• 
    

    
    

      99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

      運(yùn)動抗衰老:端粒機(jī)制的研究進(jìn)展

      2021-04-06 13:40:06董云峰邱俊強(qiáng)
      中國體育科技 2021年2期
      關(guān)鍵詞:端粒酶端粒氧化應(yīng)激

      董云峰,邱俊強(qiáng)

      隨著人類壽命的延長,與年齡相關(guān)疾病的患病率呈上升趨勢,因此,迫切需要找到適當(dāng)?shù)母深A(yù)措施來延緩衰老,同時(shí)減少與衰老有關(guān)疾病的發(fā)病率。近年,研究揭示了端粒長度及其完整性在衰老過程中的重要性,以及延緩衰老的潛在干預(yù)措施,如體育鍛煉和健康飲食(Mercken et al.,2012)。由于端粒長度在細(xì)胞衰老中具有關(guān)鍵作用,同時(shí)端粒縮短與預(yù)期壽命下降和慢性疾病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān),因此,端粒磨損已被描述為衰老重要的生物學(xué)特征之一(Lópezotín et al.,2013)。

      1 衰老與端粒

      1.1 衰老

      研究表明,世界上60歲及以上人口的比例正在迅速增加,預(yù)計(jì)到2050年將上升20%,超過世界兒童的數(shù)量,說明大多數(shù)國家的人口結(jié)構(gòu)正在趨于老齡化(Stambler,2017)。因此,開發(fā)能夠延緩衰老速度或減少與衰老相關(guān)疾病發(fā)生的干預(yù)措施,已成為當(dāng)務(wù)之急,同時(shí)這對于提高生活質(zhì)量和降低醫(yī)療成本具有巨大的應(yīng)用價(jià)值(Chakrabarti et al.,2016;Konar et al.,2016)。針對人和動物模型的研究表明,多種遺傳、飲食、運(yùn)動和藥物干預(yù)可以延長壽命,同時(shí)這些延長壽命的方法也有助于延緩與年齡有關(guān)疾病的發(fā)生(Kenyon,2010;Robi et al.,2013)。

      1.2 端粒

      端粒是線性染色體末端的特殊結(jié)構(gòu),即染色體(DNA分子)末端重復(fù)核苷酸序列區(qū)域,哺乳動物端粒由重復(fù)的富含G和C的DNA序列(5’-TTAGGG-3’/3’-CCCTAA-5’)組成,染色體末端沿著 5’到 3’方向的鏈富含GT(De Lange,2005)。雙鏈端粒DNA與6個亞單元端粒蛋白復(fù)合物(shelterin)結(jié)合,6個亞單位包括:端粒重復(fù)序列結(jié)合因子 1(telomeric repeat binding factor 1,TRF1)、端粒重復(fù)序列結(jié)合因子2(telomeric repeat binding factor 2,TRF2)、端粒保護(hù)蛋白1(protection of telomeres 1 protein,POT1)、TRF1和TRF2相互作用的核蛋白2(TRF1-and TRF2-interacting nuclear protein 2,TIN2)、TIN2和POT1相互作用蛋白 1(TIN2 and POT1 interacting protein 1,TPP1)和阻遏物激活蛋白1(repressor activator protein 1,RAP1),它們之間相互連接(圖1),其中TRF1、TRF2和POT1可直接識別TTAGGG重復(fù)序列(Blackburn et al.,2015)。同時(shí),Shelterin復(fù)合物也有助于形成帶有T環(huán)和D環(huán)的套索狀結(jié)構(gòu),從而可以隱藏端粒末端(Balan et al.,2018)(圖1)。這種構(gòu)象可抑制端粒處的DNA損傷反應(yīng)(DNA damage response,DDR),從而阻止共濟(jì)失調(diào)的毛細(xì)血管擴(kuò)張突變(ataxia-telangiectasiamutation,ATM)和 RAD3相 關(guān)(RAD3-related,ATR)激酶的激活,這些激酶可誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯,以應(yīng)對DNA雙鏈斷裂和其他類型的DNA損傷。

