振動性神經(jīng)損傷的研究進(jìn)展

李佳宣，林立

1.濰坊醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院，山東 濰坊 261053

2.濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院職業(yè)衛(wèi)生與環(huán)境醫(yī)學(xué)重點實驗室，山東 濟(jì)寧 272013

振動性神經(jīng)損傷（vibration-induced nervous impairment，VNI）是指由手臂振動引起的神經(jīng)功能損傷，此概念最早在1987年由Brammer 提出。目前，VNI是手臂振動綜合征（hand-arm vibration syndrome，HAVS）的重要表現(xiàn)之一，其對振動作業(yè)工人的危害越來越受到重視，并成為職業(yè)性手臂振動危害防治的研究熱點。近年來，隨著研究的深入，關(guān)于VNI的研究取得了一定成果，本文結(jié)合國內(nèi)外研究的相關(guān)文獻(xiàn)，對這些研究成果進(jìn)行簡要綜述。

1 病理學(xué)研究

一般認(rèn)為，脫髓鞘是VNI 的早期病理改變，主要發(fā)生在外周神經(jīng)。Dahlin等［1］進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，手部振動引起神經(jīng)纖維脫髓鞘的同時，也降低神經(jīng)干中有髓神經(jīng)纖維的密度，后者可能會導(dǎo)致神經(jīng)信號傳入模式的改變。Liang等［2］對一組暴露于手傳振動作業(yè)的工人進(jìn)行皮膚活檢，發(fā)現(xiàn)暴露組的表皮神經(jīng)密度明顯低于對照組［（4.1±2.8） vs（9.0±4.3）個·mm-2］，提示振動對小直徑神經(jīng)纖維造成了損傷。Schmid 等［3］在研究振動引起的腕管綜合征（carpal tunnel syndrome，CTS）患者正中神經(jīng)的病理變化時也有類似發(fā)現(xiàn)。

逆向軸漿運輸是由神經(jīng)細(xì)胞胞質(zhì)動力蛋白推動物質(zhì)（如神經(jīng)生長因子等）從外周向細(xì)胞內(nèi)的運輸，與神經(jīng)細(xì)胞的代謝和生理功能密切相關(guān)。Yan 等［4］給予大鼠頻率為60 Hz、加速度為49 m·s-2、5 h·d-1的后肢接振實驗，在實驗第2天，大鼠的坐骨神經(jīng)即出現(xiàn)逆向軸漿運輸破壞；實驗第10 天，多數(shù)大鼠的坐骨神經(jīng)軸漿運輸在停止實驗后24～48 h內(nèi)無法恢復(fù)。因此，軸漿逆向運輸?shù)臏p少乃至破壞是早期VNI的重要機(jī)制。

Raju 等［5］利用鉚釘錘的沖擊振動模擬生產(chǎn)條件下的鉚釘作業(yè)，建立了大鼠尾部撞擊振動模型，并對接振后大鼠神經(jīng)干和皮膚進(jìn)行病理學(xué)觀察。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，振動后大鼠的尾部神經(jīng)，一方面出現(xiàn)髓鞘軸突的破壞，影響神經(jīng)元內(nèi)信息的傳遞；另一方面出現(xiàn)肥大細(xì)胞脫顆粒，進(jìn)而引起大鼠尾部血管收縮而影響末梢神經(jīng)血供，出現(xiàn)感覺神經(jīng)功能異常（痛覺過敏）。繼續(xù)接觸振動4 d 后，分布于皮膚的感覺神經(jīng)纖維開始減少，此時大鼠尾部的痛覺減退。Krajnak 等［6］對振動所致痛覺異常的原因進(jìn)行了研究，他對雄性大鼠進(jìn)行尾部振動實驗（頻率30 Hz、加速度345 m·s-2、持續(xù)時間15 min），實驗后4 d，發(fā)現(xiàn)大鼠尾部腹側(cè)皮膚神經(jīng)蛋白基因產(chǎn)物9.5（protein gene product 9.5，PGP 9.5）染色加深且區(qū)域擴(kuò)大。PGP 9.5 為一種泛神經(jīng)標(biāo)記物，其染色區(qū)域增大提示神經(jīng)纖維分布區(qū)域增大（神經(jīng)纖維向無神經(jīng)區(qū)域拓展），這可能是振動導(dǎo)致痛覺過敏的原因之一。該學(xué)者的另一項研究發(fā)現(xiàn)，長時間的接觸和暴露于共振頻率是產(chǎn)生周圍感覺神經(jīng)功能障礙的最重要原因［7］。

