王澤華

國(guó)家藥品監(jiān)督管理局 醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心，北京 100081

引言

肺癌嚴(yán)重威脅人類(lèi)生命健康，其發(fā)病率和病死率居所有惡性腫瘤的首位[1-4]。根據(jù)美國(guó)國(guó)家肺癌篩查試驗(yàn)結(jié)果，肺癌患者中有35%是10 mm以下的肺結(jié)節(jié)，肺結(jié)節(jié)篩查可使肺癌病死率下降20%[5-6]，因此對(duì)肺結(jié)節(jié)的早檢測(cè)、早診斷及早治療是降低肺癌死亡率的重要方法。目前臨床上對(duì)于肺結(jié)節(jié)檢測(cè)工作在實(shí)踐中面臨諸多問(wèn)題的普及效果有待提升。近年來(lái)，計(jì)算機(jī)輔助檢測(cè)（Computer-Aided Detection，CADe）軟件技術(shù)發(fā)展迅速，臨床上逐步使用人工智能（Artificial Intelligence，AI）技術(shù)輔助醫(yī)生進(jìn)行肺結(jié)節(jié)檢測(cè)。本文重點(diǎn)對(duì)國(guó)內(nèi)外獲批的肺結(jié)節(jié)AI產(chǎn)品的臨床應(yīng)用效果及研究進(jìn)展進(jìn)行簡(jiǎn)要綜述。

1 肺結(jié)節(jié)的定義、分類(lèi)及檢測(cè)現(xiàn)狀

肺結(jié)節(jié)影像學(xué)表現(xiàn)為直徑不超過(guò)30 mm的局灶性、類(lèi)圓形、密度增高的陰影[7-9]。肺結(jié)節(jié)的分類(lèi)有多種方法，臨床上常規(guī)根據(jù)其具體位置、密度等方面進(jìn)行分類(lèi)。從空間位置上劃分，可以分為孤立性肺結(jié)節(jié)、近胸腔內(nèi)壁肺結(jié)節(jié)和近血管肺結(jié)節(jié)[10-11]。按影像學(xué)密度劃分，孤立型肺結(jié)節(jié)可分為實(shí)性和亞實(shí)性結(jié)節(jié)，亞實(shí)性結(jié)節(jié)又可分為磨玻璃結(jié)節(jié)（非實(shí)性）和混雜性肺結(jié)節(jié)（部分實(shí)性）[12]。

目前對(duì)于肺結(jié)節(jié)檢測(cè)的臨床實(shí)踐中存在諸多困難：① 醫(yī)師資源不足，工作壓力較大。據(jù)統(tǒng)計(jì)我國(guó)醫(yī)學(xué)影像數(shù)據(jù)年增長(zhǎng)率明顯高于醫(yī)師數(shù)量的增長(zhǎng)，臨床醫(yī)師面對(duì)較大工作壓力[13]；② 篩查檢測(cè)的準(zhǔn)確率有進(jìn)一步改進(jìn)的空間。有研究報(bào)道影像科醫(yī)師肺結(jié)節(jié)檢出率僅為59.1%[14]，對(duì)美國(guó)放射醫(yī)師肺結(jié)節(jié)檢測(cè)的研究發(fā)現(xiàn)首診錯(cuò)誤率高達(dá)30%左右[15]。疲勞被認(rèn)為可能是導(dǎo)致臨床上出現(xiàn)肺結(jié)節(jié)檢測(cè)錯(cuò)誤的主要因素，其他因素還可能包括醫(yī)師基礎(chǔ)知識(shí)和臨床經(jīng)驗(yàn)不足[16]，以及肺結(jié)節(jié)在其形態(tài)、灰度等方面的復(fù)雜性[17]等。尤其是基于深度學(xué)習(xí)技術(shù)的相關(guān)醫(yī)療器械產(chǎn)品可從胸部CT影像中檢出肺結(jié)節(jié)，相關(guān)研究結(jié)果顯示其可提高肺結(jié)節(jié)的檢出率、準(zhǔn)確度和臨床醫(yī)師的工作效率[18-23]。

2 肺結(jié)節(jié)AI輔助檢測(cè)產(chǎn)品上市前臨床試驗(yàn)情況

2.1 臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)類(lèi)型及評(píng)價(jià)指標(biāo)

