帕金森病沖動(dòng)控制障礙發(fā)生率及相關(guān)影響因素分析

謝欣 羅曉光 陳榮杰

帕金森病是臨床常見(jiàn)的神經(jīng)變性病，沖動(dòng)控制障礙（ICDs）作為帕金森病的非運(yùn)動(dòng)癥狀（NMS）近年引起廣泛關(guān)注。沖動(dòng)控制障礙系指在強(qiáng)烈的欲望驅(qū)使下采取不正當(dāng)行為獲得自我滿足的一種精神障礙［1］，有沖動(dòng)和強(qiáng)迫行為的患者表現(xiàn)為強(qiáng)迫性追求某些基于獎(jiǎng)勵(lì)的活動(dòng)［2］，不僅嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量和功能，而且對(duì)患者人際關(guān)系產(chǎn)生不利影響并增加照料者負(fù)擔(dān)。帕金森病沖動(dòng)控制障礙的主要表現(xiàn)包括病理性賭博、性欲亢進(jìn)、強(qiáng)迫性購(gòu)物、強(qiáng)迫性飲食、強(qiáng)迫性服藥、刻板運(yùn)動(dòng)等［3］。研究顯示，沖動(dòng)控制障礙與應(yīng)用多巴胺受體激動(dòng)劑、抑郁、快速眼動(dòng)睡眠期行為障礙（RBD）、性別、年齡、腦深部電刺激術(shù)（DBS）等相關(guān)［4-5］，但不同研究對(duì)沖動(dòng)控制障礙的危險(xiǎn)因素仍存爭(zhēng)議［6］。目前，我國(guó)對(duì)帕金森病沖動(dòng)控制障礙的研究相對(duì)較少，基于此，本研究總結(jié)帕金森病沖動(dòng)控制障礙發(fā)生率，并篩查其相關(guān)影響因素，以為臨床預(yù)防與治療帕金森病沖動(dòng)控制障礙提供參考。

資料與方法

一、臨床資料

1.納入標(biāo)準(zhǔn) （1）均符合英國(guó)帕金森病腦庫(kù)原發(fā)性帕金森病診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］。（2）精神狀態(tài)良好。（3）能夠配合完成本研究量表評(píng)估。

2.排除標(biāo)準(zhǔn) （1）進(jìn)行性核上性麻痹（PSP）、多系統(tǒng)萎縮（MSA）、路易體癡呆（DLB）等帕金森疊加綜合征。（2）血管病變、炎癥反應(yīng)、免疫反應(yīng)、藥物等引起的帕金森綜合征。（3）嚴(yán)重認(rèn)知功能障礙、言語(yǔ)障礙、聽(tīng)力障礙無(wú)法配合完成量表評(píng)估。（4）合并惡性腫瘤、精神病或其他嚴(yán)重軀體疾病。

3.一般資料 選擇2016年5月至2017年9月在中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科帕金森病門(mén)診就診的原發(fā)性帕金森病患者共201例，其中，男性126例，女性75例；年齡為44~85歲，平均（63.63±7.51）歲；發(fā)病年齡40~84歲，平均（59.64±7.80）歲；病程為0.50~18.00年，中位病程3（2，5）年。

二、研究方法

1.臨床資料采集 詳細(xì)記錄患者性別、年齡、發(fā)病年齡、病程、服藥時(shí)間、藥物應(yīng)用情況等，并將所用藥物換算為左旋多巴日等效劑量（LEDD），具體計(jì)算公式為總LEDD（mg）=左旋多巴標(biāo)準(zhǔn)片（mg）×1+左旋多巴控釋片（mg）×0.75+普拉克索（mg）×100+吡貝地爾（mg）×1+羅匹尼羅（mg）×20+司來(lái)吉蘭（mg）×10+金剛烷胺（mg）×1+（左旋多巴標(biāo)準(zhǔn)片×1+左旋多巴控釋片×0.75）×0.33（若同時(shí)服用恩他卡朋）［8］，以及左旋多巴LEDD（包括左旋多巴標(biāo)準(zhǔn)片和左旋多巴控釋片）和多巴胺受體激動(dòng)劑LEDD（包括普拉克索、吡貝地爾和羅匹尼羅）。