2 對感覺神經(jīng)功能的影響

2.1 感覺神經(jīng)傳導(dǎo)功能

VNI 主要引起上肢正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、橈神經(jīng)等感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢、動作電位波幅降低、遠(yuǎn)端潛伏時增加，且在手指部和腕部傳導(dǎo)功能受損最嚴(yán)重。Hiratai 等［8］對一組振動綜合征（vibration syndrome，VS）患者進(jìn)行足底內(nèi)側(cè)感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度檢測，結(jié)果顯示與對照組相比，病例組的神經(jīng)傳導(dǎo)速度降低，并且暴露于低溫環(huán)境下的患者傳導(dǎo)速度明顯降低，低溫暴露對VS患者下肢周圍神經(jīng)系統(tǒng)功能有影響。Sandén等［9］對一組工齡在21年以上的振動作業(yè)工人進(jìn)行了正中神經(jīng)和尺神經(jīng)遠(yuǎn)端運動潛伏期以及腕管和正中神經(jīng)指掌段感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度的測量，卻發(fā)現(xiàn)正中神經(jīng)的感覺和運動傳導(dǎo)功能、尺神經(jīng)的運動傳導(dǎo)功能與非振動作業(yè)工人相比均無差異，故認(rèn)為手臂振動暴露與大纖維神經(jīng)病變之間沒有暴露-反應(yīng)關(guān)聯(lián)。

2.2 振動感覺閾值（vibrating perception threshold，VPT）

定量感覺測試（quantitative sensory test，QST）是一種臨床用來測定感覺神經(jīng)功能的方法，常用于測定VPT。Rolke 等［10］采用QST 對振動作業(yè)工人進(jìn)行測量，結(jié)果顯示QST 測定的VPT 異常率為84%，比傳統(tǒng)的電生理測定方法更靈敏。Gerhardsson 等［11］通過QST 研究手傳振動暴露的年輕工人早期神經(jīng)感覺作用時觀察到，振動暴露組VPT 明顯升高，提示在短期接觸振動后也可能出現(xiàn)神經(jīng)損傷。Clemm 等［12］則指出，在一定振動頻率范圍內(nèi)，VPT 的升高與頻率的加大具有劑量-反應(yīng)關(guān)系。

黃麗蓉等［13］對一組長期接觸手傳振動作業(yè)的工人進(jìn)行職業(yè)性健康檢查、VPT 測試、神經(jīng)傳導(dǎo)速度檢查，發(fā)現(xiàn)長期接觸手傳振動作業(yè)工人的VPT 明顯增高，該指標(biāo)較常規(guī)神經(jīng)傳導(dǎo)速度檢測有更高的診斷敏感性。梁志明等［14］的研究還發(fā)現(xiàn)，手臂振動作用下，同一手小指的VPT 高于食指，優(yōu)勢手的VPT 高于非優(yōu)勢手。另有研究發(fā)現(xiàn)，由振動作業(yè)引起的CTS 患者的VPT 也顯著升高［3］。因此，目前認(rèn)為VPT 可以作為VNI早期診斷的重要參考指標(biāo)。

2.3 溫度覺閾值

Gerhardsson等［15］對一組振動暴露的工人進(jìn)行溫度覺閾值測量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，暴露于振動的工人對冷覺和熱覺的敏感性顯著降低，兩種溫度覺閾值均明顯升高，認(rèn)為溫度覺閾值是VNI感覺神經(jīng)功能有價值的測試指標(biāo)。Ye等［16］對一組男性HAVS患者的食指和小指進(jìn)行溫度覺閾值及VPT 測定，結(jié)果顯示手指具有麻木或刺痛感的患者熱覺閾值升高及冷覺閾值降低，而VPT 升高。另有研究發(fā)現(xiàn)，HAVS 患者溫度覺閾值異常的敏感性大于痛覺閾值，認(rèn)為溫度覺閾值測試可以替代痛覺閾值測試來檢查VNI 中的小神經(jīng)纖維損傷［17-18］。另有學(xué)者建議，溫度覺閾值可以作為振動所致CTS 的診斷指標(biāo)之一［3］。

