高寧,陽(yáng)柳雪
(桂林醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科,廣西 桂林 541199)
人類基因組序列轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生的RNA 中僅有不到2%能編碼蛋白,大部分不能編碼蛋白的RNA 被稱為非編碼RNA(noncoding RNA,ncRNA)[1]。ncRNA 中大多數(shù)為長(zhǎng)鏈非編碼 RNA(longnon-coding RNA,lncRNA)[2]。 lncRNA 指 長(zhǎng) 度 200~100 000個(gè)核苷酸的RNA分子,參與多種細(xì)胞內(nèi)調(diào)控過(guò)程[3-4]。越來(lái)越多的證據(jù)表明,長(zhǎng)的非編碼RNA(lncRNA)在腫瘤發(fā)生中起重要作用[5-6]。對(duì)lnc RNA 的深入研究有可能幫助闡明癌癥發(fā)生發(fā)展的復(fù)雜機(jī)制。LncRNA 已成為癌癥研究的重點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn),與癌癥相關(guān)的候選基因9(cancer susceptibility candidate 9,CASC9)在食管癌、喉癌、胃癌、乳腺癌、肺癌等惡性腫瘤中起促進(jìn)腫瘤發(fā)展的作用。本文重點(diǎn)就近年來(lái)CASC9的研究進(jìn)展做一綜述。
LncRNA CASC9 是長(zhǎng)約1 500 個(gè)核苷酸的長(zhǎng)鏈非編碼RNA,CASC9 位于染色體8q21.13 上,相對(duì)于最接近的蛋白質(zhì)編碼基因HNFG4(肝細(xì)胞核因子4γ)和CRISPLD1,它的轉(zhuǎn)錄方向相反,但其功能仍知之甚少。近年來(lái)越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)CASC9在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起重要的作用。
2.1 CASC9與頭頸部惡性腫瘤 頭頸部腫瘤是一組發(fā)生于頭頸部組織的惡性腫瘤,由于解剖位置的特殊性,造成臨床上治療難度增加。Su等[7]發(fā)現(xiàn)CASC9在鼻咽癌(NPC)組織中高表達(dá),并通過(guò)調(diào)節(jié)低氧誘導(dǎo)因子1α(HIF1α)參與鼻咽癌細(xì)胞的糖代謝和腫瘤生成,與癌癥患者的不良預(yù)后相關(guān)。CASC9的下調(diào)顯著抑制NPC癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。
楊凱等[8]檢測(cè)101 例口腔鱗狀細(xì)胞癌(OSCC)組織中CASC9的表達(dá)并行臨床相關(guān)性和生存分析發(fā)現(xiàn),CASC9在OSCC組織和細(xì)胞中高表達(dá),且CASC9表達(dá)水平與患者臨床分期、腫瘤大小和頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈顯著正相關(guān)。同時(shí)沉默CASC9后,OSCC 細(xì)胞增殖、遷移和侵襲能力明顯減弱。同時(shí),Chen等[9]的研究分析與OSCC相關(guān)的lncRNA譜,驗(yàn)證在OSCC組織中上調(diào)并與患者存活時(shí)間相關(guān)的CASC9的潛在功能。
Chen 等[10]發(fā)現(xiàn)高水平 CASC9 與舌鱗狀細(xì)胞癌(TSCC)患者預(yù)后不良相關(guān)。CASC9表達(dá)與miR-423-5p表達(dá)呈負(fù)相關(guān),其可能通過(guò)海綿化miR-423-5p調(diào)節(jié)細(xì)胞活性,CASC9沉默可顯著抑制TSCC細(xì)胞的細(xì)胞增殖、遷移和侵襲。
在CASC9 與喉癌的研究中[11],喉癌組織和細(xì)胞中CASC9和GLUT-1的表達(dá)高于鄰近組織和細(xì)胞,并且CASC9可能通過(guò)調(diào)節(jié)GLUT-1 促進(jìn)喉癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移。CASC9 沉默后細(xì)胞增殖和遷移受到抑制,且CASC9 沉默后細(xì)胞凋亡率增加。頭頸部惡性腫瘤中約90%為鱗狀細(xì)胞癌,研究發(fā)現(xiàn)CASC9 在頭頸鱗狀細(xì)胞癌中表達(dá)增加,提示CASC9可用作頭頸鱗狀細(xì)胞癌的有價(jià)值的生物標(biāo)志物[12]。