      圖1 端粒DNA與Shelterin復(fù)合物促進(jìn)D和T環(huán)的形成(Balan et al.,2018)Figure 1. Telomeric DNAwith the Shelterin Complex Facilitating the Formation of D-and T-loop

      1.3 端粒酶

      端粒酶是一種負(fù)責(zé)在染色體末端合成DNA的酶,通過在RNA模板上添加重復(fù)序列來延長端粒DNA的末端區(qū)域,是一種依賴RNA的DNA聚合酶(核糖核酸蛋白),能夠合成端粒DNA序列,為無限的增殖潛能提供分子基礎(chǔ)(Blackburn,2001;Cong et al.,2002)。由于“末端復(fù)制問題”,DNA聚合酶在細(xì)胞分裂過程中無法維持端粒長度,體細(xì)胞端粒會隨著年齡的增長而逐漸縮短,此時(shí)端粒酶會起到延緩端??s短的作用(Harley et al.,1990;Odile et al.,2005;Starkweather et al.,2014)。端粒酶由兩個核心組成:催化亞基端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶(telomerase reverse transcriptase,TERT)和 RNA 模板(telomerase RNA template,TERC),其中TERT中的核苷酸多態(tài)性與降低乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)(Helbig et al.,2017)。許多類型的人類細(xì)胞缺乏端粒酶,它可通過在染色體末端添加核苷酸來負(fù)責(zé)端粒的合成(Zhang et al.,2016)。此外,端粒酶可以抵消端粒侵蝕,在某些情況下還可以延長端粒長度,而且端粒酶活性的調(diào)節(jié)在抗衰老以及治療癌癥方面有著重要作用(Aviv,2002;Cong et al.,2002)。

      1.4 端粒長度與衰老

      端粒有重要的生物學(xué)功能,可穩(wěn)定染色體,防止染色體DNA降解、末端融合,保護(hù)染色體結(jié)構(gòu)基因DNA,調(diào)節(jié)正常細(xì)胞生長,同時(shí)也起著有絲分裂時(shí)鐘的作用,因?yàn)槠湓诿恳淮误w細(xì)胞分裂時(shí)都會發(fā)生磨損,所以端粒的長度可以作為這些細(xì)胞復(fù)制潛能的一個指標(biāo)(Arnoult et al.,2015;Blackburn,2010)。細(xì)胞分裂越多,端粒越短,隨著年齡的增長,端粒DNA在體細(xì)胞分裂過程中自然縮短,當(dāng)端粒長度變得非常短時(shí),端粒功能受損,導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定、細(xì)胞衰老和凋亡(Blackburn et al.,2015)。

      生物老化指的是獨(dú)立于時(shí)間老化的過程,其降低了機(jī)體的生存能力,增加了機(jī)體的脆弱性,而端粒長度被認(rèn)為是生物衰老的標(biāo)記物,因?yàn)槠溆涗浟藭r(shí)間和生物年齡(Brown et al.,2017)。當(dāng)端粒長度縮短到閾值以下時(shí),會導(dǎo)致端粒長度極度變短,易于染色體端粒融合,融合的染色體在有絲分裂過程中分裂不均勻,導(dǎo)致細(xì)胞分裂過程中基因組的不穩(wěn)定和染色體重排,對DNA造成損傷,進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞產(chǎn)生非功能蛋白,這些蛋白可能會以兩種不同的方式產(chǎn)生作用(Cleal et al.,2018;Hemann et al.,2001;Maciejowski et al.,2017):1)非功能性細(xì)胞導(dǎo)致凋亡,凋亡是人類衰老的大致過程;2)非功能細(xì)胞繼續(xù)產(chǎn)生非功能蛋白,這些蛋白可能成為非功能細(xì)胞,最終成為癌癥。雖然端??s短被認(rèn)為是一種防止腫瘤發(fā)展的措施,但端粒功能的喪失會導(dǎo)致細(xì)胞衰老,破壞組織的更替,導(dǎo)致整個機(jī)體衰老(Vakonaki et al.,2018)。因此,維持端粒長度,延緩端粒磨損,對于防止機(jī)體衰老具有重要意義。