3 VNI 與相關(guān)生化因子

3.1 降鈣素基因相關(guān)肽（calcitonin gene-related peptide，CGRP）

Pavel 等［19］將一組大鼠置于頻率為60 Hz、振動時間為30 min 的環(huán)境中10 d，免疫組織化學(xué)研究表明，CGRP 陽性的小型神經(jīng)元細(xì)胞明顯減少。因此，CGRP的減少在早期的VNI 病理機(jī)制中起重要作用。Krajnak等［20］將一組雄性SD 大鼠進(jìn)行振動暴露，使用知覺閾值測試和甩尾鎮(zhèn)痛測試評估感覺神經(jīng)功能。28 d后大鼠的Aβ 神經(jīng)纖維敏感性降低，可能是由于髓磷脂結(jié)構(gòu)破壞。此外，敏感性的降低還與尾神經(jīng)中髓鞘堿性蛋白和2'，3'-環(huán)核苷酸磷酸二酯酶染色的減少以及CGRP 濃度的增加有關(guān)。Aβ 神經(jīng)纖維敏感性和CGRP濃度的變化可作為振動誘發(fā)周圍神經(jīng)損傷的早期生物標(biāo)志物。該學(xué)者的另一項研究發(fā)現(xiàn)，暴露于急性振動后會引起Aβ神經(jīng)纖維敏感性的短暫下降。Aβ神經(jīng)纖維敏感性的降低與振動暴露24 h 后尾神經(jīng)一氧化氮合酶-1 表達(dá)的降低及CGRP 轉(zhuǎn)錄酶水平的升高有關(guān)［21］。

3.2 神經(jīng)生長因子（nerve growth factor，NGF）

張春芝等［22］對一組家兔進(jìn)行接振實驗，接振劑量（以4 h 等能量頻率計權(quán)加速度有效值計）分別為4.33、8.67、17.34 m·s-2。實驗結(jié)束后測定家兔血清及骨骼肌組織中NGF 及受體的含量。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在高強(qiáng)度振動作用下，家兔血清及骨骼肌組織中NGF 與受體濃度均升高，可能的原因是在高強(qiáng)度振動作用下，神經(jīng)系統(tǒng)受到損傷，機(jī)體為了減輕或修復(fù)這種損傷，從而增加了NGF 的合成，而NGF 受體濃度也增高。因此該實驗結(jié)果佐證了VNI 的發(fā)生及NGF 促進(jìn)受損神經(jīng)修復(fù)的作用。另外，樊春月等［23］的研究發(fā)現(xiàn)，小鼠NGF 可以明顯改善HAVS 患者的癥狀，認(rèn)為在HAVS 治療中小鼠神經(jīng)生長因子具有較好的臨床療效和安全性。

3.3 其他

Bodienkova 等［24］研究發(fā)現(xiàn)所有振動工人血清的腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子和纖毛神經(jīng)營養(yǎng)因子水平均升高。這種升高是兩種因子發(fā)揮保護(hù)、修復(fù)損傷神經(jīng)作用（即代償性的保護(hù)機(jī)制）的結(jié)果，提示振動可能導(dǎo)致神經(jīng)損傷。Pacurari 等［25］采用鼠尾振動模型研究振動頻率對神經(jīng)功能的影響時發(fā)現(xiàn)，250 Hz 的振動暴露導(dǎo)致C-神經(jīng)纖維對電刺激和熱傷害的敏感性增加。這些神經(jīng)纖維敏感性的變化與腹側(cè)尾神經(jīng)中白介素（interleukin，IL）-1β、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α 的表達(dá)增加以及IL-1β 的循環(huán)濃度增加有關(guān)。另有研究發(fā)現(xiàn)，暴露于振動所引起的感覺神經(jīng)元功能異常與IL-6 的表達(dá)增加有關(guān)［26］。陳磊等［27］選擇血漿內(nèi)皮素（endothelin，ET）濃度作為研究指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)ET 濃度與低溫下振動引起的血管和神經(jīng)損傷指標(biāo)之間存在顯著關(guān)系，提示ET 參與了低溫下VNI 的發(fā)生過程。馬海燕等［28］對接振家兔血清中去甲腎上腺素、5-羥色胺和多巴胺進(jìn)行了測定，發(fā)現(xiàn)隨著實驗時間延長和接振強(qiáng)度的增大，上述單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平明顯升高，進(jìn)而導(dǎo)致了振動性自主神經(jīng)功能紊亂。

