姜辰，翁小紅，趙凱，邵思超

(1.無(wú)錫市兒童醫(yī)院，江蘇無(wú)錫 214023；2.蘇州市立醫(yī)院，江蘇蘇州 215002)

藥物性肝損傷(drug-induced liver injury，DILI)是指由各類(lèi)處方或非處方的化學(xué)藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥、天然藥、保健品、膳食補(bǔ)充劑及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷[1]。兒童肝藥酶代謝系統(tǒng)發(fā)育不成熟[2]、且很多藥物在兒童這個(gè)特殊群體中的風(fēng)險(xiǎn)尚不明確是造成兒童DILI的原因。本研究以1例住院患兒在使用頭孢曲松治療過(guò)程中出現(xiàn)肝功能指標(biāo)異常升高為例，探討DILI的因果關(guān)系評(píng)價(jià)及保肝治療。

1 病例介紹

患兒，男，1歲3個(gè)月，體質(zhì)量11 kg，因“發(fā)熱1 d伴咳嗽”于2018年10月30日入院?；純河?0月29日無(wú)明顯誘因下出現(xiàn)發(fā)熱，熱峰38.6 ℃，無(wú)寒顫、抽搐，無(wú)嘔吐、腹瀉，予物理降溫后熱退，熱退后精神可，伴有流涕，為黃涕，伴有咳嗽，呈陣發(fā)性，為進(jìn)一步診治收住我院兒科。

查體：全身皮膚黏膜無(wú)黃染，未見(jiàn)瘀點(diǎn)瘀斑，淺表淋巴結(jié)未捫及腫大，腹平軟，未觸及包塊，無(wú)壓痛及反跳痛，肝脾無(wú)腫大。輔助檢查：白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)18.26×109/L，中性粒細(xì)胞(NE)34.8%，血紅蛋白(Hb)124 g/L，血小板(PLT)581×109/L，C反應(yīng)蛋白(CRP)86 mg/L，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)80 U/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)90 U/L，堿性磷酸酶(ALP)261 U/L，尿素氮(BUN)2.64 mmol/L，肌酐(Cr)22.0 μmol/L，肝炎病毒系列檢測(cè)均陰性，EB病毒抗體系列未見(jiàn)異常。入院診斷：(1)膿毒血癥；(2)急性上呼吸道感染。

治療經(jīng)過(guò)：入院第1天予頭孢曲松(上海羅氏制藥，SH6476)0.85 g，ivgtt，qd。入院當(dāng)天查肝功能較正常值稍高。入院第2天予甘草酸二銨(正大天晴藥業(yè)，170104104)50 mg，ivgtt，qd，保肝治療。第5天復(fù)查肝功能示AST 339 U/L，ALT 323 U/L，ALP 185 U/L，予水飛薊素片(12.6 mg，bid)口服。第8天，患兒血WBC、CRP水平基本降至正常，病原學(xué)培養(yǎng)陰性，偶咳、無(wú)痰，臨床藥師建議停用頭孢曲松，醫(yī)師采納予停藥。第9天復(fù)查肝功能示AST 350 U/L，ALT 557 U/L，ALP 222 U/L，肝膽胰脾超聲未見(jiàn)明顯異常，予甲潑尼龍琥珀酸鈉(12.5 mg，q12h)、還原型谷胱甘肽(0.3 g，qd)靜脈滴注。第11天復(fù)查肝功能示AST 133 U/L，ALT 350 U/L，ALP 208 U/L，即時(shí)血糖4.58 mmol/L。第14天復(fù)查肝功能示AST 39 U/L，ALT 157 U/L，ALP 233 U/L，肝功能好轉(zhuǎn)。出院診斷：(1)膿毒血癥；(2)急性上呼吸道感染；(3)肝功能異常。