最近有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn),CASC9表達(dá)在人甲狀腺乳頭狀癌(PTC)組織和細(xì)胞中增加,CASC9 通過(guò)調(diào)節(jié)miR-488-3p/ADAM9途徑促進(jìn)PTC的惡性表型,CASC9的過(guò)表達(dá)提高PTC細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲[13]。
2.2 CASC9 與食管癌 食管癌是最常見(jiàn)的消化道腫瘤之一,嚴(yán)重威脅人們的生命健康。CASC9作為致癌基因參與食管癌的侵襲轉(zhuǎn)移被Pan等[14]首次報(bào)道。進(jìn)一步研究[15-16]證實(shí)CASC9 在食管癌中的過(guò)表達(dá),CASC9 通過(guò)負(fù)調(diào)控促凋亡蛋白PDCD4 促進(jìn)食管癌細(xì)胞生長(zhǎng),其表達(dá)與腫瘤的大小和TNM 分期呈正相關(guān)。敲低CASC9引發(fā)食管癌細(xì)胞的G1期阻滯,抑制ESCC細(xì)胞的遷移和侵襲。此外,CASC9可通過(guò)與CREB結(jié)合蛋白相互作用參與食管癌的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[17],提示CASC9是ESCC診斷和預(yù)后的生物標(biāo)志物。
2.3 CASC9 與胃癌 消化道腫瘤是我國(guó)最常見(jiàn)的惡性腫瘤,嚴(yán)重威脅人們的生命健康[18]。由于缺乏特異性的診斷指標(biāo),胃癌的早期診斷十分困難。Shang 等[19]發(fā)現(xiàn)高CASC9表達(dá)水平與胃癌(GC)侵襲性病理特征有關(guān),可能是調(diào)節(jié)GC細(xì)胞增殖和侵襲的潛在致癌基因。此外,過(guò)表達(dá)的CASC9參與胃癌細(xì)胞紫杉醇的化療耐藥。Fang等[20]進(jìn)一步研究證明,CASC9 在 GC 組織和 GC 細(xì)胞中上調(diào),高 CASC9 表達(dá)與 TNM分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)。CASC9 可與BMI1 相互作用,沉默CASC9 會(huì)降低BMI1 表達(dá),從而促進(jìn)體內(nèi)GC 細(xì)胞的凋亡并抑制體內(nèi)腫瘤的生長(zhǎng)。近年來(lái),有學(xué)者報(bào)道CASC9 通過(guò)調(diào)節(jié)P-gp 的表達(dá)影響胃癌細(xì)胞的惡性增殖、抗凋亡和化療抵抗[21]。
2.4 CASC9與結(jié)直腸癌 lncRNA是結(jié)直腸癌(CRC)進(jìn)展的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑。Ding等[22]研究發(fā)現(xiàn)其在CRC組織中顯著上調(diào),且CASC9通過(guò)降低miR-193a-5p的表達(dá)水平間接調(diào)控erb-b2受體酪氨酸激酶2的表達(dá)促進(jìn)CRC細(xì)胞的惡性表型。Luo等[23]研究發(fā)現(xiàn),CASC9和CPSF3可以協(xié)同調(diào)節(jié)CRC細(xì)胞的生長(zhǎng),較高的CASC9 水平與患者晚期TNM 分期、不良預(yù)后有關(guān)。敲低CASC9可以在體內(nèi)和體外抑制CRC細(xì)胞的生長(zhǎng)并促進(jìn)其凋亡。提示CASC9是有希望的CRC和CASC9-CPSF3-TGFβ2軸的患者的預(yù)后預(yù)測(cè)指標(biāo),是CRC治療的潛在靶點(diǎn)。
2.5 CASC9與肝癌 Klingenberg等[24]報(bào)道CASC9在肝癌中的表達(dá)顯著升高,CASC9 通過(guò)激活A(yù)KT 增強(qiáng)HCC 細(xì)胞的存活和增殖,其表達(dá)水平與腫瘤大小、TNM 分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移正相關(guān)[25]。Gramantieri 等[26]研究結(jié)果表明,CASC9 在肝癌衍生的外泌體中上調(diào),較高的循環(huán)CASC9水平與手術(shù)后腫瘤的大小和肝癌復(fù)發(fā)相關(guān)。與Klingenberg等[25]不同的是,在肝癌細(xì)胞中觀察到CASC9抑制后的增殖速率無(wú)任何差異。
