陳濤

蘇州大學(xué)醫(yī)學(xué)部公共衛(wèi)生學(xué)院，江蘇 蘇州 215123

芳香烴受體（aryl hydrocarbon receptor，AhR）是重要的環(huán)境化學(xué)物感受器，可被多環(huán)芳烴和二噁英等多種環(huán)境化學(xué)物激活。對AhR 的研究工作早在20 世紀(jì)70年代中期就已開始。經(jīng)典AhR通路認(rèn)為，被多環(huán)芳烴等大分子化學(xué)物激活后，AhR 進(jìn)入細(xì)胞核與啟動子區(qū)的外源性化學(xué)物調(diào)控元件（xenobiotic regulative element，XRE）結(jié)合，調(diào)控靶基因的表達(dá)。

AhR 在外源化學(xué)物代謝和解毒方面起重要作用，長期以來對AhR 的研究也多集中在其受外源性配體激活后對細(xì)胞色素酶P4501A1（cytochrome P4501A1，CYP1A1）和細(xì)胞色素酶P4501B1（cytochrome P4501B1，CYP1B1）等代謝酶類的調(diào)控作用。但近年來發(fā)現(xiàn)AhR 能被結(jié)構(gòu)更加多樣化的配體激活，并且在激活后存在非基因組反應(yīng)等非經(jīng)典作用途徑。特別是生理狀態(tài)下AhR可受6-甲?；胚岵ⅲ?，2-b］咔唑（6-formylindolo［3，2-b］carbazole，F(xiàn)ICZ）等內(nèi)源性配體激活，調(diào)控多條信號通路，維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)。因此，環(huán)境化學(xué)物也可能通過干擾AhR 正常功能導(dǎo)致疾病發(fā)生。目前認(rèn)為AhR 能介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)外環(huán)境，影響生殖、發(fā)育和衰老等生命活動，并在癌癥等疾病的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。

《環(huán)境與職業(yè)醫(yī)學(xué)》2021年4月刊推出了“芳香烴受體的毒作用機(jī)制”專欄，重點(diǎn)關(guān)注AhR在環(huán)境化學(xué)物毒性效應(yīng)中的作用機(jī)制。來自多個研究組的文章從不同角度探討了混合物PM2.5和香煙煙霧，以及單一化合物苯并［a］芘和雙酚A（bisphenol A，BPA）對AhR的激活，并就AhR在這些物質(zhì)的毒性效應(yīng)中的作用及機(jī)制進(jìn)行解析。

陳金等［1］在《芳香烴受體介導(dǎo)環(huán)境化學(xué)物毒作用的研究進(jìn)展》一文中綜述了AhR 介導(dǎo)的外源化學(xué)物的心臟發(fā)育毒性、神經(jīng)毒性、致癌作用及免疫毒性等的最新研究進(jìn)展及作用機(jī)制。除了介紹AhR 激活的經(jīng)典通路外，還提及了近年來發(fā)現(xiàn)的一些AhR 激活非經(jīng)典途徑：如與Kruppel 樣因子6 等芳香烴受體核轉(zhuǎn)位因子之外的因子結(jié)合，識別不同于XRE 的順式反應(yīng)元件；以及非基因組反應(yīng)，在細(xì)胞質(zhì)中激活Src 激酶，并調(diào)控Ca2+信號傳導(dǎo)。文章還探討了AhR 與多個信號級聯(lián)反應(yīng)的相互作用，并展望了AhR 未來的研究方向以及需要關(guān)注的重點(diǎn)領(lǐng)域。

表觀遺傳包括DNA 甲基化、組蛋白修飾、miRNA及mRNA 甲基化等，對基因的表達(dá)起關(guān)鍵調(diào)控作用。有報道2，3，7，8-四氯二苯并二噁英及PM2.5等可通過AhR影響DNA甲基化酶表達(dá)并改變DNA甲基化狀態(tài)。蔡暢等［2］的文章《芳香烴受體抑制miR-101a介導(dǎo)PM2.5有機(jī)提取物所致斑馬魚胚胎心臟畸形》指出大氣PM2.5可提取有機(jī)組分激活A(yù)hR后降低miR-101a的表達(dá)，AhR抑制劑、基因敲減及miR-101a類似物均能挽救PM2.5所致斑馬魚胚胎心臟畸形。研究還發(fā)現(xiàn)miR-101a可能通過影響Wnt 等信號通路導(dǎo)致斑馬魚胚胎心臟發(fā)育異常。城市大氣PM2.5中含苯并［a］芘等多種有強(qiáng)烈AhR激活效應(yīng)的高環(huán)多環(huán)芳烴，最近的多篇流行病學(xué)研究也發(fā)現(xiàn)大氣污染與先心病這一最為常見的出生缺陷密切相關(guān)［3-6］。該文從表觀遺傳這一新的角度解析了AhR的作用。鑒于表觀遺傳的可逆性，此項研究對防治大氣污染引起的先心病也有一定參考價值。