      2 運(yùn)動與端粒長度

      隨著生活方式的改變,老年人的壽命和生活質(zhì)量有所提高,尤其是規(guī)律的體育鍛煉,但這其中的相關(guān)機(jī)制還不清楚,這也在一定程度上促使了對運(yùn)動與端粒生物學(xué)關(guān)系的研究,如運(yùn)動是否能夠延緩衰老和改善疾病等問題。從目前的研究表明(表1),運(yùn)動對維持端粒長度的確有一定保護(hù)作用,但同時(shí)又存在兩種關(guān)系:正相關(guān)關(guān)系和倒U型關(guān)系,這可能與具體的運(yùn)動處方有關(guān),包括運(yùn)動強(qiáng)度、運(yùn)動類型、運(yùn)動持續(xù)時(shí)間等(Chilton et al.,2017;Ludlow et al.,2013)。

      表1 運(yùn)動與端粒長度顯著相關(guān)的研究Table 1 ASummary of Studies Showing PositiveAssociations between PhysicalActivity and Telomere Length

      續(xù)表1

      2.1 運(yùn)動強(qiáng)度對端粒的影響

      有研究顯示,久坐行為會增加端粒的損耗,而進(jìn)行一定程度的體育鍛煉能夠更好地延緩端粒磨損,這提示運(yùn)動強(qiáng)度在運(yùn)動與端粒長度的關(guān)系中有一定作用(Puterman et al.,2010;Sj?gren et al.,2014)。Kim 等(2012)在研究定期的體育鍛煉對絕經(jīng)后婦女端粒長度的影響時(shí)發(fā)現(xiàn),絕經(jīng)后婦女在平均19個月內(nèi)每周進(jìn)行3次以上的60 min器械抗阻練習(xí)和有氧運(yùn)動后,其外周血單個核細(xì)胞(peripheral blood mononuclear Cell,PBMC)端粒長度明顯長于久坐的同齡人。處于I—III期乳腺癌的絕經(jīng)后婦女參加中等強(qiáng)度到高強(qiáng)度的體力活動時(shí),PBMC端粒長度也明顯長于不運(yùn)動的婦女(Garland et al.,2014)。Denham等(2013)的研究也表明,高強(qiáng)度的運(yùn)動(75%O2max)比相同時(shí)間的中等強(qiáng)度運(yùn)動(50%O2max)更能促進(jìn)骨骼肌端粒的轉(zhuǎn)錄。以上研究表明,運(yùn)動強(qiáng)度可能是運(yùn)動影響端粒長度的一個重要決定因素,同時(shí)推測對于端粒長度的維持,是否存在一個理想的運(yùn)動強(qiáng)度閾值,而且只有到達(dá)閾值后,運(yùn)動才會對端粒長度起作用,但此閾值是否與年齡、性別、自身健康情況等有關(guān),尚待進(jìn)一步研究。

      2.2 運(yùn)動類型對端粒的影響

      目前在運(yùn)動與端粒長度關(guān)系的研究中,大部分的運(yùn)動類型以耐力運(yùn)動為主,少數(shù)為抗阻運(yùn)動。耐力運(yùn)動員由于大量的有氧運(yùn)動訓(xùn)練而具有較高的心肺功能,其心血管疾病和癌癥死亡率也比久坐的人低,同時(shí)壽命比久坐的人長(Garatachea et al.,2014)。研究發(fā)現(xiàn),在平均每周跑80 km的中年(51歲)田徑運(yùn)動員中,端粒長度磨損減弱,且PBMC端粒長度與年輕(21歲)運(yùn)動員相似(Werner et al.,2009),Larocca等(2010)的研究也發(fā)現(xiàn)了同樣的結(jié)果。也有數(shù)據(jù)表明,平均每周跑40~100 km的超耐力運(yùn)動員的白細(xì)胞端粒比正常人長11%,在另一組耐力(鐵人三項(xiàng)、長跑和騎自行車)受試者中,耐力運(yùn)動員的白細(xì)胞端粒更長,生物老化減弱(Denham et al.,2013)?;谝陨?,耐力運(yùn)動訓(xùn)練可以保護(hù)端粒長度、延緩端粒磨損,同時(shí),為了取得顯著效果,建議堅(jiān)持定期運(yùn)動訓(xùn)練(Laine et al.,2015)。盡管目前還不清楚端粒長度在耐力運(yùn)動員中有所保持的原因,但有證據(jù)顯示,這可能是因?yàn)槎肆iL度對心肺功能的適應(yīng)有一定作用。此外,抗阻訓(xùn)練對端粒長度的影響相對未知,值得進(jìn)一步關(guān)注。

