中醫(yī)藥治療支氣管擴(kuò)張癥的藥理機(jī)制研 究 進(jìn) 展*

謝 文，黃青松

（成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，四川 成都 610072）

支氣管擴(kuò)張癥是由感染、免疫、遺傳等各種原因引起，以存在永久性的支氣管擴(kuò)張、咳嗽咳痰、反復(fù)呼吸道感染為特征的臨床綜合征。其持續(xù)性進(jìn)展可嚴(yán)重?fù)p害患者的肺功能，造成極重的家庭和社會(huì)負(fù)擔(dān)。支氣管擴(kuò)張癥患病率與年齡呈正相關(guān)[1]，歐洲協(xié)會(huì)提示世界支氣管擴(kuò)張癥的患病率在過(guò)去10年中增加近40%[2]。隨著老齡化社會(huì)的到來(lái)，中國(guó)支氣管擴(kuò)張癥患病率亦隨之升高，國(guó)內(nèi)研究[3]顯示40歲以上居民中支氣管擴(kuò)張癥患病率為1.2%。

惡性循環(huán)假說(shuō)[4]描述了支氣管擴(kuò)張癥發(fā)病過(guò)程，強(qiáng)調(diào)了感染、炎癥、酶的作用是支氣管擴(kuò)張癥形成的3個(gè)重要環(huán)節(jié)。細(xì)菌感染、細(xì)菌定植、炎癥、免疫紊亂、蛋白分解活動(dòng)等導(dǎo)致氣管損傷和重塑，最終促使了支氣管擴(kuò)張癥的發(fā)生和進(jìn)展[2]。其中氣道炎癥是核心[4]，而支氣管擴(kuò)張癥患者氣道炎癥以中性粒細(xì)胞炎癥為主，中性粒細(xì)胞通過(guò)生成細(xì)胞因子和趨化因子，吞噬作用，以及抗微生物肽和蛋白酶的釋放等多種機(jī)制，在機(jī)體的炎癥和免疫反應(yīng)中起關(guān)鍵作用[5]。西醫(yī)治療多通過(guò)抗生素、支氣管擴(kuò)張劑、糖皮質(zhì)激素等進(jìn)行對(duì)癥干預(yù),但易出現(xiàn)細(xì)菌多重耐藥問(wèn)題及藥物不良反應(yīng)，且只有部分患者從中獲得收益，而無(wú)真正針對(duì)性藥物[2，6]。

支氣管擴(kuò)張癥的中醫(yī)病名為“肺絡(luò)張”，屬“咯血”“肺癰”“咳嗽”等范疇，病機(jī)復(fù)雜，以實(shí)證為主，其中痰熱壅肺證和肝火犯肺證最常見(jiàn)[7]。現(xiàn)有的國(guó)內(nèi)外研究均提示中醫(yī)辨證治療支氣管擴(kuò)張癥的療效顯著，且無(wú)明顯的副作用[8-9]，且有研究提示中藥可縮短可逆性支氣管擴(kuò)張逆轉(zhuǎn)的時(shí)間[10]。目前諸多動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究顯示，分子生物學(xué)技術(shù)可從極細(xì)微的分子層面來(lái)詮釋中醫(yī)藥干預(yù)支氣管擴(kuò)張癥的機(jī)制。目前中醫(yī)藥治療支氣管擴(kuò)張癥的機(jī)制研究主要集中在炎癥，尤其在中性粒細(xì)胞炎癥方面?，F(xiàn)將中醫(yī)藥防治支氣管擴(kuò)張癥的相關(guān)藥理機(jī)制研究進(jìn)展綜述如下。

1 抗菌、抗病毒

感染是支氣管擴(kuò)張癥發(fā)病機(jī)制中的重要環(huán)節(jié)，反復(fù)抗感染易產(chǎn)生耐藥。條件致病菌的定植，可導(dǎo)致病情出現(xiàn)反復(fù)，即便處于穩(wěn)定期，仍會(huì)引起顯著的氣道炎癥。慢性細(xì)菌感染是許多支氣管擴(kuò)張癥患者的特征，臨床最常見(jiàn)的定植菌是銅綠假單胞菌和流感嗜血桿菌，抑制慢性細(xì)菌定植，尤其是銅綠假單胞菌，對(duì)于控制患者急性加重，改善患者生活質(zhì)量尤為重要[2,11]。

