(zhuǎn)變時(shí)期，但關(guān)于懷孕對(duì)大腦影響的研究很少。早期的幾項(xiàng)研究結(jié)果表明，與未產(chǎn)女性相比，妊娠末期大腦垂體體積明顯增大，并在產(chǎn)后2周至6個(gè)月恢復(fù)到原來(lái)的大小[2]。在妊娠過(guò)程中，大腦垂體的體積隨著妊娠周數(shù)的變化而持續(xù)變化，最大的增長(zhǎng)量是在產(chǎn)后3 d[27-28]。首次妊娠的女性前后中線結(jié)構(gòu)、雙側(cè)前額葉皮質(zhì)、雙側(cè)顳葉皮質(zhì)灰質(zhì)體積同妊娠前、分娩后不久和產(chǎn)后2年相比呈持久性減小，對(duì)社會(huì)認(rèn)知相關(guān)腦區(qū)的影響最為明顯[27]。孕期右側(cè)腹側(cè)紋狀體體積顯著減少，而背側(cè)紋狀體無(wú)妊娠相關(guān)的變化[2]。產(chǎn)后3~4個(gè)月較產(chǎn)后2~3周前額葉、頂葉和中腦區(qū)域包括右側(cè)杏仁核、海馬、黑質(zhì)的灰質(zhì)體積增加[29]。

妊娠女性前后中線結(jié)構(gòu)、雙側(cè)前額葉皮質(zhì)、雙側(cè)顳葉皮質(zhì)和右側(cè)腹側(cè)紋狀體灰質(zhì)體積減少。這些腦區(qū)與轉(zhuǎn)變同母親角色的適應(yīng)性過(guò)程有關(guān)[30]。根據(jù)腦結(jié)構(gòu)的變化，行為學(xué)上情緒處理系統(tǒng)敏感性的增加與孕期性激素水平上升有關(guān)[31]，妊娠女性在編碼傷害、威脅和負(fù)面情緒表達(dá)中表現(xiàn)了更高的準(zhǔn)確性[32]。產(chǎn)后前額葉皮層、頂葉皮層以及中腦灰質(zhì)體積增加，但驚嚇?lè)磻?yīng)調(diào)節(jié)能力減弱[33]。妊娠期間腹側(cè)紋狀體體積的減少與看到子女照片時(shí)獎(jiǎng)賞回路的高度激活有關(guān)[34]。

4 性激素對(duì)絕經(jīng)期大腦結(jié)構(gòu)可塑性的影響

絕經(jīng)期，由于卵巢功能停止導(dǎo)致雌二醇和黃體酮水平急劇下降，是女性生命中最后一個(gè)激素過(guò)渡時(shí)期。雌激素水平下降，女性通常會(huì)經(jīng)歷一系列血管舒縮癥狀，如潮熱、盜汗及睡眠問(wèn)題等。為了改善血管舒縮癥狀，許多女性都接受了雌激素替代治療（estrogen replacement therapy，ERT）、僅使用雌激素或聯(lián)合使用雌激素和黃體酮治療，旨在某種程度上恢復(fù)絕經(jīng)前激素水平的損失。比較絕經(jīng)期女性進(jìn)行ERT與未接受ERT其灰質(zhì)體積的變化。

Albert等[35]研究ERT前后腦容量的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)健康的絕經(jīng)后女性連續(xù)服用兩種劑量雌激素（每天2毫克或1毫克）3個(gè)月后，與安慰劑組相比雙側(cè)海馬體積增加。有研究者對(duì)接受ERT的絕經(jīng)后女性與未接受ERT的絕經(jīng)后女性的海馬體積進(jìn)行比較，結(jié)果顯示接受ERT的絕經(jīng)后女性的右側(cè)海馬體積增加。為了評(píng)估既往接受ERT是否也會(huì)影響腦容量的變化，對(duì)目前正接受ERT、既往接受ERT以及同一年齡段從未接受過(guò)ERT的絕經(jīng)后女性進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)雖然目前和既往接受ERT的女性在腦體積上未見(jiàn)明顯差異，但這兩組的海馬、前額葉和顳葉區(qū)域的腦體積較未接受ERT的絕經(jīng)后女性明顯增大。同樣，也有研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)與未接受過(guò)ERT的女性相比，目前和既往接受ERT的絕經(jīng)后女性小腦、杏仁核和海馬的體積明顯增加，而且既往接受ERT的絕經(jīng)后女性腦體積較目前正在進(jìn)行ERT的女性明顯增大。研究結(jié)果表明接受ERT重要腦區(qū)體積增加[2,36]，然而也有研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，接受ERT后腦體積減少。Zhang等[37]研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，接受ERT的絕經(jīng)后女性的額葉、海馬、前扣帶皮層和眶額皮層體積較安慰組減少。Kim等[38]研究結(jié)果顯示，與既往接受ERT的絕經(jīng)后婦女相比，絕經(jīng)前婦女的運(yùn)動(dòng)輔助區(qū)、額下回、嗅覺(jué)皮質(zhì)和顳上回的體積增加，雌二醇與運(yùn)動(dòng)輔助區(qū)、額下回、顳上回的灰質(zhì)體積呈正相關(guān)，促卵泡生成素與運(yùn)動(dòng)輔助區(qū)、額下回、顳上回的灰質(zhì)體積呈負(fù)相關(guān)。