肺結(jié)節(jié)輔助檢測(cè)產(chǎn)品一般可選擇平行對(duì)照或多病例多閱片者（Multiple Reader Multiple Case，MRMC）的設(shè)計(jì)，F(xiàn)DA的CADe指南[24]對(duì)此類(lèi)CADe軟件要求了MRMC的試驗(yàn)設(shè)計(jì)。有效性指標(biāo)常選擇固有診斷準(zhǔn)確度指標(biāo),例如靈敏度、特異度、ROC或其衍生曲線（FROC、LROC、AFROC等），部分研究中還設(shè)置了非固有準(zhǔn)確度指標(biāo)，例如陽(yáng)性/陰性預(yù)測(cè)值、檢出率等；還可考慮時(shí)間效率、診斷準(zhǔn)確率增益率、診斷平均時(shí)間增益率、軟件易用性/可操作性評(píng)價(jià)、軟件穩(wěn)定性等。安全性指標(biāo)一般可包括器械故障、不良事件、嚴(yán)重不良事件等。試驗(yàn)報(bào)告一般還會(huì)給出根據(jù)結(jié)節(jié)大小、密度類(lèi)型等方面劃分的亞組的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)。

2.2 研究對(duì)象

針對(duì)臨床試驗(yàn)受試病例，可以基于定義明確的入選和排除標(biāo)準(zhǔn)，前瞻性地收集患者數(shù)據(jù)或采用臨床已有數(shù)據(jù)，入組人群應(yīng)當(dāng)與適用范圍相匹配?；谂R床已有數(shù)據(jù)的臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)在設(shè)計(jì)時(shí)考慮并必須嚴(yán)格控制偏倚。例如納入病例獨(dú)立于申報(bào)產(chǎn)品或前代產(chǎn)品開(kāi)發(fā)所用病例，以及連續(xù)入組符合或隨機(jī)抽樣入組符合入排標(biāo)準(zhǔn)的病例等。需要注意的是，除非有充分證據(jù)證明目標(biāo)疾病同一患者不同部位、不同時(shí)期、雙側(cè)器官的診斷結(jié)果間具有獨(dú)立性，否則不在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中同時(shí)入組同一病例的多組數(shù)據(jù)。

由于閱片者表現(xiàn)的變異度及其與患者樣本變異度和診斷方法（即AI輔助器械）之間的交互，某些情況下還需將閱片者列入研究對(duì)象。當(dāng)把閱片者列為研究對(duì)象之一時(shí)，需要考慮閱片者選擇偏倚、評(píng)閱偏倚和閱片順序偏倚。如可考慮采用交叉或部分交叉閱片設(shè)計(jì)，交叉設(shè)計(jì)中還可根據(jù)相關(guān)領(lǐng)域記憶曲線的研究設(shè)置合理的洗脫期。FDA的相關(guān)文件認(rèn)為10名以上的閱片者[25]可較好的控制閱片者選擇偏倚、評(píng)閱偏倚，并且有文獻(xiàn)報(bào)道交叉設(shè)計(jì)的典型洗脫期一般為4～6周[26]。

2.3 金標(biāo)準(zhǔn)及其他考慮

考慮采用高年資醫(yī)師組成的閱片專(zhuān)家組綜合意見(jiàn)為金標(biāo)準(zhǔn)，專(zhuān)家組培訓(xùn)時(shí)間和接受標(biāo)準(zhǔn)宜顯著高于試驗(yàn)組。采用專(zhuān)家組評(píng)閱時(shí)還需考慮合并偏倚的控制，金標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立于待研究的診斷方法可以減少偏倚：① 提供給專(zhuān)家組的待評(píng)閱數(shù)據(jù)需不包含AI標(biāo)記結(jié)果；② 對(duì)于樣本量非常大或影像評(píng)閱耗時(shí)大的研究，也可將包含和不包含AI輔助標(biāo)記的結(jié)果同時(shí)提供給專(zhuān)家組，但兩組結(jié)果是否采用AI輔助需對(duì)專(zhuān)家組設(shè)盲，由專(zhuān)家組自行開(kāi)展綜合評(píng)閱。

樣本量根據(jù)產(chǎn)品預(yù)期性能、試驗(yàn)設(shè)計(jì)類(lèi)型、評(píng)價(jià)指標(biāo)、界值差異等經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)計(jì)算合理設(shè)置，無(wú)固定的下限要求。此外，肺結(jié)節(jié)輔助檢測(cè)產(chǎn)品中除主要的肺結(jié)節(jié)輔助檢測(cè)功能外，還可能包括三維重建、尺寸測(cè)量、CT值計(jì)算等非輔助決策類(lèi)軟件功能，這些功能可根據(jù)《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》提交相應(yīng)臨床評(píng)價(jià)資料，也可在臨床試驗(yàn)中一并予以評(píng)價(jià)。