研究發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥，尤其是清熱中藥，對(duì)多重耐藥銅綠假單胞菌具有較強(qiáng)抗菌作用[11，16]。研究提示，除甘草外，支氣管擴(kuò)張癥患者最常用中藥是黃芩[12]，其主要活性成分黃酮類化合物(黃芩苷、黃芩素等)對(duì)多種細(xì)菌具有抑制作用，同時(shí)也能抑制真菌和螺旋體等[13]。有動(dòng)物研究[14-15]表明黃芩苷、黃芩素能通過(guò)降低銅綠假單胞菌的黏附能力，干擾銅綠假單胞菌QS系統(tǒng)，抑制或破壞其生物膜生成來(lái)發(fā)揮抗菌作用。黃芩苷/黃芩素可顯著降低MRSA對(duì)苯唑西林的MIC值，抑制MRSA菌株X265在苯唑西林中的生長(zhǎng)，其機(jī)制可能與抑制MRSA產(chǎn)生青霉素結(jié)合蛋白有關(guān)[16]。千金葦莖湯是治療肺癰的名方，治療支氣管擴(kuò)張癥臨床療效顯著。李家婭等[17]通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)證明加味千金葦莖湯對(duì)銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌等多種呼吸道常見(jiàn)致病菌有100%敏感度。支擴(kuò)方（千金葦莖湯加味）沖洗支氣管擴(kuò)張癥模型大鼠支氣管壁能降低氣道銅綠假單胞菌含量及血清促炎性細(xì)胞因子水平，進(jìn)而減輕呼吸道炎性程度，減輕支氣管擴(kuò)張，恢復(fù)部分組織結(jié)構(gòu)[18]。朱振剛等[19]研究表明痰熱清注射液灌洗支氣管擴(kuò)張癥患者支氣管后，中醫(yī)證候、痰液細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性率均改善，認(rèn)為與痰熱清注射液對(duì)肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、銅綠假單胞菌等的直接抑制作用相關(guān)。中藥有效成分具有直接殺滅細(xì)菌的作用，如魚(yú)腥草的有效成分新魚(yú)腥草素鈉能殺滅肺炎球菌、流感嗜血桿菌、金黃色葡萄球菌等多種細(xì)菌，具有廣泛的抗菌抗炎作用，能協(xié)同抗生素顯著改善支氣管擴(kuò)張癥患者的臨床癥狀，以及炎癥指標(biāo)、免疫指標(biāo)[20]。

2 調(diào)節(jié)炎癥因子

2.1 降低促炎因子 支氣管擴(kuò)張癥患者可出現(xiàn)大量炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)氣道,釋放IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α、IL-1β、LTB4等多種促炎性細(xì)胞因子，激活炎癥細(xì)胞，導(dǎo)致氣管黏膜上皮細(xì)胞受損，刺激氣道擴(kuò)張破壞，水腫變厚，病情持續(xù)進(jìn)展[21-22]。IL-6、IL-1β及TNF-α等也進(jìn)一步趨化激活中性粒細(xì)胞，加重支氣管及肺通氣功能損傷[23]。

研究[7]表明中醫(yī)藥可有效改善支氣管擴(kuò)張癥患者臨床癥狀和肺功能，降低CRP、白細(xì)胞計(jì)數(shù)等炎癥指標(biāo)，降低促炎性細(xì)胞因子的水平。張邦禹等[24]發(fā)現(xiàn)支擴(kuò)養(yǎng)陰顆粒可通過(guò)降低支氣管擴(kuò)張癥模型大鼠肺組織中TNF-α、IL-1β水平，減少肺組織膠原蛋白含量，減輕其膠原纖維面積，治療支氣管擴(kuò)張癥。支擴(kuò)方?jīng)_洗SD大鼠氣道能降低氣道組織勻漿IL-8、TNF-α的含量，改善大鼠氣道炎癥及擴(kuò)張程度[17]。有研究[25-29]表明中醫(yī)藥治療支氣管擴(kuò)張癥急性加重期不同證型患者后，患者血清TNF-α、IL-8、IL-6、IL-4、IL-1β水平明顯降低（P＜0.05）。艾健等[30]研究發(fā)現(xiàn)埋線聯(lián)合健脾祛濕化瘀膏組治療支氣管擴(kuò)張癥緩解期患者的療效明顯優(yōu)于沙美特羅替卡松配合紅霉素組（P＜0.05）。治療機(jī)制與降低血清IL-13、IL-10、IL-4水平相關(guān)。故中醫(yī)藥可以抑制機(jī)體的促炎性細(xì)胞因子水平，進(jìn)一步抑制炎癥細(xì)胞的聚集和活化，減輕氣道炎癥和組織損傷。