2.量表評(píng)估 （1）沖動(dòng)控制障礙評(píng)估：采用沖動(dòng)控制障礙問(wèn)卷（QUIP），該量表主要包括病理性賭博、強(qiáng)迫性購(gòu)物、性欲亢進(jìn)、強(qiáng)迫性飲食、強(qiáng)迫性服藥、強(qiáng)迫嗜好、刻板行為、無(wú)目的游走等內(nèi)容，如果患者或其家屬對(duì)上述任一項(xiàng)內(nèi)容回答“是”，則診斷為相應(yīng)的沖動(dòng)控制障礙。（2）運(yùn)動(dòng)癥狀和非運(yùn)動(dòng)癥狀評(píng)估：采用統(tǒng)一帕金森病評(píng)價(jià)量表（UPDRS），其中，第一部分（UPDRSⅠ）評(píng)估精神、行為和情緒，評(píng)分為0~16，評(píng)分越高，精神行為和情緒異常越嚴(yán)重；第二部分（UPDRSⅡ）評(píng)估日常活動(dòng)，評(píng)分為0~52，評(píng)分越高、日?；顒?dòng)越差；第三部分（UPDRSⅢ）評(píng)估運(yùn)動(dòng)功能，評(píng)分為0~108，評(píng)分越高、運(yùn)動(dòng)功能越差；第四部分（UPDRSⅣ）評(píng)估治療相關(guān)并發(fā)癥，評(píng)分為0~23，評(píng)分越高、治療相關(guān)并發(fā)癥越嚴(yán)重。（3）帕金森病嚴(yán)重程度：采用Hoehn-Yahr分期，該量表分為0~5級(jí)，分期越高、病情越嚴(yán)重。（4）抑郁癥狀評(píng)估：采用老年抑郁量表（GDS），該量表共包含30項(xiàng)問(wèn)題，每項(xiàng)問(wèn)題要求患者回答“是”或“否”，若回答與反應(yīng)抑郁的答案相一致計(jì)1分，總評(píng)分為30，評(píng)分0~10為無(wú)抑郁、11~20為輕度抑郁、21~30為重度抑郁。

3.統(tǒng)計(jì)分析方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理與分析。計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)構(gòu)成比（%）或率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。正態(tài)性檢驗(yàn)采用Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)，呈正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用兩獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)；呈非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)間距［M（P25，P75）］表示，采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。帕金森病沖動(dòng)控制障礙相關(guān)危險(xiǎn)因素的篩查采用單因素和多因素前進(jìn)法Logistic回歸分析（α入=0.05，α出=0.05）。以P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

本研究201例患者服藥時(shí)間為1~16年，中位時(shí)間為2（1，4）年；服用左旋多巴類藥物占97.01%（195/201），多巴胺受體激動(dòng)劑占50.75%（102/201），金剛烷胺占13.43%（27/201）；左旋多巴LEDD為0~1100 mg，中位值300（200，450）mg；多巴胺受體激動(dòng)劑LEDD為0~225 mg，中位值18.75（0，75）mg；總LEDD為18.80~1775.50 mg，中位值375.00（222.50，559.38）mg；49例（24.38%）同時(shí)服用抗抑郁藥物。根據(jù)QUIP量表，41例伴沖動(dòng)控制障礙，沖動(dòng)控制障礙發(fā)生率為20.40%，其中27例（13.43%）表現(xiàn)為1種癥狀，14例（6.97%）同時(shí)出現(xiàn)2種及以上癥狀，分別為強(qiáng)迫性服藥占8.46%（17/201）、強(qiáng)迫性飲 食 占7.46%（15/201）、刻 板 行 為 占6.46%（13/201）、強(qiáng)迫性購(gòu)物占3.98%（8/201）、病理性賭博占1.49%（3/201）、性欲亢進(jìn)占0.49%（1/201）。UPDRSⅠ評(píng)分1~12，中位評(píng)分4（2，5）；UPDRSⅡ評(píng)分1~32，平 均10.93±5.30；UPDRSⅢ評(píng) 分5~66，平均22.81±9.11；UPDRSⅣ評(píng)分0~7，中位評(píng)分0（0，1）；Hoehn-Yahr分期為1~4級(jí)，中位值為2（2，3）級(jí)；GDS評(píng)分0~10（無(wú)抑郁）104例（51.74%），11~20（輕度抑郁）71例（35.32%），21~30（中至重度抑郁）26例（12.94%）。與不伴沖動(dòng)控制障礙組（無(wú)ICDs組，160例）相比，伴沖動(dòng)控制障礙組（ICDs組，41例）患者發(fā)病年齡較?。≒=0.011），病程（P=0.003）和服藥時(shí)間（P=0.003）較長(zhǎng)，服用多巴胺受體激動(dòng)劑比例較高（P=0.012），左旋多巴LEDD（P=0.000）、多巴胺受體激動(dòng)劑LEDD（P=0.000）和總LEDD（P=0.000）較高；兩組GDS評(píng)分比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.021），其中，中至重度抑郁比例高于無(wú)抑郁（χ2=7.738，P=0.005）；而性別、年齡、服用左旋多巴類藥物和金剛烷胺比例、服用抗抑郁藥物比例、UPDRSⅠ~Ⅳ評(píng)分、Hoehn-Yahr分期組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05，表1）。