      2.3 運(yùn)動持續(xù)時(shí)間對端粒的影響

      有研究顯示,運(yùn)動時(shí)間控制在每周至少4 h及以上的情況下,端粒長度變化與身體活動有關(guān),同時(shí)久坐在屏幕前(看電視、玩電子游戲、使用電腦)每增加1 h,端??s短的概率就會增加7%,提示,運(yùn)動持續(xù)時(shí)間在運(yùn)動對端粒長度的影響中有著重要作用(Loprinzi et al.,2015b;Weischer et al.,2014)。Ornish等(2008)研究也發(fā)現(xiàn),30名經(jīng)活檢診斷為低風(fēng)險(xiǎn)前列腺癌的男性進(jìn)行每次30 min,每周6天,共3個月的步行活動后,端粒酶活性有顯著增加。此外,一項(xiàng)667名青少年參與者的研究顯示,通過佩戴7天的加速計(jì)來客觀評估體力活動與白細(xì)胞端粒長度關(guān)系,發(fā)現(xiàn)兩者并無關(guān)聯(lián),經(jīng)過相關(guān)變量模型調(diào)整后顯示,端粒長度與運(yùn)動強(qiáng)度呈正相關(guān),這提示對于年輕人而言,運(yùn)動強(qiáng)度可能比運(yùn)動持續(xù)時(shí)間更重要(Zhu et al.,2011)。綜上所述,目前鮮見關(guān)于單獨(dú)運(yùn)動持續(xù)時(shí)間對端粒影響的研究,但結(jié)合已有的研究可看出,大部分的運(yùn)動為長時(shí)間的有氧運(yùn)動,而且通過對實(shí)驗(yàn)方案進(jìn)一步的總結(jié)后發(fā)現(xiàn),運(yùn)動持續(xù)時(shí)間多為每次30 min或以上,每周3~6天,總持續(xù)時(shí)間3~12個月,甚至更長,這說明了運(yùn)動持續(xù)時(shí)間的重要性(Denham et al.,2016)。結(jié)合相關(guān)研究(表1),推測運(yùn)動持續(xù)時(shí)間所起的作用是否與年齡有關(guān),目前還不確定,尚待進(jìn)一步關(guān)注。

      影響運(yùn)動與端粒長度關(guān)系的因素除了上述幾點(diǎn),可能還與一些可控制因素(如受試者的年齡、體力活動的范圍、端粒長度的測量)和不可控制的因素(如飲食和心理壓力)有關(guān)(Mason et al.,2013;Mathur et al.,2013)。

      3 運(yùn)動延緩端粒長度磨損的可能機(jī)制

      雖然目前的研究表明,運(yùn)動可以延緩端粒磨損(Chilton et al.,2017;Denham et al.,2013),但運(yùn)動對端粒發(fā)揮作用的機(jī)制尚未可知,目前關(guān)于運(yùn)動影響端粒長度的作用機(jī)制存在如下解釋。