3 肺結(jié)節(jié)AI輔助檢測(cè)臨床應(yīng)用、檢測(cè)準(zhǔn)確度及影響因素

3.1 肺結(jié)節(jié)AI輔助檢測(cè)的臨床應(yīng)用

目前肺結(jié)節(jié)AI輔助檢測(cè)是以計(jì)算機(jī)程序或工具的形式，為醫(yī)學(xué)影像提供較為穩(wěn)定可靠的診斷參考。由于CT是一種非常有效的檢查肺部結(jié)節(jié)病灶的影像檢查方式，所以許多基于CT肺部圖像、運(yùn)用AI技術(shù)的肺結(jié)節(jié)AI醫(yī)學(xué)輔助檢測(cè)設(shè)備相繼誕生[8,10-11,27-30]。這些設(shè)備或工具的通用工作流程為圖像預(yù)處理、檢測(cè)并分割病灶、標(biāo)記病灶、獲取病灶位置大小等形態(tài)學(xué)特征等，最終得出參考性意見(jiàn)。這一自動(dòng)化流程能夠在一定程度上提升病灶的檢出率，減少影像醫(yī)師的工作強(qiáng)度，但仍需要醫(yī)師對(duì)結(jié)節(jié)進(jìn)行臨床確認(rèn)。

3.2 肺結(jié)節(jié)AI輔助檢測(cè)的準(zhǔn)確度

根據(jù)對(duì)現(xiàn)有臨床研究結(jié)果的調(diào)研，中、美等主要監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的肺結(jié)節(jié)AI輔助檢測(cè)產(chǎn)品可以提升臨床上肺結(jié)節(jié)的檢出準(zhǔn)確度。目前，報(bào)道的臨床研究多以單組為主，樣本量普遍不大，單一研究一般不超過(guò)200例，“金標(biāo)準(zhǔn)”常以單一專(zhuān)家或高年資醫(yī)師的勾畫(huà)結(jié)果為準(zhǔn)。

目前肺結(jié)節(jié)AI輔助檢測(cè)的準(zhǔn)確度文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)果變異度較大，但總體而言，相較于醫(yī)生獨(dú)立檢測(cè)，有AI輔助的檢測(cè)準(zhǔn)確度會(huì)有明顯提升。胡瓊潔等[13]研究顯示，實(shí)習(xí)醫(yī)生使用AI輔助閱片的敏感性（67.36%）顯著優(yōu)于不使用AI輔助的結(jié)果（40.83%）。Lo等[31]的研究中使用AI輔助檢測(cè)軟件將檢測(cè)的靈敏度從64.5%提高到80.0%，同時(shí)將解釋時(shí)間縮短了26%。王娟等[32]的試驗(yàn)結(jié)果為AI輔助下臨床醫(yī)師進(jìn)行閱片的檢測(cè)準(zhǔn)確度可達(dá)95.07%，且軟件檢出的假陽(yáng)性結(jié)節(jié)中，50.38%為醫(yī)師最初診斷漏診者。另一些文獻(xiàn)中，針對(duì)多樣化的患者人群、使用醫(yī)師、圖像分辨率、結(jié)節(jié)密度類(lèi)型、位置、尺寸等方面的情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，報(bào)道了70%～97%的敏感性或準(zhǔn)確性，醫(yī)師獨(dú)立閱片的敏感性或準(zhǔn)確性水平則一般在約40%～80%[14,16-17,33-43]。

3.3 肺結(jié)節(jié)AI輔助檢測(cè)的影響因素

現(xiàn)有研究較為關(guān)注輻射劑量、管電壓、圖像重建方法、圖像分辨率、結(jié)節(jié)位置、大小、密度類(lèi)型、使用醫(yī)師水平和狀態(tài)等因素是否可能對(duì)AI輔助檢測(cè)肺結(jié)節(jié)的準(zhǔn)確度產(chǎn)生影響，可分為以下3個(gè)部分進(jìn)行闡述。