2.2 抑制趨化因子 炎癥細(xì)胞游出后聚集于損傷部位，是炎癥的一個(gè)重要特征，具體過(guò)程表現(xiàn)為細(xì)胞向著化學(xué)刺激物即趨化因子所在部位作定向轉(zhuǎn)移。趨化因子巨噬細(xì)胞炎性蛋白-2（MIP-2），由巨噬細(xì)胞等多種細(xì)胞產(chǎn)生，廣泛參與各種炎癥反應(yīng)及免疫應(yīng)答,尤其長(zhǎng)于趨化聚集中性粒細(xì)胞，從而導(dǎo)致氣道炎癥和組織破壞[5]。桂坤等[31]研究表明清解補(bǔ)肺湯可顯著改善支氣管擴(kuò)張癥患者臨床癥狀，降低患者血清和支氣管肺泡灌洗液（BALF）中MIP-2含量。中醫(yī)藥可通過(guò)協(xié)同抗生素抑制MIP-2的表達(dá)來(lái)發(fā)揮作用。

3 抑制氣道基質(zhì)破壞

3.1 降低彈性蛋白酶（NE）、組織蛋白酶G表達(dá) 中性粒細(xì)胞在脫顆粒過(guò)程中可分泌大量蛋白酶，包括基質(zhì)金屬蛋白酶、彈性蛋白酶、組織蛋白酶G等[5]。彈性蛋白酶、組織蛋白酶G均是絲氨酸蛋白酶，具有廣泛且非特異性的蛋白水解活性，是局部炎癥反應(yīng)的重要調(diào)節(jié)因子，可通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞因子，促使促炎性細(xì)胞因子釋放和活化，通過(guò)趨化因子控制炎癥細(xì)胞信號(hào)，激活特定的細(xì)胞表面受體等參與氣道炎癥過(guò)程，同時(shí)破壞氣管上皮細(xì)胞及纖毛，造成氣道外基質(zhì)、基底膜溶解[32]。其中彈性蛋白酶與支氣管擴(kuò)張癥的嚴(yán)重程度，感染和急性發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)等有著密切聯(lián)系[33]。

清金抗擴(kuò)飲能顯著降低支氣管擴(kuò)張癥模型大鼠的血清NE水平，減輕肺組織的炎癥及擴(kuò)張[34]；中藥復(fù)方制劑支擴(kuò)寧合劑[35]能降低支氣管擴(kuò)張癥模型大鼠氣道沖洗液NE含量，減少氣道中NE釋放，從而抑制氣道中蛋白的溶解。臨床研究[28]提示清金化痰湯能顯著降低支氣管擴(kuò)張癥急性加重期患者血清NE、組織蛋白酶G水平，且臨床療效顯著優(yōu)于左氧氟沙星組（P<0.01）。朱振剛等[36]研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)氣道灌洗痰熱清注射液可能通過(guò)降低治療支氣管擴(kuò)張癥患者氣道內(nèi)NE水平來(lái)提高臨床總有效率。中醫(yī)特色治療自血療法可明顯改善支氣管擴(kuò)張癥穩(wěn)定期患者病情，可能與降低誘導(dǎo)痰NE含量相關(guān)[37]。故中醫(yī)藥治療可通過(guò)抑制血清、呼吸道、痰液等的蛋白酶的表達(dá)，抑制感染遷移、支氣管炎癥及氣道基質(zhì)破壞活動(dòng)而發(fā)揮治療支氣管擴(kuò)張癥的作用。