      3.1 端粒酶活性

      端粒長度主要由端粒酶調(diào)節(jié),端粒酶是一種催化端粒重復(fù)添加到染色體末端并促進(jìn)基因組完整性和穩(wěn)定性的酶,目前端粒酶已被證明可以增加端粒長度,促進(jìn)細(xì)胞生長和壽命。作為端粒酶復(fù)合物的催化亞基TERT,它被認(rèn)為是限制人體體細(xì)胞端粒酶活性的重要因素,運(yùn)動后端粒酶活性的增加可以減少端粒長度的耗損(Aviv,2002)。Cluckey等(2017)對11名年輕人(男性5人、女性6人)和8名老年人(男性4人、女性4人)進(jìn)行了高強(qiáng)度間歇騎車鍛煉研究,測試他們對端粒酶活性的不同反應(yīng),以及這種反應(yīng)是否具有性別特異性,結(jié)果表明,年輕人比老年人在運(yùn)動后端粒酶活性有更大的增加;同時(shí)還發(fā)現(xiàn),與女性相比,男性對急性耐力訓(xùn)練的TERT反應(yīng)更高,而女性的這種反應(yīng)與年齡無關(guān)。Zietzer等(2017)的研究表明,30 min的跑步時(shí)間足以增加22名年輕健康受試者外周血單核細(xì)胞端粒酶活性。因此推測,運(yùn)動后端粒酶活性的增加可能是運(yùn)動防止衰老的機(jī)制之一。

      但有部分研究表明,端粒酶活性的增加在急性運(yùn)動后似乎是短暫的。Puterman等(2018)對68名女性和男性護(hù)理人員的端粒酶活性和端粒長度進(jìn)行了研究,結(jié)果發(fā)現(xiàn),在有氧訓(xùn)練組中,訓(xùn)練后白細(xì)胞端粒長度增加,而非運(yùn)動組的端粒長度則略有縮短,同時(shí)干預(yù)后兩組PBMC端粒酶活性均無變化。因此可以推測,運(yùn)動誘導(dǎo)的PBMC端粒酶活性升高可能是一種短暫的機(jī)制,并且在運(yùn)動幾小時(shí)后恢復(fù)到基礎(chǔ)水平,但確切的動力學(xué)機(jī)制仍然需要確定(Puterman et al.,2018)。

      3.2 炎癥

      炎癥是機(jī)體對內(nèi)源性和外源性損傷因子所作出的一種防御反應(yīng)。Nimmo等(2013)研究發(fā)現(xiàn),體力活動水平與炎癥標(biāo)志物之間成反比關(guān)系。Khan等(2012)研究表明,白細(xì)胞端粒長度縮短與促炎細(xì)胞因子白介素-6(Interleukin 6,IL-6)和腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor-α,TNF-α)濃度升高有關(guān),同時(shí)慢性炎癥也可提高白細(xì)胞的周轉(zhuǎn)率,從而增加端粒消耗率。因此推測,體育鍛煉可能通過減輕炎癥來保護(hù)端粒長度磨損。Parish等(2009)在研究中指出,運(yùn)動訓(xùn)練可引起炎癥標(biāo)志物的下降,同時(shí)慢性炎癥也可引起衰老、氧化應(yīng)激和端粒酶活性的下調(diào),如促炎細(xì)胞因子TNF-α可能通過下調(diào)端粒酶活性從而使端粒長度縮短(Khan et al.,2012)。因此,炎癥的減弱可能是體育鍛煉對端粒長度起保護(hù)作用的一種潛在作用機(jī)制。