（1）影像檢查方面。從輻射劑量、管電壓、圖像重建方法等方面看，目前研究結(jié)果顯示相關(guān)影響組間沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。如輻射劑量，Hein等[44]比較了5 mAs超低劑量CT和175 mAs標(biāo)準(zhǔn)劑量CT的AI輔助檢測(cè)診斷準(zhǔn)確度，兩者間沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。管電壓方面，Bodelle等[45]研究中基于70 kV和100 kV影像，肺結(jié)節(jié)輔助檢測(cè)的敏感性為94.7%和92.4%，兩者間沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。對(duì)于圖像重建方法的分析，曹源等[37]比較了不同重建算法（包括濾波反投影法與多等級(jí)的迭代重建算法）獲取的CT影像的AI肺結(jié)節(jié)輔助檢測(cè)準(zhǔn)確度，得出了濾波反投影法檢測(cè)假陽(yáng)性率最低，效能最優(yōu)的結(jié)論。劉珍娟等[46]分析了肺窗重建、縱隔重建、骨窗重建等重建算法獲得的CT影像，對(duì)于肺結(jié)節(jié)輔助檢測(cè)準(zhǔn)確度的影響，得到了在上述三種重建方法獲得CT影像上準(zhǔn)確度均較高，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的結(jié)論。

（2）圖像和病灶特征方面。從結(jié)節(jié)尺寸、密度類(lèi)型、圖像分辨率等方面看，現(xiàn)有研究暫無(wú)一致結(jié)論。如王娟等[32]研究得到了檢測(cè)準(zhǔn)確度不受肺結(jié)節(jié)尺寸影響的結(jié)論。Brown等[47]的研究顯示，對(duì)于直徑超過(guò)3 mm的肺結(jié)節(jié)，AI檢測(cè)的敏感度可達(dá)100%，但對(duì)于直徑不超過(guò)3 mm的檢測(cè)敏感度則僅有70%左右。密度類(lèi)型的分析上，胡志宇等[33]的研究結(jié)果顯示AI輔助檢測(cè)軟件對(duì)實(shí)性結(jié)節(jié)、磨玻璃結(jié)節(jié)等的檢出敏感性并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)的差異。Yanagawa等[43]研究了AI輔助檢測(cè)磨玻璃結(jié)節(jié)的性能，敏感性為21%遠(yuǎn)低于放射科醫(yī)師60%～80%的水平，認(rèn)為AI對(duì)于磨玻璃結(jié)節(jié)的檢測(cè)可能存在瓶頸。目前認(rèn)為AI閱片圖像質(zhì)量是臨床性能的關(guān)鍵因素之一，圖像質(zhì)量越高，檢出效果一般越好，當(dāng)圖像質(zhì)量太低時(shí)，醫(yī)師與AI軟件可能都無(wú)法進(jìn)行正確判讀。

（3）影像醫(yī)師方面。從使用者（主要是影像醫(yī)師）的水平和狀態(tài)等方面看，綜合軟件算法原理、當(dāng)前臨床認(rèn)知以及相關(guān)研究結(jié)果角度，存在較大可能對(duì)肺結(jié)節(jié)檢測(cè)準(zhǔn)確度產(chǎn)生影響。不同醫(yī)師水平的結(jié)節(jié)檢測(cè)準(zhǔn)確度存在較大差別，疊加AI輔助閱片后這種差異可能有所縮小但不能消除，這也與當(dāng)前研究結(jié)果以及FDA相關(guān)文件表述相一致。孫丹丹等[38]通過(guò)對(duì)比試驗(yàn)得出了，使用超高分辨率肺部 CT 圖像進(jìn)行 AI 輔助肺結(jié)節(jié)檢測(cè)，敏感性明顯高于常規(guī)高分辨率圖像使用AI肺結(jié)節(jié)輔助軟件，對(duì)高分辨率CT影像準(zhǔn)確度更高的結(jié)論。楊尚文等[36]通過(guò)對(duì)比試驗(yàn)也得到了類(lèi)似的結(jié)論。對(duì)于醫(yī)師水平/狀態(tài)，現(xiàn)有研究關(guān)注了醫(yī)師的年資和疲勞狀態(tài)，王亮等[41]的研究顯示疲勞顯著降低了放射科醫(yī)師對(duì)肺結(jié)節(jié)的檢測(cè)準(zhǔn)確度。汪瓊等[16]的試驗(yàn)結(jié)果顯示采用AI輔助閱片的低年資醫(yī)師檢測(cè)的假陽(yáng)性結(jié)節(jié)數(shù)仍較多，結(jié)果劣于高年資醫(yī)師。