表1 ICDs組與無(wú)ICDs組患者臨床資料的比較Table 1. Clinical features of PD patients between ICDs group and non-ICDs group

單因素Logistic回歸分析顯示，發(fā)病年齡（P=0.004）、病程（P=0.003）、服藥時(shí)間（P=0.000）、UPDRSⅣ評(píng)分（P=0.003）、服用多巴胺受體激動(dòng)劑（P=0.013）、左旋多巴LEDD（P=0.002）、多巴胺受體激動(dòng)劑LEDD（P=0.002）、總LEDD（P=0.000）、抑郁（P=0.032）是帕金森病患者發(fā)生沖動(dòng)控制障礙的危險(xiǎn)因素（表2，3）。將上述因素納入多因素Logistic回歸方程，結(jié)果顯示，服藥時(shí)間長(zhǎng)（OR=1.237，95%CI：1.038~1.474；P=0.018）、UPDRSⅣ評(píng)分高（OR=1.389，95%CI：1.077~1.790；P=0.011）、抑郁（OR=2.417，95%CI：0.174~0.984；P=0.046）是帕金森病患者發(fā)生沖動(dòng)控制障礙的危險(xiǎn)因素（表4）。

表2 帕金森病沖動(dòng)控制障礙危險(xiǎn)因素的變量賦值表Table 2. The variable assignment of related risk factors for ICDs in patients with PD

表4 帕金森病沖動(dòng)控制障礙危險(xiǎn)因素的多因素前進(jìn)法Logistic回歸分析Table 4. Multivariate forward Logistic regression analysis of risk factors for ICDs in patients with PD

表3 帕金森病沖動(dòng)控制障礙相關(guān)危險(xiǎn)因素的單因素Logistic回歸分析Table 3. Univariate Logistic regression analysis of risk factors for ICDs in patients with PD

討 論

沖動(dòng)控制障礙是帕金森病重要的非運(yùn)動(dòng)癥狀，與日常生活活動(dòng)能力障礙、生活質(zhì)量下降和照料者負(fù)擔(dān)增加密切相關(guān)［9］。文獻(xiàn)報(bào)道的帕金森病沖動(dòng)控制障礙發(fā)生率在不同國(guó)家及地區(qū)差異較大（8.1%~40%）［3，10-11］。本研究帕金森病沖動(dòng)控制障礙發(fā)生率為20.40%（41/201），主要表現(xiàn)為強(qiáng)迫性服藥（8.46%，17/201）、強(qiáng)迫性飲食（7.46%，15/201）、刻板行為（6.46%，13/201），而病理性賭博（1.49%，3/201）和性欲亢進(jìn)（0.49%，1/201）發(fā)生率較低。沖動(dòng)控制障礙發(fā)生率及主要癥狀受文化背景和社會(huì)環(huán)境等因素的影響，存在顯著地域差異，例如，馬來(lái)西亞帕金森病患者沖動(dòng)控制障礙發(fā)生率為35%（70/200），刻板行為（20%，40/200）和強(qiáng)迫性飲食（13.5%，27/200）是其主要表現(xiàn)［12］；芬蘭帕金森病患者沖動(dòng)控制障礙總發(fā)生率為34.78%（192/552），性欲亢進(jìn)發(fā)生率 最 高（22.87%，124/542），其 次 為 刻 板 行 為（15.70%，87/554）、強(qiáng)迫性飲食（11.79%，64/543）、強(qiáng)迫性購(gòu)物（10.13%，55/543）和病理性賭博（8.82%，48/544）［13］。相較于西方國(guó)家，我國(guó)對(duì)賭博的接受度較低，故病理性賭博發(fā)生率相對(duì)較低；同時(shí)對(duì)性相關(guān)問(wèn)題較為避諱，該項(xiàng)內(nèi)容的篩查可能存在假陰性結(jié)果，故性欲亢進(jìn)發(fā)生率亦低于西方國(guó)家。