4 VNI 的影響因素

4.1 環(huán)境溫度

以往研究表明，低溫本身即可導(dǎo)致體表神經(jīng)的功能異常，如低溫可造成指端表皮神經(jīng)纖維的減少，減慢手指神經(jīng)傳導(dǎo)速度，因此低溫與振動可對神經(jīng)的損傷形成聯(lián)合作用。目前已確定低溫是誘發(fā)HAVS 發(fā)生的重要影響因素。朱建文等［29］的研究發(fā)現(xiàn)，長時間低溫暴露可使得家兔周圍神經(jīng)各項電生理指標(biāo)發(fā)生變化，如神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢，動作電位潛伏時間延長，動作電位波幅降低。陳磊等［27］對低溫與VNI關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn)了二者之間的相關(guān)性，即對低溫敏感的家兔其振動所致的神經(jīng)損傷也越嚴(yán)重。Govindaraju 等［30］對一組分別暴露在室溫和低于15℃環(huán)境下的SD 大鼠進(jìn)行振動實驗，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩種溫度都使大鼠神經(jīng)與血管功能受損，且低溫環(huán)境下受損更嚴(yán)重。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，振動和低溫可引起動脈中酪氨酸殘基的硝化，使氧自由基的產(chǎn)生增加，從而損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致血管收縮痙攣，進(jìn)而使神經(jīng)的血供減少而損傷神經(jīng)功能；這種作用是振動和低溫共同完成的，僅有振動時無此作用。因此，該實驗所顯示的神經(jīng)損傷是低溫和振動聯(lián)合作用的結(jié)果。

但近幾年有研究顯示，在中國南方一些亞熱帶城市也出現(xiàn)了較多HAVS 的病例［31-32］。而一些熱帶地區(qū)的國家（如馬來西亞）同樣發(fā)現(xiàn)HAVS 患者神經(jīng)系統(tǒng)的患病率高達(dá)37%［33］。Tamrin 等［34］的研究也表明，熱帶地區(qū)造船廠接振工人HAVS的患病率低于寒冷地區(qū)，但是仍出現(xiàn)VPT 的明顯升高。這提示寒冷環(huán)境可能只是VNI的誘發(fā)因素，決定因素還是高強(qiáng)度的振動。

4.2 振動頻率

振動頻率是影響振動對人體作用的重要參數(shù)，一般的規(guī)律是，振動頻率增大，其對人體損傷的影響減小。Burstr?m 等［35］和Ahn 等［36］的研究發(fā)現(xiàn)，男性振動作業(yè)工人在125 Hz 的振動頻率下出現(xiàn)VPT 升高的峰值。而Lundborg 等［37］的研究發(fā)現(xiàn)，在低頻、中頻和高頻的振動下，工人VPT 均會升高，在125～250 Hz 的振動頻率下最明顯。Krajnak 等［38］將一組大鼠的尾部暴露于62.5、125或250 Hz的振動下（加速度為49 m·s-2），持續(xù)10 d，發(fā)現(xiàn)各頻率振動均導(dǎo)致尾部神經(jīng)功能的異常，但以頻率為250 Hz 的振動作用最強(qiáng)。該作者的另一項研究指出，250 Hz 的振動頻率之所以產(chǎn)生最嚴(yán)重的大鼠神經(jīng)損傷，是因為這個頻率相當(dāng)于大鼠尾部神經(jīng)的共振頻率，這個結(jié)果與上述作業(yè)工人的研究結(jié)果基本一致［7］。上述研究表明，外周神經(jīng)對振動的敏感性可能在振動頻率125～250 Hz時達(dá)到最大。

4.3 其他因素

近年來研究發(fā)現(xiàn)，患有2 型糖尿病或原發(fā)性雷諾綜合征的作業(yè)工人的感覺神經(jīng)損傷比未患病者更嚴(yán)重［39］。Thomsen 等［40］的一項前瞻性研究也發(fā)現(xiàn)，患有糖尿病的CTS（由振動引起）患者食指和小指（分別為正中神經(jīng)和尺神經(jīng)）的VPT較非糖尿病者受損明顯。這提示糖尿病患者接觸振動時更易發(fā)生VNI，這是否與原有的糖尿病性周圍神經(jīng)病變有關(guān)，尚待繼續(xù)研究。而外周血管病變（如雷諾綜合征等）則可與振動性血管損傷形成協(xié)同作用，進(jìn)一步影響神經(jīng)的血供而加重VNI。此外，老年振動作業(yè)人員神經(jīng)損傷較年輕者更嚴(yán)重，可能與老年人神經(jīng)功能出現(xiàn)退化有關(guān)［41］。吸煙也可能加重振動時神經(jīng)的損傷，其原因可能是煙草中的尼古丁對神經(jīng)的直接刺激或損傷。

5 振動對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響

以往的研究發(fā)現(xiàn)，接觸手臂振動后，中樞神經(jīng)功能有異常表現(xiàn)，如可出現(xiàn)腦干聽覺誘發(fā)電位、視覺誘發(fā)電位及短期潛伏體感誘發(fā)電位的異常，在臨床上也有神經(jīng)衰弱綜合征以及腦電圖的異常表現(xiàn)等。

