晚期上皮性卵巢癌腹腔鏡和開腹初次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)對比分析

侯 征 牛子儒 郭紅燕 韓勁松 吳 郁 梁華茂

(北京大學(xué)第三醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京 100191)

對于晚期上皮性卵巢癌，手術(shù)范圍廣、難度大，常涉及腸管、肝脾、膈下、膀胱、大網(wǎng)膜、腹壁的多部位、多臟器轉(zhuǎn)移等病灶的切除，術(shù)中發(fā)生腸管、血管損傷時，修補(bǔ)和止血相對困難，加之可能發(fā)生腹壁穿刺部位腫瘤轉(zhuǎn)移可能影響預(yù)后，均使腹腔鏡腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)具有一定爭議。但同時，由于腹腔鏡手術(shù)微創(chuàng)的特點，對于嚴(yán)格選擇的晚期上皮性卵巢癌，又具有術(shù)中出血少、術(shù)后恢復(fù)快、避免開腹手術(shù)切口愈合不良影響化療等優(yōu)勢，術(shù)后盡早開始后續(xù)治療對改善預(yù)后亦有一定作用。雖然腹腔鏡技術(shù)和設(shè)備已有很大發(fā)展，包括機(jī)器人輔助腹腔鏡技術(shù)的推廣應(yīng)用，但因腹腔鏡初次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)手術(shù)難度大，只有具有熟練手術(shù)技能的婦科腫瘤醫(yī)生和團(tuán)隊才能將其應(yīng)用于經(jīng)嚴(yán)格挑選的晚期上皮性卵巢癌。本研究回顧性分析2010年1月～2019年12月腫瘤直徑≤10 cm的晚期上皮性卵巢癌126例資料，包括開腹手術(shù)76例，腹腔鏡手術(shù)50例，比較2組手術(shù)參數(shù)及隨訪結(jié)果，探討腹腔鏡初次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的可行性和安全性。

1 臨床資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：①初治原發(fā)上皮性卵巢癌，國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics,FIGO)手術(shù)病理分期為Ⅲa～Ⅳ期[1]，接受開腹或腹腔鏡初次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)；②無嚴(yán)重合并癥，可耐受手術(shù)；③Fagotti評分<8分[2]；④原發(fā)腫瘤直徑≤10 cm；⑤術(shù)后給予鉑類為基礎(chǔ)的化療≥6個周期；⑥隨訪截止時間為2020年12月1日，死亡原因與卵巢癌相關(guān)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①手術(shù)探查后決定行新輔助化療+中間型腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)；②未完成初始治療；③未完成初始治療即失訪。

術(shù)前評估包括病史、體格檢查、合并癥評估，胸部、腹部和盆腔CT。手術(shù)團(tuán)隊結(jié)合術(shù)前評估、術(shù)中Fagotti評分以及患者、家屬意見，決定是否行初次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)。

共126例納入研究。與患方充分溝通，包括腹腔鏡及開腹手術(shù)的優(yōu)勢及手術(shù)風(fēng)險、并發(fā)癥及手術(shù)費(fèi)用，50例選擇腹腔鏡手術(shù)，76例選擇開腹手術(shù)。2組臨床特征、腫瘤分期及組織學(xué)特征見表1，2組年齡、BMI、腫瘤直徑(術(shù)前影像學(xué)檢查結(jié)果)、病理分期、組織學(xué)類型及分級差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，有可比性。

表1 2組臨床特征、腫瘤分期及組織學(xué)特征比較

1.2 手術(shù)方法

晚期上皮性卵巢癌腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)手術(shù)范圍為全子宮雙附件切除、大網(wǎng)膜切除、盆腔淋巴結(jié)清掃、腹主動脈旁淋巴結(jié)切除、闌尾切除、盆腹腔腫瘤病灶切除。根據(jù)術(shù)中情況，腹腔鏡組2例及開腹組5例未行盆腔及腹主動脈旁淋巴結(jié)切除。如需同時行外科手術(shù)，根據(jù)術(shù)中會診外科醫(yī)生意見行腹腔鏡或開腹外科部分手術(shù)。

