靜注人免疫球蛋白致過敏性休克1例

馮樸瓊，何瑾

作者單位： 650032 昆明市，昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院

靜注人免疫球蛋白(IGIV)是一種生物制劑，是經(jīng)低溫乙醇法純化制備的免疫球蛋白制劑，其一方面能中和致病性自身抗體；另一方面具有免疫替代和免疫調節(jié)的雙重作用，臨床上常用于治療原發(fā)性或繼發(fā)性免疫缺陷、自身免疫性疾病及感染性疾病。近年來隨著醫(yī)學的不斷發(fā)展，IGIV除了用于說明書中的兒童疾病中，IGIV也被廣泛用于血液系統(tǒng)、皮膚及神經(jīng)系統(tǒng)。如神經(jīng)系統(tǒng)格林巴利綜合征、慢性炎癥性脫髓鞘多發(fā)性神經(jīng)病、多灶性運動神經(jīng)病及重癥肌無力的治療[1]，IGIV也被廣泛用于自身免疫性腦炎[2]。但隨著IGIV使用量不斷增加，近年來關于IGIV引起的不良反應的報道也逐漸增多，IGIV常見的不良反應為寒戰(zhàn)、發(fā)熱等，但也存在比較嚴重罕見的不良反應如過敏性休克、動靜脈血栓形成等，因此正確認識和處理IGIV所致過敏性休克顯得非常重要。本文將介紹我院1例IGIV所致過敏性休克的不良反應及其處理措施，同時介紹IGIV使用過程中的注意事項以供臨床參考。現(xiàn)報道如下。

1 病例資料

患者，男，16歲，因“反復抽搐15年，再發(fā)伴意識模糊3 d”于2020年1月6日入院?；颊呒韧邪d癇，規(guī)律服用“奧卡西平0.3 g每天早晨1次、奧卡西平0.45 g每晚1次、左乙拉西坦0.5 g每天2次”后發(fā)作頻率較前減少(18 d未再發(fā)作)，至2020年1月3日停用奧卡西平，當日出現(xiàn)四肢強握、屈曲，雙眼上翻、面部青紫、吐口水、小便失禁、意識喪失1次，持續(xù)約20 s后抽搐停止，至1月4日患者上午發(fā)作1次，夜間發(fā)作4～8次，意識模糊，呼之無反應，遂于1月5日至我院急診科就診，予“丙戊酸鈉、咪達唑侖”持續(xù)泵入，后患者仍頻繁發(fā)作。既往史：癲癇病史15年，長期服用左乙拉西坦片0.5 g，每天2次，奧卡西平片早上0.3 g，晚上0.45 g，癲癇控制尚可。否認糖尿病、冠心病等病史；否認肝炎、結核等病史、手術史、輸血史。否認飲酒史，否認吸煙史。否認食物及藥物過敏史。

入院查體：T 37.2 ℃，R 20次/min，P 89次/min，BP 108/76 mmHg，SpO298%。一般檢查：發(fā)育正常，營養(yǎng)良好，體位被動，全身皮膚黏膜無黃染、瘀斑及皮疹，淺表淋巴結無腫大。雙側胸廓對稱，雙側呼吸音粗，雙下肺可聞及少許濕啰音；心率89次/min，律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音；腹軟，觸之無痛苦表情，肝脾肋下未及，腸鳴音3～4次/min，雙下肢無水腫。?？茩z查：格拉斯哥昏迷評分(GCS)6分(E1V1M4)，昏迷，不能合作對答，疼痛刺激無反應，時間/人物/地點定向力、計算力、記憶力不能配合檢查；雙側瞳孔等大等圓，d=2.5 mm，直、間接對光反射遲鈍，眼球運動無法配合，眼球偶有浮動、無震顫、凝視，無眼瞼下垂；雙側額紋、鼻唇溝對稱，未見口角歪斜，示齒、鼓腮、伸舌、抬頭、轉頸不能配合；四肢無自主活動，四肢針刺無反應，四肢肌張力正常，上、中、下腹壁反射正常，雙上肢肱二頭肌反射(++)，肱三頭肌反射(+++)，雙下肢踝反射(+++)，膝反射(+++)，陣攣未引出，雙側Hoffmann、Babinski、Chaddock、Oppenheim、Gorda、Gordon、Shaffer征(-)；頸軟，無抵抗，雙側Kernig征陰性，Brudzinski征陰性；共濟運動不能配合；感覺系統(tǒng)無法配合檢查。