3.2 調(diào)節(jié)MMP-9、TIMP-1基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）主要由中性粒細(xì)胞產(chǎn)生，可以裂解細(xì)胞外基質(zhì)，參與氣道炎癥反應(yīng)，與基質(zhì)的破壞呈正相關(guān)。基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑-1（TIMP-1）是MMP-9的天然抑制劑，常與催化MMP-9的鋅離子等結(jié)合導(dǎo)致MMP-9的催化活化難以完成，兩者常處于動(dòng)態(tài)平衡中，而當(dāng)兩者失衡時(shí)則可出現(xiàn)不可逆的氣道破壞，引起支氣管擴(kuò)張癥[38]。

湯軍等[34]運(yùn)用中藥清金抗擴(kuò)飲干預(yù)支氣管擴(kuò)張癥模型大鼠，可通過(guò)降低肺組織MMP-9水平，升高TIMP-1水平，促進(jìn)蛋白的生成，減少肺組織擴(kuò)張，緩解肺組織重構(gòu)程度。臨床研究[31，39-41]發(fā)現(xiàn)中藥可改善支氣管擴(kuò)張癥急性加重期患者肺功能，提高臨床總有效率，其機(jī)制可能與降低患者M(jìn)MP-9含量，升高TIMP-1含量有關(guān)。中醫(yī)藥可通過(guò)調(diào)節(jié)MMP-9、TIMP-1的平衡，保持支氣管擴(kuò)張癥患者氣管基質(zhì)的完整性，從而抑制支氣管擴(kuò)張癥的發(fā)生或進(jìn)展。

4 抗氧化應(yīng)激反應(yīng)

研究表明，氧化應(yīng)激是支氣管擴(kuò)張癥發(fā)病機(jī)制的重要因素。中性粒細(xì)胞脫顆粒等原因產(chǎn)生的自由基（ROS）具有強(qiáng)氧化性，與人體脂質(zhì)等發(fā)生過(guò)氧化后，可在體內(nèi)攻擊和破壞生物大分子，引起氧化應(yīng)激反應(yīng)，破壞機(jī)體的氧化和抗氧化的平衡，從而造成生物膜系統(tǒng)和生物結(jié)構(gòu)的不可逆損傷。酶類抗氧化系統(tǒng)中的超氧化物歧化酶（SOD）可清除氧自由基，減少脂質(zhì)的過(guò)氧化,產(chǎn)生丙二醛（MDA）。SOD和MDA的含量間接體現(xiàn)了脂質(zhì)過(guò)氧化的嚴(yán)重程度[42]。萬(wàn)銘[43]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)中藥能通過(guò)升高支氣管擴(kuò)張癥模型SD大鼠SOD活力，降低MDA含量，調(diào)控大鼠氧自由基，抑制過(guò)氧化反應(yīng)，保護(hù)支氣管上皮細(xì)胞。孫錦賢等[44]研究表明用桔芩湯干預(yù)支氣管擴(kuò)張癥穩(wěn)定期患者，能明顯改善患者臨床總有效率、肺功能，可能與降低血清MDA水平，升高血清SOD水平相關(guān)。

5 調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能

5.1 抗免疫缺陷 免疫缺陷可導(dǎo)致支氣管擴(kuò)張癥的發(fā)生，免疫缺陷亦是支氣管擴(kuò)張癥患者反復(fù)和持續(xù)的感染重要原因，其常見(jiàn)特征是IgG、IgA或IgM顯著降低[2]。萬(wàn)毅鋼等[45]以中藥復(fù)方治療支氣管擴(kuò)張癥患者，結(jié)果表明患者IgA明顯改善,認(rèn)為中藥復(fù)方可能通過(guò)調(diào)整IgA，進(jìn)而促使巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞吞噬細(xì)菌以達(dá)到治療目的。