腹腔鏡組[3]：全麻，膀胱截石位，臍上或臍下緣切口1 cm，氣腹針穿刺建立氣腹，10 mm trocar穿刺置入腹腔鏡探查。頭低臀高低腿膀胱截石位，在腹腔鏡引導(dǎo)下于左側(cè)髂前上棘內(nèi)上方、左下腹穿刺點與臍部穿刺點連線中點和麥?zhǔn)宵c置入3個5 mm trocar。充分抽吸腹水，全面探查盆腹腔腫瘤病灶，初步確定腫瘤手術(shù)分期，冰凍病理明確組織學(xué)分類。手術(shù)步驟：經(jīng)陰道安放杯狀舉宮器，操縱子宮。高位凝切骨盆漏斗韌帶，切除附件。打開髂外血管外側(cè)、輸尿管附近腹膜，近盆側(cè)壁斷圓韌帶，打開闊韌帶前葉至膀胱腹膜反折，下推膀胱。雙極電凝子宮峽部側(cè)方子宮血管，切斷，并向下切斷主骶韌帶至陰道穹隆，單極電鉤環(huán)切陰道穹隆，經(jīng)陰道取出子宮及雙側(cè)附件。采用腹膜外分離解剖法切除盆腔腹膜轉(zhuǎn)移病灶。打開后腹膜，分別整塊切除腹主動脈旁、雙側(cè)盆腔淋巴結(jié)。平臥位低腿膀胱截石位，于左側(cè)腋前線肋緣下3～4 cm置入5 mm trocar，在橫結(jié)腸中段下方無腫瘤浸潤區(qū)打開網(wǎng)膜囊后葉，距橫結(jié)腸5～10 mm向左切除大網(wǎng)膜后葉至脾曲；經(jīng)脾門前方、胃底、沿著胃大彎向右側(cè)，距臟器10～20 mm在無瘤區(qū)切除大網(wǎng)膜前葉，盡可能保留無瘤浸潤的胃網(wǎng)膜動脈弓；繼續(xù)向右切除大網(wǎng)膜至肝曲，經(jīng)陰道取出大網(wǎng)膜及其腫瘤組織。分別采用吸刮、鉗取、剪切、電凝、超聲刀切割等方式毀損或切除腸管、腸系膜、腸脂垂、壁層腹膜、肝臟表面等部位轉(zhuǎn)移灶，腫瘤標(biāo)本裝袋經(jīng)陰道取出，3-0可吸收線縫合修補(bǔ)創(chuàng)面。常規(guī)切除闌尾，殘端縫合包埋。縫合關(guān)閉陰道殘端。大量生理鹽水沖洗盆腹腔，直腸窩安放引流管。

開腹組[3]：取腹部正中繞臍縱切口。手術(shù)范圍同腹腔鏡組。

1.3 術(shù)后處理

術(shù)后常規(guī)護(hù)理，皮下注射低分子肝素抗凝治療7～10天。腹腔鏡手術(shù)后正常進(jìn)食、體溫和血象正常后即開始化療，開腹手術(shù)待術(shù)后7～10天切口拆線，愈合良好后開始化療，均為TC方案(紫杉醇+卡鉑)，共6～8療程?；熃Y(jié)束后規(guī)律腫瘤門診隨訪。

1.4 觀察指標(biāo)

記錄病歷中的手術(shù)時間(麻醉記錄單)，術(shù)中出血量(吸引器及紗布共同計算)，術(shù)中輸血，淋巴結(jié)切除數(shù)目(病理報告)，手術(shù)滿意率[1](滿意的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)標(biāo)準(zhǔn)為殘余病灶<1 cm，其中無殘余病灶為R0，殘余病灶<1 cm為R1)，術(shù)后排氣時間，術(shù)后化療開始時間，圍術(shù)期并發(fā)癥。

