清肝祛癌方聯(lián)合肝動脈化療栓塞術(shù)治療晚期熱瘀型肝癌臨床療效

王 昊，單 良，吳孝雄，從 云，張 躍，劉 暢，李 玲，陳挺松

1.上海中醫(yī)藥大學附屬第七人民醫(yī)院 腫瘤二科，上海 200137；2.同濟大學附屬第四人民醫(yī)院 耳鼻喉科，上海 200434；3.北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 婦產(chǎn)科，遼寧 沈陽 110016

肝細胞肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)發(fā)病率居我國惡性腫瘤第4位，預后極差。肝癌血供的90%來源于肝動脈，多數(shù)中晚期患者需接受肝動脈化療栓塞術(shù)(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)治療[1-2]。然而，血供閉塞往往導致實體瘤激活一系列分子信號，以促進血管內(nèi)皮生長因子釋放，增強腫瘤侵襲性和藥物抵抗性。因此，TACE后的高復發(fā)風險仍是亟待解決的難題[3]。有研究表明，中醫(yī)藥可調(diào)節(jié)肝癌患者炎癥及免疫狀態(tài)，改善患者臨床癥狀[4-5]。《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2019年版)》指出，根據(jù)不同證型(如肝熱血瘀型、肝郁脾虛型、肝腎陰虛型等)，應選擇不同的藥物治療方案。上海中醫(yī)藥大學附屬第七人民醫(yī)院腫瘤二科前期研究發(fā)現(xiàn)，在肝癌病理狀態(tài)方面，血瘀和熱毒位居前兩位[6-7]。本研究旨在探討清肝祛癌方聯(lián)合TACE治療晚期熱瘀型肝癌的臨床療效?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析自2017年6月至2020年6月上海中醫(yī)藥大學附屬第七人民醫(yī)院收治的331例熱瘀型肝癌患者的臨床資料。根據(jù)治療方案不同，將患者分為聯(lián)合治療組(n=95)與單純TACE組(n=236)。單純TACE組中，年齡27～75歲，中位年齡54歲；男性155例，女性81例；臨床分期Ⅱa期4例，Ⅱb期119例，Ⅲa期56例，Ⅲb期57例；肝功能Child分級A級212例，B級24例。聯(lián)合治療組中，年齡31～75歲，中位年齡57歲；男性59例，女性36例；臨床分期Ⅱa期1例，Ⅱb期40例，Ⅲa期24例，Ⅲb期30例；肝功能Child分級A級82例，B級13例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準。所有患者均簽署知情同意書。

1.2 納入及排除標準 納入標準：(1)年齡≤75歲；(2)符合《2019版原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》中的臨床診斷，或病理為肝細胞癌，臨床分期為Ⅱa～Ⅲb期；(3)預計生存期>6個月；(4)可能配合觀察不良反應和療效；(5)肝功能Child分級A或B級；(6)ECOG體力狀態(tài)評分0～2分；(7)符合肝熱血瘀證征象，上腹或胸脅疼痛拒按，煩熱，口干，唇燥，肝掌，大便干結(jié)，小便黃或短赤，舌紅或暗紅，或舌下靜脈怒張，苔黃，脈數(shù)。排除標準：(1)預計生存期≤6個月；(2)不能配合治療；(3)甲胎蛋白陰性且無病理學診斷；(4)出現(xiàn)嚴重不良反應；(5)嚴重凝血功能障礙、合并大量腹水、嚴重肝硬化；(6)ECOG體力狀態(tài)評分>2分。

1.3 治療方法 單純TACE組采用TACE治療。TACE采用改良塞爾丁格法，經(jīng)皮股動脈插管，在數(shù)字減影血管造影下超選，成功造影后行TACE，藥物為碘化油5～15 ml、吡柔比星20 mg、奧沙利鉑50 mg。靶向治療包括索拉非尼、侖伐替尼、阿帕替尼等抗血管生成藥物。聯(lián)合治療組在單純TACE組治療的基礎上應用清肝祛癌方。清肝祛癌方：白花蛇舌草60 g，莪術(shù)15 g，半枝蓮30 g，山慈菇10 g，石見穿30 g，貓人參40 g，丹參15 g，郁金10 g，黨參15 g，炒白術(shù)10 g，茯苓10 g，生牡蠣(先煎)30 g，制鱉甲(先煎)20 g，柴胡6 g，白芍10 g。水煎或顆粒劑，每日1劑，分2次服用，連續(xù)服用至疾病進展。