5.2 調(diào)節(jié)Th1/Th2比例平衡 免疫調(diào)節(jié)異常是支氣管擴(kuò)張癥發(fā)生的因素之一[3]，Th1/Th2為免疫調(diào)節(jié)中代表性指標(biāo)，由同一Th前體細(xì)胞群分化而來(lái)。Th1細(xì)胞主要產(chǎn)生IFN-γ、TGF-β、IL-2等因子參與細(xì)胞免疫，通過(guò)誘發(fā)巨噬細(xì)胞等活化而增強(qiáng)免疫應(yīng)答的能力；Th2細(xì)胞主要分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10等因子調(diào)節(jié)體液免疫，主要促進(jìn)肥大細(xì)胞及巨噬細(xì)胞生長(zhǎng)、分化和免疫球蛋白的生成，負(fù)性調(diào)節(jié)微生物的感染[2,46]，其比例失衡在氣道炎癥、重塑中起重要作用。研究提示Th2亢進(jìn)，或Th1向Th2偏移，容易導(dǎo)致氣道慢性炎癥及慢性纖維增生性疾病[47]。鄧飛[48]研究表明清金化痰湯加味治療支氣管擴(kuò)張癥患者的有效率顯著高于纖維支氣管鏡肺泡灌洗對(duì)照組（P＜0.05），能顯著降低患者血清IL-4、IL-5、IL-23、TNF-α、TGF-β、IFN-γ水平，升高血清IL-2水平。清金化痰湯可能通過(guò)調(diào)節(jié)Th1/Th2比例平衡，增強(qiáng)抗感染，減輕炎癥反應(yīng)，提高療效。

5.3 調(diào)節(jié)Th17與Treg的免疫平衡Th17細(xì)胞分泌的IL-17可放大炎癥反應(yīng)，Treg細(xì)胞能有效阻止過(guò)度的免疫應(yīng)答，Th17與Treg作用相互拮抗，保證免疫狀態(tài)的平衡，對(duì)機(jī)體免疫調(diào)節(jié)尤為重要[49]。湯洋等[20]研究發(fā)現(xiàn)新魚(yú)腥草素鈉靜脈滴注能促進(jìn)支氣管擴(kuò)張癥急性感染患者的病情好轉(zhuǎn)，縮短治療時(shí)間，流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)出的Th17頻率和Th17/Treg比值降低,Treg頻率升高。故其機(jī)制可能與調(diào)整T淋巴細(xì)胞亞群的Th17與Treg的免疫平衡相關(guān)。

6 總 結(jié)

中醫(yī)藥治療支氣管擴(kuò)張癥的多途徑、多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)的研究不足，在支氣管擴(kuò)張癥的內(nèi)生型、遺傳學(xué)、疾病異質(zhì)性、氣道微生物群等方面缺乏相關(guān)研究。目前中藥治療支氣管擴(kuò)張癥機(jī)制的探討較少，研究樣本量偏小，可信度較低，推廣應(yīng)用價(jià)值受限，多為整體水平中藥作用機(jī)制的研究，缺乏更為精確的藥理學(xué)機(jī)制的研究，如中藥的成分多樣與生物多靶點(diǎn)的結(jié)合問(wèn)題，中藥多組分協(xié)同作用等，也沒(méi)有從網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的角度進(jìn)行研究的成果。且中醫(yī)中藥的作用優(yōu)勢(shì)在于辨證論治，目前實(shí)驗(yàn)采用的動(dòng)物模型單一，難以突出中醫(yī)藥的優(yōu)勢(shì)。

近年來(lái)，支氣管擴(kuò)張癥的治療研究集中在抗感染和抗炎目標(biāo)上，但這種改變正在隨著大型隨機(jī)試驗(yàn)而改變，其重心正在轉(zhuǎn)移到如何減少黏液分泌方面[50]。LAENNEC[51]曾寫(xiě)道:“我們擁有的將支氣管恢復(fù)至自然大小的唯一手段就是減少黏膜的分泌”。西醫(yī)治療上無(wú)論是黏液溶解劑還是黏液調(diào)節(jié)劑均不能減少氣道黏液的分泌，難以有杜絕“生痰之源”的作用，無(wú)法從根本上解決問(wèn)題。而化痰是中醫(yī)藥治療的特色和優(yōu)勢(shì)，在治療支氣管擴(kuò)張癥，特別是支氣管擴(kuò)張癥穩(wěn)定期具有極大的優(yōu)勢(shì)，因此借鑒現(xiàn)代分子基因等技術(shù)，深入地探討中醫(yī)的理法方藥和藥理機(jī)制之間的聯(lián)系將在未來(lái)支氣管擴(kuò)張癥患者治療上獲得更多的成果。