總生存期(overall survival，OS)定義為從治療日期(初次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù))到死亡日期或截止隨訪日期(2020年12月1日)。無進(jìn)展生存期(progression free survival，PFS)定義為從治療日期(初次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù))到截止隨訪日期(2020年12月1日)或出現(xiàn)婦科檢查、影像學(xué)或腫瘤標(biāo)記物證據(jù)提示疾病進(jìn)展。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 手術(shù)參數(shù)比較

2組手術(shù)均成功完成，腹腔鏡組無中轉(zhuǎn)開腹手術(shù)。2組手術(shù)參數(shù)比較見表2。腹腔鏡組手術(shù)時間、術(shù)中出血量、術(shù)中輸血占比、術(shù)后排氣時間、開始化療時間均少于開腹組(P<0.01)。腹腔鏡組腫瘤細(xì)胞減滅手術(shù)滿意16例(13例R0，3例R1)，開腹組為49例(23例R0，26例R1)，腹腔鏡組滿意率低于開腹組(P<0.001)。

2組手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。開腹組術(shù)后并發(fā)癥6例，包括肺栓塞1例，切口愈合不良3例，麻痹性腸梗阻2例，均經(jīng)保守治療治愈。腹腔鏡組術(shù)中并發(fā)癥1例，為輸尿管損傷，有2次卵巢巧克力囊腫手術(shù)史，因局部粘連在切斷右側(cè)骨盆漏斗韌帶時誤斷輸尿管，留置輸尿管支架后行輸尿管吻合，術(shù)后6個月拔除支架；術(shù)后并發(fā)癥2例，包括1例心房纖顫、急性左心衰竭及肺感染，1例麻痹性腸梗阻，均經(jīng)保守治療治愈。

2.2 隨訪指標(biāo)比較

126例隨訪4～123個月，中位時間39個月。腹腔鏡組無穿刺孔轉(zhuǎn)移。腹腔鏡組和開腹組PFS(中位數(shù)35月vs. 27月，log-rankχ2=0.861，P=0.353)和OS(3年生存率86.6% vs. 77.6%，5年生存率70.0% vs. 58.9%，log-rankχ2=1.381，P=0.240)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，見圖1、2。

表2 2組手術(shù)參數(shù)比較

圖1 腹腔鏡組和開腹組PFS的比較 圖2 腹腔鏡組和開腹組OS的比較

3 討論

3.1 腹腔鏡手術(shù)在晚期上皮性卵巢癌初始治療中的作用

初次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)是晚期上皮性卵巢癌治療中最重要的組成部分。滿意的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后輔助化療保證初始治療效果。自2005年Fagotti等[4]提出將腹腔鏡手術(shù)用于晚期卵巢癌的評估。其團(tuán)隊發(fā)表了一系列研究，并對評估參數(shù)進(jìn)行了數(shù)次修改[5～8]。其目的在于確定病灶范圍，評估初次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的可行性，避免不必要的開腹手術(shù)[9]。如果滿意的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)是可行的，則開腹完成手術(shù)，否則行新輔助化療、擇期行中間型腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)。然而，選擇初次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)還是新輔助化療聯(lián)合中間型腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，目前多項大型臨床研究報道尚未能證明孰優(yōu)孰劣，但是這些研究顯示，腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)達(dá)R0的患者OS均顯著優(yōu)于有病灶殘余者[10]。我院2019年的一項回顧性研究也觀察到相同結(jié)果[11]，并且因為腫瘤負(fù)荷較高，新輔助化療聯(lián)合中間型腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)可能增加化療耐藥。因此，對于初始治療患者，如能行滿意的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，還是傾向于先行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)。