2 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

本例患兒在住院期間出現(xiàn)了肝損傷，臨床藥師對(duì)該患兒進(jìn)行了個(gè)體化藥學(xué)監(jiān)護(hù)。患兒入院當(dāng)天查肝功能，AST 80 U/L，ALT 90 U/L，抗感染治療第5天AST 339 U/L，ALT 323 U/L，均較前升高明顯，ALP 185 U/L，高于正常值上限。原因考慮為以下幾點(diǎn)：(1)親肝細(xì)胞病毒感染，患兒肝功能檢查未見(jiàn)異常、EB病毒檢測(cè)陰性，不支持肝炎病毒及EB病毒感染引起的肝損傷，優(yōu)生四項(xiàng)檢查(TORCH)相關(guān)病毒檢查提示IgM均陰性，暫不支持急性感染；(2)細(xì)菌感染，患兒入院時(shí)血常規(guī)WBC及CRP水平明顯升高，重癥感染如重癥肺炎、膿毒血癥等都可引起中毒性肝炎，但患兒臨床無(wú)明顯感染中毒癥狀，病原學(xué)培養(yǎng)陰性，細(xì)菌感染引起的肝損傷依據(jù)不足；(3)DILI患兒入院后單用頭孢曲松抗感染治療，入院當(dāng)天查肝功能較正常值稍高，入院第2天予甘草酸二銨保肝治療，入院第5天，肝功能較前明顯改善，查閱甘草酸二銨說(shuō)明書(shū)，無(wú)肝功能異常的不良反應(yīng)，予以排除。頭孢曲松說(shuō)明書(shū)中報(bào)道的不良反應(yīng)中肝功能異常發(fā)生率為5%。當(dāng)藥物引起ALT超過(guò)正常值上限的8倍時(shí)應(yīng)考慮停藥，該患兒用藥過(guò)程中ALT升高未超過(guò)正常值上限的8倍，未停藥。用藥第8天，患兒血WBC、CRP基本降至正常，病原學(xué)培養(yǎng)陰性，偶咳、無(wú)痰，抗感染治療有效，臨床藥師建議停用頭孢曲松，醫(yī)師采納建議，頭孢曲松停藥4天后患兒肝功能較前明顯好轉(zhuǎn)，因此頭孢曲松致肝功能異?？赡苄暂^大。

根據(jù)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局不良反應(yīng)中心推薦的藥品不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)，頭孢曲松與肝功能異常出現(xiàn)有合理的時(shí)間關(guān)系、不良反應(yīng)符合該藥已知的不良反應(yīng)類(lèi)型、停藥后反應(yīng)減輕，頭孢曲松與肝功能異常關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)判定為很可能，予上報(bào)嚴(yán)重不良反應(yīng)，不良反應(yīng)報(bào)告經(jīng)過(guò)蘇州市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心審核確認(rèn)。

2015年《藥物性肝損傷診治指南》[1]中推薦采用Roussel Uclaf因果關(guān)系評(píng)估(RUCAM)量表對(duì)藥物與肝損傷的因果關(guān)系進(jìn)行綜合評(píng)估。RUCAM量表是當(dāng)前設(shè)計(jì)最合理、要素最全面、操作最方便、診斷準(zhǔn)確率相對(duì)較高的DILI診斷工具[6-7]，對(duì)藥物與肝損傷的因果關(guān)系進(jìn)行綜合評(píng)估，包括：(1)用藥史，特別是從用藥或停藥至起病的時(shí)間；(2)病程長(zhǎng)短和血液生化指標(biāo)異常的動(dòng)態(tài)特點(diǎn)；(3)危險(xiǎn)因素；(4)聯(lián)合應(yīng)用的其他藥物；(5)肝損傷非藥物性因素的排除或權(quán)重，以及血液生化指標(biāo)異常非肝損傷相關(guān)因素的排除。對(duì)于需要排除的其他肝損傷病因，除了RUCAM量表已列出的自身免疫性肝炎(AIH)、原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC)、原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)、慢性乙型肝炎(CHB)和慢性丙型肝炎(CHC)等疾病外，在我國(guó)還需排除急性戊型肝炎和發(fā)病率相對(duì)較低的IgG4膽管炎等疾??；(6)藥物以往的肝毒性信息；(7)藥物再激發(fā)反應(yīng)。

本例患兒停用頭孢曲松后AST降至正常、ALT逐漸下降，患兒無(wú)其他肝臟疾病(乙肝、丙肝、戊肝、梅毒示無(wú)異常,TORCH抗體測(cè)定無(wú)異常，EB病毒抗體五項(xiàng)檢查示無(wú)異常)，根據(jù)RUCAM量表計(jì)算R值為3.1，考慮為混合型肝損傷，頭孢曲松RUCAM得分為6分，因果關(guān)系判斷為“很可能”，嚴(yán)重程度為輕度。

3 討論

3.1 頭孢曲松所致的藥物性肝損傷發(fā)病機(jī)制及臨床特點(diǎn)

頭孢菌素類(lèi)抗菌藥物引起的肝損傷類(lèi)不良反應(yīng)中，多見(jiàn)一過(guò)性的轉(zhuǎn)氨酶水平升高，嚴(yán)重的肝功能損傷較少。頭孢曲松可引起急性肝功能損害，需要治療[3]，肝損傷類(lèi)型主要包括膽石癥、肝細(xì)胞損傷型以及混合型，發(fā)病機(jī)制多考慮與過(guò)敏反應(yīng)相關(guān)[4]。頭孢曲松引起肝損傷的發(fā)生率成人為25%，兒童為40%，多于用藥后 9～11 d出現(xiàn)，最主要的治療措施為停用頭孢曲松，一般于停藥后2～3周恢復(fù)[5]。