      3.3 氧化應(yīng)激

      氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的DNA損傷是細(xì)胞功能障礙、機(jī)體衰老、動脈粥樣硬化、糖尿病和癌變的關(guān)鍵因素,尤其端粒DNA更容易受到氧化損傷(Hewitt et al.,2012),而大部分研究已證實(shí),適當(dāng)?shù)捏w育鍛煉可以改善機(jī)體的氧化應(yīng)激反應(yīng)(Sallam et al.,2016),因此從氧化應(yīng)激角度探討運(yùn)動對端粒長度的影響,顯得尤為必要。Rosado-Perez等(2018)在研究有氧能力和血液中氧化應(yīng)激生物標(biāo)志物之間的關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn),氧化應(yīng)激會降低端粒酶活性,加速端粒磨損。Sallam等(2016)研究表明,適度、有規(guī)律的體育鍛煉可以通過減輕氧化應(yīng)激水平來延緩衰老。從機(jī)制上講,這種抗氧化反應(yīng)會導(dǎo)致氧化還原敏感轉(zhuǎn)錄因子的活化,如NF-kB、活化蛋白1和過氧化物酶體增殖物激活受體 γ共激活因子-1α(peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator-1α,PGC-1α)(Meyer et al.,1994)。其具體過程為運(yùn)動激活A(yù)MP活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase,AMPK)并通過核易位激活PGC-1α的轉(zhuǎn)錄和活化(Sallam et al.,2016;Wu et al.,1999),進(jìn)入細(xì)胞核后PGC-1再誘導(dǎo)核呼吸因子1(nuclear respiratory factor 1,NRF1)的轉(zhuǎn)錄。因此推測,運(yùn)動可通過激活PGC-1α氧化還原信號通路,刺激線粒體發(fā)生,進(jìn)而改善線粒體隨年齡增長而下降的抗氧化能力(Wu et al.,1999)。Chilton等(2017)研究證實(shí),通過有規(guī)律的運(yùn)動可以有效調(diào)節(jié)機(jī)體的內(nèi)源性抗氧化能力,維持端粒長度進(jìn)而降低癌癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn),而且氧化應(yīng)激似乎在端粒長度增加癌癥風(fēng)險(xiǎn)的過程中發(fā)揮了重要作用,因此推測,運(yùn)動可以通過減弱機(jī)體的氧化應(yīng)激反應(yīng)來維持端粒長度,但具體作用機(jī)制還有待深入研究。

      3.4 TERRA調(diào)節(jié)

      目前在研究運(yùn)動對端粒長度影響的機(jī)制中,含有RNA的端粒重復(fù)序列(telomeric repeat-containing RNA,TERRA)。Azzalin等(2007)實(shí)驗(yàn)表明,端??梢员晦D(zhuǎn)錄成TERRA分子,一旦轉(zhuǎn)錄完成,TERRA仍與部分端粒相關(guān),并發(fā)揮著保護(hù)端粒等重要功能(Rippe et al.,2015)。Denham等(2013)在細(xì)胞培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn),NFR1是人類端粒轉(zhuǎn)錄的重要調(diào)控因子,而PGC-1和AMPK是端粒轉(zhuǎn)錄的重要分子中間體。由于AMPK可以通過高強(qiáng)度或長期耐力運(yùn)動被激活,因此有研究者進(jìn)行了急性耐力訓(xùn)練能否上調(diào)人類骨骼肌端粒轉(zhuǎn)錄的實(shí)驗(yàn),結(jié)果發(fā)現(xiàn),AMPK活化的標(biāo)志物乙酰輔酶A羧化酶(acetyl-CoA carboxylase,ACC)在運(yùn)動后被誘導(dǎo)磷酸化,尤其是在高強(qiáng)度組更明顯。同時(shí)發(fā)現(xiàn)在PGC-1易位到細(xì)胞核和TERRA誘導(dǎo)的過程中也存在同樣的活化模式,而且由于NRF1能夠激活端粒轉(zhuǎn)錄,因此推測,在運(yùn)動誘導(dǎo)生成活性氧(reactive oxygen species,ROS)使機(jī)體產(chǎn)生氧化應(yīng)激時(shí),TERRA的上調(diào)則可能成為骨骼肌抗氧化反應(yīng)的一部分(Denhamet al.,2013)。此外,由于TERRA在容易氧化的鳥嘌呤殘基中含量較高,這也可能為TTAGGG端粒重復(fù)序列免受ROS的侵害起到一定保護(hù)作用。綜上所述,運(yùn)動可以誘導(dǎo)端粒轉(zhuǎn)錄,而且從長期來看,這可能為TERRA更新和保護(hù)骨骼肌端粒提供一種解釋機(jī)制。