入院診斷：(1)癲癇持續(xù)狀態(tài)；(2)肺部感染；(3)意識障礙查因；(4)急性呼吸功能不全。于2020年1月11日考慮為自身免疫性腦炎給予甲潑尼龍琥珀酸鈉治療，1月12日患者出現(xiàn)應激性潰瘍，1月13日給予IGIV 20 g靜脈滴注，每天1次，1月15日14：50開始輸注IGIV，至15：00發(fā)現(xiàn)患者明顯嗆咳，呼吸頻率加快至50～63次/min，雙肺散在哮鳴音，氧飽和度下降至70%，立即給予丙泊酚鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛，多索茶堿解痙平喘、增大吸氧濃度至100%，患者外周靜脈滲血停止輸注IGIV，患者嗆咳好轉，并請耳鼻喉科及呼吸科急會診，并再次開通靜脈再次輸注IGIV后再次出現(xiàn)嗆咳，于16：30行纖支鏡探查術，鏡下見氣管及支氣管黏膜明顯充血水腫，此時患者體溫39.5 ℃，考慮上述情況發(fā)生可能與輸注IGIV有關，立即停止輸注，后患者未再出現(xiàn)嗆咳，雙肺呼吸音粗，未聞及哮鳴音。

2 討 論

2.1 關聯(lián)性評價 本例患者既往否認食物及藥物過敏史，在輸注IGIV過程中出現(xiàn)嗆咳，但停用該藥后癥狀好轉，再次輸注后再次出現(xiàn)嗆咳，說明患者不良反應的發(fā)生與用藥時間呈現(xiàn)關聯(lián)性，因此考慮不良反應與IGIV有關。后續(xù)纖支鏡探查發(fā)現(xiàn)患者喉頭、氣管及支氣管黏膜明顯充血水腫，綜合考慮患者嗆咳為靜注免疫球蛋白所致過敏反應引起。

2.2 發(fā)生機制 IGIV的不良反應分為速發(fā)型反應和遲發(fā)型反應。速發(fā)型反應是指在IGIV輸注期間或輸注后6 h內發(fā)生的反應，占IGIV不良反應的60%[3]。速發(fā)反應包括合并感染的患者出現(xiàn)與輸注速度相關的不良反應，或由產(chǎn)品中的免疫介質或產(chǎn)品引發(fā)的非IgE介導的過敏反應。非IgE介導的過敏反應的機制目前仍不明確，可能的機制一方面Ig自身具有抗原性，當IGIV進入人體，Ig的抗原性引起抗體與之結合，抗原抗體的結合導致補體活化或單核細胞直接釋放細胞因子，進而產(chǎn)生不良反應；另一方面全身性過敏反應的罕見病例通常發(fā)生在IgA缺乏患者，原因是患者體內存在的抗IgA抗體與IGIV產(chǎn)品中的IgA發(fā)生反應[4]。患者在1月13-15日輸注人免疫球蛋白，人免疫球蛋白可能含有IgA，1月17日患者免疫球蛋白及補體定量測定IgA水平為0.78 g/L，仍低于參考范圍，因此，該患者過敏的機制可能是因為Ig的自身抗原性導致的，但也不能排外是否為IgA缺乏引起。

2.3 IGIV過敏反應的防范

2.3.1 嚴格把握適應證：IGIV在臨床中應用廣泛。美國食品藥品監(jiān)督管理局批準的適應證主要是治療原發(fā)性免疫缺陷疾病或血液系統(tǒng)疾病，除此之外，均列為超適應證用藥。在我國批準的適應證也主要是原發(fā)性或繼發(fā)性免疫缺陷疾病。目前國內外批準的適應證沒有用于自身免疫性腦炎。腦炎是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病，是大腦實質的急性炎性反應。引起腦炎的病因包括病毒、細菌、真菌、寄生蟲感染、自身免疫系統(tǒng)紊亂等。自身免疫性腦炎(AE)泛指一類由自身免疫機制介導的腦炎。AE推薦的一線治療包括糖皮質激素、IGIV和血漿交換[2]。該患者最開始給予糖皮質激素治療，因出現(xiàn)消化道潰瘍不能耐受糖皮質激素，更換為IGIV，根據(jù)《中國自身免疫性腦炎診治專家共識》對人免疫球蛋白的劑量是2 g/kg,分3～5 d靜脈滴注。重癥患者建議與激素聯(lián)合使用，可每2～4周重復應用人免疫球蛋白。重癥或多輪人免疫球蛋白適用于重癥AE患者和復發(fā)性AE患者[5]。該患者雖超說明書適應證使用IGIV，但目前大量的文獻及專家共識推薦AE可以使用，如果臨床醫(yī)師使用此藥時為避免不必要醫(yī)療糾紛，應在使用前與患者簽知情同意書。目前推測IGIV用于AE的機制可能是一方面其抗獨特型抗體對自身抗體的中和作用，另一方面其可使CD8+抑制功能增強，從而中和體內的超抗原[1]。