在振動所致中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂的機(jī)制研究中，生化因子的作用較為引人矚目。一氧化氮（nitric oxide，NO）作為一種神經(jīng)元信使，在促進(jìn)中樞神經(jīng)遞質(zhì)釋放、介導(dǎo)突觸傳遞及介導(dǎo)興奮性氨基酸等方面具有重要作用。Ekova 等［42］和Smirnov 等［43］研究發(fā)現(xiàn)接觸振動后大鼠腹側(cè)海馬CA3 錐體神經(jīng)元損傷，其中微血管內(nèi)皮細(xì)胞中內(nèi)皮型一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）表達(dá)降低，提示NO 依賴性機(jī)制參與了振動對海馬神經(jīng)元的損傷。張春芝等［22］的一項研究發(fā)現(xiàn)，在高強(qiáng)度振動的作用下，家兔大腦的NGF 及其受體的含量顯著增加，表明振動造成了中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷，為了減輕或修復(fù)這種損傷，腦組織增加了NGF 及其受體的合成。另有研究發(fā)現(xiàn)，在HAVS患者中出現(xiàn)類似帕金森病的姿勢性震顫（靜止性震顫），并隨年齡增大和尼古丁攝入增多而加重，提示振動可能導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)多巴胺能神經(jīng)元發(fā)生變性［44-45］。蘇大禹等［46］的研究則發(fā)現(xiàn)，高強(qiáng)度的后肢接振可導(dǎo)致家兔腦組織多巴胺含量的下降。

馬海燕等［47］通過家兔后肢接振實驗發(fā)現(xiàn)，家兔腦組織內(nèi)NO 含量、NOS 活力明顯降低，ET 含量明顯升高。ET 是迄今已知體內(nèi)最強(qiáng)、最持久的縮血管物質(zhì)，而通過NOS 合成釋放的NO 則具有舒張血管的作用，正常生理狀態(tài)下，ET與NO處于動態(tài)平衡狀態(tài)，共同維持血管的舒縮功能。上述研究中的接振處理顯然打破了這種平衡，造成血管收縮、腦組織缺血缺氧，后者又是ET基因表達(dá)增強(qiáng)的促進(jìn)條件。林立等［48］的研究則發(fā)現(xiàn)后肢接振家兔腦組織中內(nèi)皮素受體mRNA表達(dá)的增強(qiáng)。

有研究者推測，HAVS 患者的相關(guān)基因表達(dá)與正常人可能存在差異，認(rèn)為cDNA 芯片分析技術(shù)有望成為診斷HAVS 的新方法［49］。近年來，也陸續(xù)出現(xiàn)一些關(guān)于振動敏感性與基因表達(dá)相關(guān)機(jī)制的研究報告。Waugh 等［50］測量了一組暴露于振動環(huán)境下大鼠組織中的轉(zhuǎn)錄表達(dá)，結(jié)果提示振動可能會導(dǎo)致DNA 損傷和細(xì)胞信號通路改變，從而對細(xì)胞分裂產(chǎn)生影響。Calpain 是一個機(jī)體內(nèi)普遍存在的鈣激活蛋白酶，目前研究最多的是2 個誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生凋亡的同工酶，即Calpain1 和Calpain2。該蛋白酶對維護(hù)正常生理功能至關(guān)重要，其含量的異常變化，會導(dǎo)致細(xì)胞出現(xiàn)凋亡。張兆強(qiáng)等［51］對后肢振動家兔進(jìn)行腦組織Calpain1mRNA 和Calpain2mRNA 表達(dá)的研究，發(fā)現(xiàn)振動實驗后，家兔腦組織中上述2 個基因mRNA 的相對含量均明顯增高，其原因可能與振動所致腦組織中ATP 酶活力下降、細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載，進(jìn)而激活Calpain 等有關(guān)。而CalpainmRNA 表達(dá)增強(qiáng)可能通過誘導(dǎo)腦細(xì)胞凋亡增強(qiáng)而影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能。

6 展望

VNI 的相關(guān)研究雖然取得了一定的成果，但是還有許多相關(guān)問題尚需探討：基礎(chǔ)研究中，VNI 發(fā)生的分子機(jī)制，VNI 與振動性血管損傷、振動性肌肉之間的關(guān)系，VNI 動物模型的建立方法；臨床或現(xiàn)場研究中，VNI 大規(guī)模流行病學(xué)的調(diào)查，VNI 的生物標(biāo)志物研究及其在診斷中的作用，VNI 的早期干預(yù)措施及VNI治療方法等。因此，對于VNI，從基礎(chǔ)到臨床仍有深入研究的必要。