2.6 CASC9與肺癌 肺癌是全球范圍內(nèi)與癌癥相關(guān)的死亡的主要原因。CASC9在肺癌組織中過(guò)表達(dá)[27-29],CASC9表達(dá)增加還與腫瘤大小、分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和不良預(yù)后有關(guān),且CASC9 促進(jìn)肺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)通過(guò)調(diào)節(jié)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)相關(guān)的增殖和代謝蛋白表達(dá)水平[27]??赡芡ㄟ^(guò)CASC9/HIF-1α 影響肺癌進(jìn)展,抑制CASC9 可抑制肺癌細(xì)胞的增殖、遷移、侵襲和EMT[29]。非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者的表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)突變可以被吉非替尼等EGFR酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)靶向治療。CASC9 在對(duì)吉非替尼耐藥的NSCLCPC9G細(xì)胞株中的表達(dá)上調(diào),其敲低可增加PC9G細(xì)胞對(duì)吉非替尼的敏感性[30]。
2.7 CASC9 與乳腺癌 乳腺癌(BC)是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤。Jiang 等[31]研究發(fā)現(xiàn),過(guò)表達(dá)的CASC9 參與乳腺癌細(xì)胞阿霉素的化療耐藥,CASC9敲低可顯著抑制耐藥性乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移,并降低阿霉素的半數(shù)最大抑制濃度。進(jìn)一步的研究證實(shí)CASC9表達(dá)在BC細(xì)胞系中明顯上調(diào),其促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞增殖并抑制細(xì)胞凋亡[32]。以上研究提示CASC9 可作為乳腺癌新型治療靶點(diǎn)和潛在的診斷標(biāo)志物。
2.8 CASC9 與其他腫瘤 CASC9 上調(diào)促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲,并在體內(nèi)加速腫瘤的生長(zhǎng),其可能通過(guò)靶向CASC9/miR-758-3p/LIN7A 軸促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲[33]。Zhang等[34]研究報(bào)道CASC9在宮頸癌組織和細(xì)胞系中高表達(dá),其高水平表達(dá)預(yù)示宮頸癌患者預(yù)后不良。CASC9在膀胱癌中也顯著過(guò)表達(dá),在純膀胱鱗狀癌(SCC)中尤其強(qiáng)烈[12]。在CASC9 與神經(jīng)膠質(zhì)瘤的研究中發(fā)現(xiàn),CASC9 通過(guò)使miR-519d 海綿化促進(jìn)轉(zhuǎn)錄致癌因子STAT3 表達(dá),而STAT3 則激活CASC9轉(zhuǎn)錄,形成CASC9/miR-519d/STAT3的正反饋回路促進(jìn)腫瘤的發(fā)展[35]。這一新發(fā)現(xiàn)為神經(jīng)膠質(zhì)瘤提供潛在的治療靶標(biāo)。
綜上所述,CASC9 在大多數(shù)惡性腫瘤中呈高表達(dá),是預(yù)后不良的指標(biāo)之一。因此,CASC9可能成為各種惡性腫瘤新的治療靶點(diǎn)和預(yù)后標(biāo)記物。但目前關(guān)于CASC9 對(duì)惡性腫瘤調(diào)控作用的具體機(jī)制尚不清晰,仍需要更多的工作以揭示CASC9的致癌作用的機(jī)制。