本研究單因素和多因素前進(jìn)法Logistic回歸分析顯示，服藥時(shí)間長(zhǎng)、治療相關(guān)并發(fā)癥嚴(yán)重（UPDRSⅣ評(píng)分高）、抑郁（GDS評(píng)分＞10）是帕金森病沖動(dòng)控制障礙的危險(xiǎn)因素，與既往研究結(jié)果相一致［14-16］。盡管有研究認(rèn)為，男性帕金森病患者更易發(fā)生沖動(dòng)控制障礙［11，13］，但本研究Logistic回歸分析并未得出這一結(jié)論，且ICDs組與無(wú)ICDs組之間亦無(wú)性別差異。目前普遍認(rèn)為，沖動(dòng)控制障礙與多巴胺替代治療相關(guān)［10］，尤其與服用多巴胺受體激動(dòng)劑相關(guān)。多巴胺受體激動(dòng)劑通過(guò)減少伏隔核和前額皮質(zhì)之間的相互作用，導(dǎo)致前額葉對(duì)沖動(dòng)的抑制作用減弱，從而引發(fā)傾向于沖動(dòng)選擇的反應(yīng)［17］。值得注意的是，盡管ICDs組與無(wú)ICDs組服用左旋多巴類藥物比例無(wú)明顯差異，但兩組左旋多巴LEDD存在差異。一項(xiàng)大型橫斷面調(diào)查研究顯示，在服用多巴胺受體激動(dòng)劑的帕金森病患者中，同時(shí)服用左旋多巴可以使沖動(dòng)控制障礙發(fā)生概率增加約50%［18］。亦有研究顯示，沖動(dòng)控制障礙與左旋多巴劑量較高有關(guān)，提示左旋多巴參與沖動(dòng)控制障礙的發(fā)生［19］。金剛烷胺是否為帕金森病沖動(dòng)控制障礙的危險(xiǎn)因素尚存爭(zhēng)議［20-21］，本研究ICDs組與無(wú)ICDs組患者服用金剛烷胺比例無(wú)明顯差異，可能與所納入的帕金森病患者服用金剛烷胺比例較小、存在選擇偏倚有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，ICDs組與無(wú)ICDs組患者服用抗抑郁藥物比例無(wú)顯著差異，但Logistic回歸分析篩查出抑郁（GDS評(píng)分＞10）是帕金森病沖動(dòng)控制障礙的危險(xiǎn)因素。目前關(guān)于抗抑郁藥物對(duì)沖動(dòng)控制障礙的影響尚不明確，某些抗抑郁藥物如阿立哌唑與沖動(dòng)控制障礙特別是病理性賭博有關(guān)［22］，而奧氮平則可使沖動(dòng)控制障礙患者獲益［14］?？挂钟羲幬锏寞熜Р町惪赡芘c不同種類抗抑郁藥物作用靶點(diǎn)和作用機(jī)制不同有關(guān)。Marín-Lahoz等［23］發(fā)現(xiàn)，在服用等劑量多巴胺受體激動(dòng)劑的帕金森病患者中，抑郁是沖動(dòng)控制障礙的危險(xiǎn)因素，提醒臨床醫(yī)師面對(duì)帕金森病抑郁患者時(shí)，應(yīng)先詢問(wèn)其有無(wú)沖動(dòng)控制障礙癥狀，再考慮是否服用多巴胺受體激動(dòng)劑。

綜上所述，沖動(dòng)控制障礙在我國(guó)帕金森病患者中較為普遍，服藥時(shí)間長(zhǎng)、治療相關(guān)并發(fā)癥嚴(yán)重（UPDRSⅣ評(píng)分高）、抑郁（GDS評(píng)分＞10）是帕金森病沖動(dòng)控制障礙的危險(xiǎn)因素。臨床可以對(duì)帕金森病患者開(kāi)展QUIP量表篩查，評(píng)估沖動(dòng)控制障礙風(fēng)險(xiǎn)，謹(jǐn)慎指導(dǎo)用藥。

利益沖突無(wú)