多種AhR 激活劑有神經(jīng)發(fā)育毒性，但AhR 及其結(jié)合蛋白的表達(dá)與相互作用方面的研究還不多見。韓雋韜等［7］在《孕期苯并［a］芘暴露對子代大鼠大腦皮質(zhì)芳香烴受體表達(dá)及其與芳香烴受體核轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2 相互作用的影響》一文中以典型AhR 激活劑苯并［a］芘染毒孕鼠，發(fā)現(xiàn)子鼠大腦皮質(zhì)內(nèi)AhR 和芳香烴受體核轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2 的表達(dá)升高，進(jìn)一步的免疫共沉淀實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)二者的相互作用也得到增強(qiáng)，這為研究AhR 在環(huán)境化學(xué)物神經(jīng)發(fā)育毒性中的作用提供了新的思路。

AhR 通路與雌激素受體和氧化應(yīng)激有交互作用。王偉等［8］在《芳香烴受體介導(dǎo)雙酚A 致斑馬魚胚胎發(fā)育毒性》一文中報道環(huán)境雌激素BPA 暴露引起斑馬魚胚胎孵化率及死亡率增加，并引起氧化應(yīng)激、心臟畸形及運(yùn)動受損。特別是BPA 引起AhR 及其靶基因的表達(dá)升高，而抑制AhR 活性可減緩BPA 對氧化應(yīng)激及心臟和神經(jīng)發(fā)育關(guān)鍵基因的影響。BPA 分子量較小，直接結(jié)合并激活A(yù)hR 的能力微弱，但有可能通過氧化應(yīng)激誘導(dǎo)AhR內(nèi)源性激活劑FICZ等產(chǎn)生，從而激活A(yù)hR。BPA的雌激素效應(yīng)也可能參與AhR的過表達(dá)及激活。

AhR激活劑的致癌作用已廣為報道，同時多種癌組織中包括細(xì)胞色素氧化酶在內(nèi)的AhR通路基因表達(dá)異常，但AhR在癌癥發(fā)生中的具體作用尚不清楚。香煙煙霧中含苯并［a］芘等AhR 激活物質(zhì)，因此香煙致肺癌中AhR 的作用不可忽視。王進(jìn)等［9］在《AhR/CYP1B1介導(dǎo)香煙煙霧誘導(dǎo)人永生化支氣管上皮細(xì)胞損傷的機(jī)制》一文中對此進(jìn)行了研究。他們首先分析現(xiàn)有數(shù)據(jù)庫，發(fā)現(xiàn)吸煙人群肺部組織中AhR 靶基因CYP1B1的表達(dá)高于從未吸煙和已戒煙人群；然后結(jié)合細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，確定香煙煙霧通過激活A(yù)hR 產(chǎn)生過量活性氧，導(dǎo)致人永生化支氣管上皮細(xì)胞的增殖率降低及凋亡率升高。

有害結(jié)局路徑（adverse outcome pathway，AOP） 是21 世紀(jì)毒理學(xué)的重要發(fā)展策略，更強(qiáng)調(diào)對分子機(jī)制的研究。解析化學(xué)物毒作用機(jī)制不僅有助于防治其危害，也有助于深層次揭示生理病理活動。據(jù)世界衛(wèi)生組織評估，環(huán)境化學(xué)物導(dǎo)致的死亡每年超過一千萬人。AhR 作為有廣泛效應(yīng)的環(huán)境化學(xué)物感受器受到長期關(guān)注，但其體內(nèi)的具體激活和作用機(jī)制仍遠(yuǎn)未清楚。近期的一系列研究發(fā)現(xiàn)AhR 配體多樣性，非經(jīng)典途徑、內(nèi)源性激活，及與多條信號通路的復(fù)雜交互作用更增加了研究者對AhR 研究的重視。本專欄文章探討了AhR 激活在多種環(huán)境化學(xué)物所致心臟發(fā)育、神經(jīng)功能以及癌癥發(fā)生中的作用和機(jī)制，相信此專欄能夠引起讀者對AhR 新作用機(jī)制的興趣和關(guān)注，讓這一環(huán)境化學(xué)物毒作用中的“老樹”開出鮮艷的“新花”。