4 討論

由于這幾年來(lái)肺結(jié)節(jié)檢測(cè)等醫(yī)療AI產(chǎn)品的高關(guān)注度，出現(xiàn)了許多關(guān)于肺結(jié)節(jié)AI輔助檢測(cè)的研究文章[13-14,16,32-33,36-41]，這些文章大部分是對(duì)此類(lèi)產(chǎn)品的某一應(yīng)用效能、某一應(yīng)用場(chǎng)景或某一影響因素的研究，而缺少綜述性的文章。明佳蕾等[48]調(diào)研了結(jié)節(jié)類(lèi)型、位置、大小、形狀、掃描及重建參數(shù)等因素對(duì)肺結(jié)節(jié)AI檢出性能的影響，但其文章參考了許多國(guó)內(nèi)外未獲批產(chǎn)品的研究，而且影響因素分析覆蓋面不夠廣，所以在結(jié)論上與本文也有一定的出入。本文以國(guó)內(nèi)外獲批的肺結(jié)節(jié)AI產(chǎn)品及其研究為主要依據(jù)，綜合分析了該產(chǎn)品的臨床應(yīng)用效果及影響因素，更具有參考意義。

從目前的臨床研究結(jié)果上看，使用AI輔助肺結(jié)節(jié)檢測(cè)軟件對(duì)于提升醫(yī)師的檢測(cè)準(zhǔn)確度和工作效率可能具有一定的幫助，但提升效果可能因軟件性能、使用者水平和狀態(tài)、患者圖像、結(jié)節(jié)類(lèi)型等方面的差異而表現(xiàn)不同。從軟件算法原理、當(dāng)前臨床認(rèn)知以及相關(guān)研究結(jié)果角度看，圖像分辨率、使用者水平和狀態(tài)等因素更可能對(duì)肺結(jié)節(jié)檢測(cè)準(zhǔn)確度產(chǎn)生影響，在相關(guān)臨床研究或?qū)I軟件性能評(píng)價(jià)時(shí)，需考慮對(duì)變量的控制或開(kāi)展亞組研究。尤其是文獻(xiàn)報(bào)道的醫(yī)生進(jìn)行肺結(jié)節(jié)檢測(cè)（獨(dú)立閱片或在AI輔助下）的敏感度結(jié)果變異性較大，部分報(bào)道甚至可能有40%左右的差距，提示閱片者本身的變異度可能是肺結(jié)節(jié)輔助檢測(cè)產(chǎn)品臨床性能評(píng)價(jià)中需考慮的關(guān)鍵因素，在相關(guān)研究中考慮對(duì)該因素偏倚的控制可能是必要的。對(duì)于輻射劑量、管電壓、結(jié)節(jié)位置，一些研究結(jié)果提示其對(duì)于肺結(jié)節(jié)輔助檢測(cè)準(zhǔn)確度的影響較小，在評(píng)價(jià)AI產(chǎn)品臨床性能時(shí)，暫時(shí)不將其列為主要亞組研究因素可能是可行的策略。

現(xiàn)有的研究可能存在以下可進(jìn)一步拓展的方面：① 對(duì)于結(jié)節(jié)大小、密度類(lèi)型、圖像重建方法等因素的影響，目前研究結(jié)果存在不一致，仍需更多的研究結(jié)果進(jìn)行確認(rèn)；② 現(xiàn)有的多數(shù)臨床研究樣本量有限，500例以上的研究結(jié)果較少，且報(bào)道的研究多采用單組設(shè)計(jì)，循證醫(yī)學(xué)角度證據(jù)力度不完善，相關(guān)臨床結(jié)果趨勢(shì)的廣泛適用性整體均需未來(lái)更多高質(zhì)量研究結(jié)果確認(rèn)；③ 對(duì)肺結(jié)節(jié)輔助檢測(cè)臨床表現(xiàn)的影響因素可能尚不全面，未來(lái)的研究可關(guān)注于當(dāng)前研究較少的內(nèi)容，如CT影像層厚、結(jié)節(jié)形狀以及患者人群特征等方面是否可能也對(duì)結(jié)節(jié)檢測(cè)產(chǎn)生影響。AI技術(shù)尚處于深入探索階段，肺結(jié)節(jié)AI輔助檢測(cè)產(chǎn)品也正在繼續(xù)研發(fā)中，AI輔助產(chǎn)品的臨床應(yīng)用將會(huì)不斷拓展完善，以及輔助檢測(cè)的影響因素也會(huì)逐步被分析得清楚透明。未來(lái)將會(huì)調(diào)研更多的不斷面世的肺結(jié)節(jié)AI輔助檢測(cè)產(chǎn)品及其相關(guān)研究，在產(chǎn)品質(zhì)量和數(shù)量都得到提升后，產(chǎn)品的概述研究才更具有參考價(jià)值和說(shuō)明力度。