      3.5 microRNAs調(diào)節(jié)機(jī)制

      端粒長度受一系列表觀遺傳因素的影響,包括亞端粒DNA的甲基化、組蛋白修飾、端粒蛋白復(fù)合體的翻譯修 飾 和 小 RNA(microRNAs,miRNAs)(Chilton et al.,2017),其中miRNAs在調(diào)節(jié)一系列不同生物學(xué)過程(癌癥和衰老)中發(fā)揮著重要作用。有研究表明,miRNAs參與了運(yùn)動后端粒酶活性和端粒長度的功能調(diào)節(jié)(Chilton et al.,2014)。Chilton等(2014)研究表明,急性運(yùn)動誘導(dǎo)miR-186和miR-96在跑步后顯著上調(diào),同時(shí)下調(diào)與其結(jié)合的靶向端粒重復(fù)結(jié)合因子2相互作用蛋白(telomeric repeat binding factor 2 interacting protein,TERF2IP)。急性運(yùn)動也會導(dǎo)致miR-15a在運(yùn)動后顯著上調(diào),miR-15a的過度表達(dá)與其靶向腫瘤抑制因子TP53基因的抑制表達(dá)有關(guān),這表明TP53作為端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶(telomerase reverse transcriptase,TERT)啟動子的重要抑制因子,其C末端與端粒酶活性相互作用并抑制其活性(Rampazzo et al.,2017)。Chilton等(2017)的研究表明,在跑步運(yùn)動后miR-155的表達(dá)下降,而miR-155的主要作用是抑制端粒重復(fù)因子1的翻譯,因此推測運(yùn)動可能通過促進(jìn)TRF1的翻譯,進(jìn)而激活端粒酶活性,延緩端粒磨損。綜上所述,目前的研究主要說明了miRNAs與端粒酶活性和端粒長度之間的相關(guān)性,同時(shí)這些研究結(jié)果更有助于理解運(yùn)動對端粒酶活性和端粒長度的影響以及miRNAs的調(diào)控作用,但是對miRNAs介導(dǎo)的端粒內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定作用的明確認(rèn)識仍處于起步階段,并且關(guān)于運(yùn)動-miRNAs-端粒相互作用的具體途徑,尚待進(jìn)一步探索。

      3.6 調(diào)節(jié)端粒長度的相關(guān)蛋白信號機(jī)制

      為了闡明運(yùn)動對端粒長度的保護(hù)作用機(jī)制以及更好地理解端粒如何響應(yīng)生理應(yīng)激等問題,有研究對運(yùn)動如何改變嚙齒動物組織中端粒相關(guān)蛋白的表達(dá)進(jìn)行了探析。Werner等(2009)研究了端粒和端粒相關(guān)蛋白在左心室、主動脈、血管和免疫組織中的作用,以闡明運(yùn)動如何使細(xì)胞產(chǎn)生適應(yīng)性,以及是如何抵抗內(nèi)環(huán)境變化。在研究C57BL/6小鼠的短期訓(xùn)練效果中(21天的自主跑),他們觀察到與久坐對照組相比,運(yùn)動組TERT蛋白、TRF2、Ku70和Ku80 mRNA表達(dá)水平升高,這些數(shù)據(jù)說明,嚙齒類動物的短期運(yùn)動訓(xùn)練與端粒長度和衰老保護(hù)表達(dá)譜的增加有關(guān)。為了確定21天的運(yùn)動效果是否依賴于TERT蛋白,給予TERT基因敲除動物組3周跑步。結(jié)果發(fā)現(xiàn),與野生型運(yùn)動動物相比,運(yùn)動對TRF2、p16、Chk2和p53的影響在運(yùn)動敲除的動物中不存在(Werner et al.,2009)。這些數(shù)據(jù)提供了運(yùn)動通過端粒相關(guān)蛋白(TERT蛋白)使機(jī)體產(chǎn)生適應(yīng)的證據(jù),同時(shí)表明在嚙齒動物組織中TERT可能具有端粒外功能,如作為轉(zhuǎn)錄因子或染色質(zhì)重塑復(fù)合物的一部分。