2.3.2 用藥前詳細詢問病史：IGIV可引起各種不良反應，有一些影響是嚴重的甚至是致命的。因此，在使用IGIV前應詳細詢問患者的病史。主要包括年齡、免疫球蛋白的輸注史、伴隨疾病(糖尿病、高血壓、冠心病、中風、血栓形成事件、血管狹窄等)及聯(lián)合用藥(如避孕藥和利尿劑)。還需行實驗室檢查如血型、血常規(guī)、肝腎功能、免疫球蛋白測定。綜合評估可能的不良反應，有過敏史的患者應考慮采取特殊的預防措施。不良反應風險較高的患者應在IGIV治療的最初24 h內進行監(jiān)測。

2.3.3 嚴格控制輸注速度：IGIV的很多不良反應與輸注速度密切相關，如潮紅、惡心、疲勞、發(fā)熱、發(fā)冷、不適和嗜睡等流感樣癥狀，溶血、血栓形成和腎功能不全等也與輸注速度密切相關[6-7]。建議在首次輸注免疫球蛋白期間嚴格控制輸液速度，尤其是在最初的30 min內采用較慢的初始滴速，然后在無不良反應發(fā)生的情況下可適當提高滴速(具體滴速可參考廠家說明書)。若在使用過程中出現(xiàn)不良反應，應考慮先減慢滴速，若減慢滴速不良反應未改善，應停止輸注。

2.3.4 防治措施：有文獻報道使用IGIV前服用抗組胺藥、皮質類固醇或非甾體抗炎藥(NSAIDs)可明顯降低藥物不良反應的嚴重程度和發(fā)生率，但目前仍無統(tǒng)一定論。Souayah等[8]研究了神經(jīng)免疫疾病患者使用IGIV的安全性，共276例患者接受了抗組胺藥、皮質類固醇或NSAID的藥物治療，免疫球球蛋白誘導的不良反應發(fā)生率顯著低于非藥物治療組(18.4% vs. 27.1%，P=0.04)。但Kaba等[9]的研究結果表明，預防用藥不會改變免疫球蛋白引起的直接不良事件的發(fā)生率。目前暫不推薦使用免疫球蛋白前給予預防用藥。

目前也有文獻報道，為減輕免疫球蛋白誘導的不良反應的發(fā)生，可將IGIV轉換為皮下注射免疫球蛋白(SCIG)。尤其是一些以前曾經(jīng)歷過嚴重不良反應的患者或有發(fā)生不良反應高風險的患者。Racosta等[10]探討了SCIG與IGIV的療效和安全性，并確定了8項研究，包括138例炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病患者，結果表明，SCIG組中度和(或)全身性不良反應的相對風險降低了28%(95%置信區(qū)間：0.11～0.76)。由于這些研究的樣本量較小，因此SCIG的用法應進一步探索，并且需要更多的具有各種疾病的患者樣本的隨機對照試驗。且目前從IGIV轉換為SCIG時劑量應如何調整仍不清楚。當從IGIV轉換為SCIG時，需要根據(jù)患者的具體情況給予個體化給藥方案。

綜上所述，IGIV不良反應的表現(xiàn)形式多種多樣，目前對不良反應的預防仍無明確的方法，輕度的與輸液速度有關的不良反應在輸注時嚴格控制滴速，盡量避免，嚴重的不良反應應及時識別，盡早暫停IGIV，并給予對癥治療，避免給患者帶來不必要的傷害。