鑒于晚期上皮性卵巢癌初次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的手術(shù)范圍大、難度高，絕大多數(shù)病例經(jīng)傳統(tǒng)開腹途徑完成。腹腔鏡技術(shù)應(yīng)用于晚期上皮性卵巢癌腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，尤其是初始手術(shù)，僅有少量小樣本研究?！?020 NCCN卵巢癌包括輸卵管癌及原發(fā)性腹膜癌臨床實踐指南(第1版)》[1]指出，微創(chuàng)手術(shù)可用于經(jīng)選擇的早期患者，以及評估晚期或復(fù)發(fā)患者是否可行滿意的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，或可用于經(jīng)選擇的中間型腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)。但在微創(chuàng)技術(shù)迅速發(fā)展的當(dāng)下，如能保證腫瘤細(xì)胞減滅效果，利用腹腔鏡手術(shù)的優(yōu)勢，減少創(chuàng)傷和恢復(fù)時間，對于患者應(yīng)該是有益的，故有一定研究價值。

3.2 腹腔鏡初次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的優(yōu)勢

本研究包括50例腹腔鏡初次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，選擇同期76例開腹初次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的晚期上皮性卵巢癌作為對照。結(jié)果顯示腹腔鏡組手術(shù)時間、術(shù)中出血量、術(shù)中輸血比例、術(shù)后排氣時間均顯著小于開腹組?；谑中g(shù)創(chuàng)傷小、恢復(fù)快的優(yōu)勢，腹腔鏡組術(shù)后化療開始時間早于開腹組。這些結(jié)果與既往一些研究[3,12]一致。我院2017年的回顧性研究[3]中，腹腔鏡初次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的手術(shù)時間[(304.5±111.7)min vs. (389.0±117.4)min]、術(shù)中出血量[(232.2±295.0)ml vs. (769.6±613.2)ml]、術(shù)后排氣時間[(1.7±0.8)d vs. (2.7±1.1)d]、術(shù)后化療開始時間[(10.8±6.9)d vs. (20.0±18.6)d]均顯著小于開腹組(P<0.001)。2018年Ceccaroni等[12]報道晚期卵巢癌初次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，腹腔鏡組中位術(shù)中出血量為250 ml(100～500 ml)，開腹組為600 ml(200～4500 ml)；腹腔鏡組術(shù)后化療開始中位時間為15 d(10～30 d)，開腹組為28 d(20～35 d)。

如果結(jié)合中間型腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)一起討論微創(chuàng)手術(shù)在晚期卵巢癌的應(yīng)用，可以看到更多研究肯定了腹腔鏡手術(shù)的優(yōu)勢。Nezhat等[13]2010年報道，腹腔鏡組術(shù)中出血明顯減少[(246.6±140.9)ml vs. (609.1±31.1) ml,P=0.008]。倪琴等[14]的研究顯示，與開腹組相比，腹腔鏡組術(shù)中出血少[(181.8±74.9)ml vs. (393.9±280.6)ml,P=0.001]，術(shù)后排氣早[(1.6±0.7)d vs. (3.2±0.9)d,P=0.000]。柳禹等[15]2020年的研究顯示，與開腹組相比，腹腔鏡組手術(shù)時間短[(3.6±1.0)h vs. (4.8±1.7)h,P=0.000]，術(shù)中出血少[(363.0±308.8)ml vs.(1394.4±923.2)ml,P=0.000]，術(shù)后排氣早[(2.5±0.8)d vs.(3.6±1.5)d,P=0.000]，術(shù)后開始化療早[(6.6±3.2)d vs.(9.3±4.7)d,P=0.000]。但這2項研究均包含經(jīng)新輔助化療的中間型腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)。Gueli等[16]2019年對17項研究進(jìn)行系統(tǒng)回顧，腹腔鏡手術(shù)在晚期卵巢癌的應(yīng)用中具有一定優(yōu)勢，包括化療開始早，住院時間短，在無法完成滿意腫瘤細(xì)胞減滅的情況下避免不必要的開腹手術(shù)。

本研究中，雖然2組臨床病理特征無顯著差異，但腹腔鏡組Ⅲc期和Ⅳ期患者少于開腹組[74.0%(37/50) vs. 89.5%(68/76),χ2=5.199,P=0.023]，即使考慮到選擇偏倚，我們的研究至少表明，對于經(jīng)過選擇的晚期上皮性卵巢癌，腹腔鏡手術(shù)是可行且有一定優(yōu)勢的，表現(xiàn)在手術(shù)時間較短，術(shù)中出血量較少，患者術(shù)后恢復(fù)較快。