以上研究結(jié)果的差異很大，ERT對(duì)灰質(zhì)體積的影響并不一致，導(dǎo)致研究結(jié)果的不同可能是多方面的，主要與絕經(jīng)期開(kāi)始的時(shí)間、ERT的時(shí)間長(zhǎng)度、接受ERT開(kāi)始的時(shí)間以及研究對(duì)象年齡有關(guān)。過(guò)早絕經(jīng)（40歲之前）可能會(huì)導(dǎo)致絕經(jīng)后認(rèn)知功能下降和死亡率的增加，與海馬體和頂葉皮層灰質(zhì)體積減少有關(guān)。而目前正在接受ERT的女性，海馬體積與治療持續(xù)時(shí)間的長(zhǎng)度呈負(fù)相關(guān)，表明接受ERT時(shí)間越長(zhǎng)，海馬體積越小。若絕經(jīng)開(kāi)始和ERT之間間隔的時(shí)間越長(zhǎng)，雙側(cè)海馬體積就越小。為了對(duì)認(rèn)知產(chǎn)生積極的影響，ERT開(kāi)始的年齡是至關(guān)重要的。接受ERT的老年婦女與未接受ERT的婦女相比，神經(jīng)影像學(xué)結(jié)果表明絕經(jīng)后婦女越早期接受ERT海馬體積越大，認(rèn)知能力提高越明顯[2,39]。

絕經(jīng)期不僅影響認(rèn)知能力，抑郁癥的發(fā)病率也明顯升高。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，無(wú)抑郁癥病史的女性提前進(jìn)入絕經(jīng)期患抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)很大[40]。進(jìn)一步的研究結(jié)果表明，患抑郁癥女性的雌二醇水平較非抑郁癥女性減低，黃體酮和促卵泡生成素水平較高。絕經(jīng)期的抑郁情緒也可能與癡呆的發(fā)展有關(guān)，因?yàn)橐钟舭l(fā)作已被證明會(huì)增加老年患阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)，而且抑郁癥的嚴(yán)重程度可以預(yù)測(cè)從輕度認(rèn)知障礙到老年癡呆癥的發(fā)展以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者的認(rèn)知功能。

5 討論

大腦結(jié)構(gòu)變化的潛在機(jī)制可能是多樣的，不同的性激素對(duì)大腦的影響及其作用也可能是矛盾的。在結(jié)構(gòu)和分子水平上，雌二醇由睪酮通過(guò)突觸前末端的P-450芳香化酶合成，并通過(guò)Ca2+依賴(lài)磷酸化轉(zhuǎn)化，誘導(dǎo)突觸發(fā)生和樹(shù)突棘密度增加，對(duì)大腦具有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)和神經(jīng)保護(hù)作用。而睪酮與雌二醇作用相反，如抑制海馬體特定亞區(qū)CA1和齒回的神經(jīng)活動(dòng)。在動(dòng)物研究中，高水平的黃體酮從發(fā)情前期到發(fā)情期導(dǎo)致樹(shù)突棘密度和體積的下降[2]。在黃體中期和妊娠期雌二醇和黃體酮含量高的時(shí)期也可以觀察到這些影響。神經(jīng)類(lèi)固醇功能紊亂導(dǎo)致產(chǎn)后抑郁癥、經(jīng)前癥狀和慢性壓力的發(fā)生。精神障礙的性別差異是精神病學(xué)中眾所周知且穩(wěn)定的現(xiàn)象。不僅在患病率方面，而且在癥狀學(xué)、嚴(yán)重程度、病程和治療效果方面，精神疾病和神經(jīng)退行性疾病對(duì)女性的影響與男性不同，特別是抑郁癥、飲食失調(diào)和焦慮障礙在女性中比男性更常見(jiàn)，通常始于青春期。重要的是這些疾病的發(fā)作和復(fù)發(fā)不僅與月經(jīng)周期的生理波動(dòng)有關(guān)，而且與妊娠、產(chǎn)后和圍絕經(jīng)期等生殖周期有關(guān)。除此以外，還有一些研究發(fā)現(xiàn)與性激素相關(guān)的大腦結(jié)構(gòu)的微觀結(jié)構(gòu)變化，如下丘腦。最近的一項(xiàng)研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)性厭食癥患者進(jìn)食后谷氨酸/谷氨酰胺的減少，其與弓狀核中的纖維減少和外側(cè)下丘腦的連通性增加有關(guān)[41]。性激素過(guò)渡期和女性精神狀態(tài)之間可能存在的聯(lián)系尚未清楚，也很少有研究能夠解釋這種聯(lián)系。然而通過(guò)潛在的觀察性激素對(duì)大腦形態(tài)的影響，了解這些關(guān)聯(lián)可以為精神障礙的病因和致病機(jī)制提供重要的見(jiàn)解，從而改善對(duì)女性患者的治療方法。

6 結(jié)語(yǔ)

對(duì)激素過(guò)渡期的女性多項(xiàng)研究結(jié)果表明，性激素對(duì)青春期、月經(jīng)周期、孕期、產(chǎn)后和絕經(jīng)期的大腦產(chǎn)生了宏觀和微觀結(jié)構(gòu)的影響，表明不同時(shí)期的性激素推動(dòng)神經(jīng)可塑性的改變。女性整個(gè)生命周期中性激素周期性和漸進(jìn)式的變化對(duì)認(rèn)知、情緒以及精神神經(jīng)疾病也十分重要。神經(jīng)影像學(xué)是一個(gè)適當(dāng)且有效的工具，以探索性激素相關(guān)的大腦結(jié)構(gòu)可塑性和病理學(xué)的變化有助于理解性激素對(duì)大腦結(jié)構(gòu)影響的神經(jīng)機(jī)制，為今后女性在不同激素轉(zhuǎn)變時(shí)期疾病的預(yù)防和治療提供有效的理論依據(jù)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突