3.2 患兒采用三聯(lián)保肝用藥的合理性

2014年美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)(ACG)發(fā)布的《特異質(zhì)型藥物性肝損傷的診斷和管理》[6]中指出，發(fā)生藥物性肝損傷后，最主要的治療措施是停用可疑藥物，其他沒(méi)有明確的治療方法。2015年中華醫(yī)學(xué)會(huì)《藥物性肝損傷診治指南》[1]中指出，重型藥物性肝損傷患者可選用乙酰半胱氨酸(NAC)。NAC可清除多種自由基，臨床越早應(yīng)用越好，但不建議用于兒童非對(duì)乙酰氨基酚所致的急性肝損傷的治療，尤其是0～2歲的患兒。國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA)批準(zhǔn)異甘草酸鎂治療急性DILI，包括ALT明顯升高的急性肝細(xì)胞型或混合型DILI；若為輕中度肝細(xì)胞損傷型和混合型DILI，炎癥較重者可選擇雙環(huán)醇和甘草酸制劑，炎癥較輕者可選擇水飛薊素；膽汁淤積型DILI可用熊去氧膽酸或腺苷蛋氨酸；但不推薦2種以上保肝抗炎藥物聯(lián)合使用。

患兒1歲3個(gè)月，為混合型DILI，甘草酸二銨藥理作用為抗炎，還原型谷胱甘肽解毒抗氧化，水飛薊素能阻斷脂類(lèi)化合物過(guò)氧化的病理生理過(guò)程，并且在已經(jīng)遭受損傷的肝細(xì)胞內(nèi)，水飛薊素能刺激蛋白質(zhì)的合成并使磷脂類(lèi)代謝正?；?。患兒入院當(dāng)天查血生化示ALT、AST稍高，入院第2天給予甘草酸二銨保肝治療。第5天復(fù)查肝功能，AST、ALT較前明顯升高，予水飛薊素片保肝治療。第9天復(fù)查肝功能示AST、ALP較前升高，ALT升高明顯，予還原型谷胱甘肽保肝治療，根據(jù)《藥物性肝損傷診治指南》推薦，患兒三聯(lián)保肝用藥值得商榷。

3.3 患兒采用糖皮質(zhì)激素保肝治療的合理性

《特異質(zhì)型藥物性肝損傷的診斷和管理》[6]中指出，糖皮質(zhì)激素是否可用于DILI導(dǎo)致的急性肝損傷，尚無(wú)足夠證據(jù)支持?！端幬镄愿螕p傷診治指南》[1]中指出，糖皮質(zhì)激素宜用于超敏或自身免疫征象明顯，且停用肝損傷藥物后生化指標(biāo)改善不明顯或者繼續(xù)惡化的患者，應(yīng)充分權(quán)衡利弊。中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)康復(fù)與姑息治療專(zhuān)業(yè)委員會(huì)《腫瘤藥物相關(guān)性肝損傷防治專(zhuān)家共識(shí)(2014版)》[8]中指出，在其他護(hù)肝藥物治療效果不佳時(shí)或針對(duì)起病較急重患者可以試用糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物。

患兒入院第2天起給予甘草酸二銨保肝治療，第 5～9天甘草酸二銨聯(lián)合水飛薊素片保肝治療。第9天復(fù)查肝功能示AST、ALP較前升高，ALT升高接近正常值上限的8倍，甲潑尼龍琥珀酸鈉治療合理。

3.4 患兒能否再次使用頭孢曲松及可采取防止DILI的措施

既往有DILI的患兒，應(yīng)盡量避免再次使用可疑藥物，特別是當(dāng)發(fā)生了顯著肝酶升高時(shí)(如ALT>5 ULN)，當(dāng)此種藥物被認(rèn)為非常重要，或者遭遇危及生命的疾病且沒(méi)有可替代的藥物的時(shí)候，可以再次使用[1，6]。當(dāng)患兒必須再次使用頭孢曲松時(shí)，不推薦預(yù)防性使用保肝藥物以避免DILI的發(fā)生，用藥過(guò)程中密切關(guān)注患兒肝功能指標(biāo)，若ALT升高小于正常值上限3倍且不伴膽紅素水平升高，在病情需要的情況下，可繼續(xù)使用頭孢曲松；若ALT升高3倍以上且膽紅素水平升高2倍以上，則需立即停用頭孢曲松，同時(shí)給予保肝治療[9]。

4 總結(jié)

頭孢曲松引起的肝功能異常在兒童中發(fā)病率較高，且頭孢曲松在兒科疾病中使用率較高，應(yīng)引起醫(yī)務(wù)工作者的高度重視。由于兒童患者特殊的生理學(xué)特性，發(fā)生肝損傷后應(yīng)如何判定，如何選擇合適的保肝藥物治療，以及再次應(yīng)用可疑藥物后的應(yīng)對(duì)措施等是藥師參與臨床工作很好的切入點(diǎn)。