初始卵巢癌腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)難免會涉及消化道和泌尿系切除、重建和造瘺等手術(shù)，這也是腹腔鏡手術(shù)難以開展的原因之一。對于病灶過大、局部浸潤固定、累及腸道等患者，更傾向于開腹手術(shù)。但隨著普外科和泌尿外科等相關(guān)科室腹腔鏡手術(shù)技術(shù)的提高，部分相關(guān)手術(shù)亦可在腹腔鏡下完成，這也間接提高了腫瘤細(xì)胞減滅的腹腔鏡手術(shù)率。

3.3 腹腔鏡初次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的安全性及有效性

腹腔鏡初次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)最大的隱憂是安全性和有效性。本研究中，2組手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率、PFS和OS差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，顯示腹腔鏡初次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的安全性和有效性。

2009年Nezhat等[17]報道13例腹腔鏡腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，76.9%達(dá)到滿意標(biāo)準(zhǔn)。該團(tuán)隊2010年[13]繼續(xù)報道共17例腹腔鏡腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，88.2%為滿意的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，與開腹組比較中位復(fù)發(fā)時間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(31.7月 vs. 21.5月,P=0.3)。2011年Fanning等[18]發(fā)表一項對25例晚期卵巢癌的研究，其中92%完成了腹腔鏡初次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，36%無殘留病灶，中位OS為3.5年。2017年我院的研究[3]中，腹腔鏡組2年、3年的無進(jìn)展生存率(67.9%, 55.5%)略高于開腹組(53.8%, 33.3%)，而2組PFS和OS差異無統(tǒng)計學(xué)意義。2017年倪琴等[14]和2020年柳禹等[15]的報道中，腹腔鏡組和開腹組的復(fù)發(fā)率或OS及PFS差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。2017年Melamed等[19]發(fā)表了目前最大規(guī)模的回顧性研究，納入3771例患者，腹腔鏡組3年生存率為47.5%，開腹組為52.6%(P=0.12)。2020年Jochum等[20]對19項觀察性研究進(jìn)行系統(tǒng)分析，納入7213例患者，腹腔鏡組和開腹組5年和3年死亡率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.62,P=0.52)，5年和3年的復(fù)發(fā)情況也沒有觀察到顯著差異。對早期和晚期亞組的分析顯示生存結(jié)果無顯著差異，提示微創(chuàng)手術(shù)在不同期別卵巢癌應(yīng)用的安全性。晚期卵巢癌選擇初次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)還是中間型腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，并不影響死亡和復(fù)發(fā)。對3年死亡率的比較顯示，當(dāng)滿意的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)比例高時，腹腔鏡組3年死亡率顯著低于開腹組。這一結(jié)果提示，如果病例選擇正確，微創(chuàng)手術(shù)的可行性和安全性都值得肯定，但遺憾的是目前對于病例選擇仍無可靠共識。

由于本研究為單中心、回顧性研究，并且腹腔鏡組病例存在選擇偏倚，故有一定的局限性。但我們回顧了既往10年晚期上皮性卵巢癌病例，病例數(shù)較多，且術(shù)者集中，手術(shù)規(guī)范，有一定優(yōu)勢。我們的研究結(jié)果顯示，經(jīng)過嚴(yán)格選擇的晚期上皮性卵巢癌患者采用腹腔鏡初次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)是可行且安全的，其預(yù)后并不遜于開腹手術(shù)。腹腔鏡手術(shù)具有手術(shù)時間短、術(shù)中出血量少、術(shù)后恢復(fù)快等優(yōu)勢，但在病例選擇上有很大的挑戰(zhàn)性。有待更多的研究探討和規(guī)范腹腔鏡初次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的適應(yīng)證，使得更多晚期卵巢癌患者獲益。