      在不同品系的小鼠(CAST/Ei)中,Ludlow等(2012b)觀察到,44周的自主跑時(shí),端粒蛋白復(fù)合體(shelterin)和端粒酶的組織特異性反應(yīng)。在骨骼肌中,運(yùn)動導(dǎo)致端??s短,但端粒酶活性增加。在心肌中,運(yùn)動可以減弱shelterin基因表達(dá)的年齡相關(guān)性降低,而在肝組織中則沒有觀察到明顯的變化。這些數(shù)據(jù)表明,雖然運(yùn)動對骨骼肌、心肌和肝臟3種組織都有益,但端粒長度調(diào)節(jié)蛋白的適應(yīng)性反應(yīng)是有組織特異性的。

      綜上所述,運(yùn)動可以保護(hù)細(xì)胞環(huán)境,防止端??s短,進(jìn)而保護(hù)心臟、血管和免疫細(xì)胞的衰老表型,同時(shí)shelterin和端粒酶以一種組織特異性的方式適應(yīng)運(yùn)動訓(xùn)練,運(yùn)動可能導(dǎo)致端粒維持途徑的組織特異性適應(yīng),然而,無論組織特異性如何變化,運(yùn)動引起的組織表型都具有端粒保護(hù)作用。但是目前鮮見與端粒生物學(xué)改變有關(guān)的運(yùn)動特異性信號傳導(dǎo)機(jī)制的研究,對于這些機(jī)制的詳細(xì)作用途徑還需要進(jìn)一步研究。

      4 結(jié)論與展望

      端??s短導(dǎo)致的細(xì)胞衰老可以通過運(yùn)動來減緩,但維持端粒長度的最佳運(yùn)動處方(運(yùn)動強(qiáng)度、運(yùn)動類型、運(yùn)動持續(xù)時(shí)間)仍需進(jìn)一步研究。運(yùn)動對端粒長度的有益影響可能是通過端粒酶活性的增加、氧化應(yīng)激的減輕、炎癥的減輕和骨骼肌的TERRA上調(diào)等條件來介導(dǎo)的,同時(shí)還有miRNAs的調(diào)控及端粒相關(guān)蛋白的作用,但更為具體的作用機(jī)制仍有待進(jìn)一步探究。

      猜你喜歡
      端粒酶端粒氧化應(yīng)激
      基于炎癥-氧化應(yīng)激角度探討中藥對新型冠狀病毒肺炎的干預(yù)作用
      端粒蛋白復(fù)合物shelterin的結(jié)構(gòu)及功能研究進(jìn)展
      封閉端粒酶活性基因治療對瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞的影響
      抑癌基因P53新解讀:可保護(hù)端粒
      健康管理(2016年2期)2016-05-30 21:36:03
      40—65歲是健身黃金期
      氧化應(yīng)激與糖尿病視網(wǎng)膜病變
      鹽酸阿霉素與人端粒DNA相互作用的電化學(xué)研究
      端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶與轉(zhuǎn)錄激活蛋白-1在喉癌組織中的表達(dá)及相關(guān)性研究
      氧化應(yīng)激與結(jié)直腸癌的關(guān)系
      宮頸癌與人端粒酶基因關(guān)系的研究
      南陵县| 聂荣县| 南召县| 霍山县| 葵青区| 伊宁县| 通城县| 南江县| 湘阴县| 富民县| 大石桥市| 永宁县| 绩溪县| 天水市| 长汀县| 习水县| 行唐县| 周宁县| 麟游县| 盐山县| 蒙阴县| 巩义市| 龙泉市| 德化县| 桂阳县| 溧水县| 上杭县| 皋兰县| 兰西县| 建昌县| 郸城县| 手机| 石嘴山市| 深水埗区| 阿克苏市| 林周县| 井研县| 武陟县| 贺兰县| 左云县| 志丹县|