1.4 觀察指標 取患者晨起空腹靜脈血5 ml。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測超敏C反應蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)、腫瘤壞死因子γ(tumor necrosis factor γ，TNF-γ)、白細胞介素(interleukin，IL)-6、干擾素α(interferon，IFN-α)、IL-11水平。采用Beckman Couitel流式細胞儀檢測外周血T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+。主要研究終點為至疾病進展時間(time to progression，TTP)。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者不良反應發(fā)生情況比較 單純TACE組發(fā)熱發(fā)生率高于聯(lián)合治療組，兩組比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者不良反應發(fā)生情況比較/例(百分率/%)

2.2 兩組患者血清炎癥細胞因子水平比較 治療前兩組患者血清hs-CRP、TNF-α、IL-6、IL-11水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后1周及治療后1個月單純TACE組hs-CRP水平高于聯(lián)合治療組，兩組比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。治療后1個月單純TACE組IL-6、IL-11水平高于聯(lián)合治療組，兩組比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者血清炎癥細胞因子水平比較

2.3 兩組患者T淋巴細胞亞群比較 治療前及治療后1周兩組患者CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后1個月聯(lián)合治療組CD8+低于單純TACE組，CD4+/CD8+高于單純TACE組，兩組比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者T淋巴細胞亞群比較

2.4 Cox多因素回歸分析 清肝祛癌方、靶向治療是主要預后相關(guān)因素(P<0.05)。見表4。

表4 多因素Cox分析

2.5 兩組患者生存情況比較 聯(lián)合治療組中位TTP為12.0個月，高于單純TACE組的10.0個月，兩組比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見圖1。

圖1 兩組患者生存情況比較

3 討論

TACE后形成的缺氧環(huán)境導致血管內(nèi)皮生長因子表達升高，腫瘤周圍微血管不斷生長，成為復發(fā)和轉(zhuǎn)移的重要因素。如何抑制腫瘤血管生成成為目前臨床研究的熱點?；熁虬邢蛩幬镏委熡行什焕硐?，常伴皮損、過敏、骨髓抑制、肝損傷等不良反應。筆者前期臨床經(jīng)驗總結(jié)出清肝抗癌方(清肝散結(jié)方)作為肝癌協(xié)定處方。在癌邪理論學術(shù)思想的指導下[8]，以肝癌中草藥數(shù)據(jù)庫中的高頻次核心藥物為主[9]，對該方進行優(yōu)化，創(chuàng)建肝熱血瘀型肝癌基本方：黨參、白術(shù)、茯苓、白芍扶持正氣，為“健脾組份”；丹參、郁金、牡蠣、鱉甲、柴胡治療機體病理狀態(tài)，為“一般祛邪組份”；蛇舌草、莪術(shù)、半枝蓮、山慈菇、石見穿、貓人參治療肝臟癌邪，為“祛癌組份”，自擬名為“清肝祛癌方”。組方中蛇舌草、莪術(shù)為君藥，清熱活血祛癌；半枝蓮、山慈菇、石見穿、貓人參為臣藥，清熱解毒，助君藥祛癌；丹參、郁金活血清熱，黨參、白術(shù)、茯苓健脾扶正，牡蠣、鱉甲育陰潛陽、軟堅散結(jié)，共為佐藥；柴胡、白芍為使藥，引經(jīng)，并疏肝解郁、補血柔肝。諸藥合用，共奏清熱活血祛癌之功，兼顧健脾理氣。

本研究中，清肝祛癌方顯著延長晚期熱瘀型肝癌患者TACE治療后穩(wěn)定期，改善癥狀，對肝無損傷。炎癥及免疫指標檢測結(jié)果表明，治療后1個月聯(lián)合治療組hs-CRP、IL-6、IL-11、CD8+T淋巴細胞比例低于單純TACE組，提示清肝祛癌方可有效延長TACE后TTP，其機制可能與TACE后的炎癥及免疫狀態(tài)有關(guān)，炎癥因子表達可能通過STAT3通路影響血管內(nèi)皮生長因子的表達水平。

綜上所述，清肝祛癌方可有效延長晚期熱瘀型肝癌TACE患者的TTP，降低不良反應，其機制可能與改善TACE后的炎癥及免疫狀態(tài)有關(guān)。