吳連洪 蔣艷 胡越

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科/國(guó)家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心/兒童發(fā)育疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/兒科學(xué)重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶 400014）

患兒男，1 月齡，因左手抖動(dòng)1 周就診。患兒驚厥發(fā)作形式為局灶起源的陣攣發(fā)作、強(qiáng)直發(fā)作。第2 胎第2 產(chǎn)，足月順產(chǎn)，出生體重3.2 kg，身長(zhǎng)50 cm，頭圍36 cm，生后無窒息、黃疸等?；純荷鬅o喂養(yǎng)困難，既往身體健康。患兒姐姐出生時(shí)出現(xiàn)喂養(yǎng)困難、尖叫、抽搐、昏迷，約半歲時(shí)夭折，父母身體健康，非近親結(jié)婚。體格檢查示生命體征平穩(wěn)，頭圍36.5 cm，身長(zhǎng)52 cm，前囟平軟，張力正常，無明顯特殊面容，心肺腹未見陽性體征，四肢活動(dòng)正常，肌張力正常。輔助檢查：血生化示尿酸11 μmol/L（參考值100～410 μmol/L），血常規(guī)、血氨、乳酸、心肌酶譜、尿有機(jī)酸分析、血串聯(lián)質(zhì)譜未見異常；腦脊液生化示蛋白0.57 g/L（參考值0.15～0.45 g/L），腦脊液常規(guī)、腦脊液培養(yǎng)未見異常。視頻腦電圖提示爆發(fā)-抑制傾向，發(fā)作開始右額-前額（F4～F8）中高幅尖波活動(dòng)。頭顱CT 提示鈣化、腦積水、囊化（圖1）。頭顱MRI 提示雙側(cè)額頂葉異常信號(hào)，考慮腦軟化、萎縮、囊變，基底節(jié)丘腦受累，大腦半球廣泛水腫信號(hào)（圖2）。入院診斷癲癇，因患兒起病早、驚厥頻繁、顱腦病變重，結(jié)合姐姐有類似病史考慮遺傳代謝性疾病不能排除，經(jīng)患兒父母簽署知情同意書后對(duì)患兒及其父母進(jìn)行全外顯子組測(cè)序分析?；純鹤≡浩陂g予以營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、降顱壓、丙戊酸鈉（逐漸加量至每日40 mg/kg）聯(lián)合托吡酯（逐漸加量至每日5 mg/kg）抗癲癇治療。治療后患兒癲癇發(fā)作頻率較前明顯減少，予以出院。出院后基因檢測(cè)結(jié)果示該患兒存在MOCS1基因（NM_001075098）c.217C＞T(p.R73W)純合變異，變異遺傳自患兒的父親和母親（圖3）。依據(jù)美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)會(huì)遺傳變異分類標(biāo)準(zhǔn)與指南，該變異判定為“可能致病的”。故該患兒診斷為鉬輔酶缺乏癥（MoCD）A 型。

圖1 患兒1 月齡頭顱CT 左側(cè)腦室擴(kuò)大及顳葉囊化。

圖2 患兒1 月齡頭顱MRI A：橫斷位雙側(cè)額葉片狀T2 高信號(hào)，提示軟化、萎縮、囊變；B：矢狀位T2WI 見胼胝體變?。^所示）；C：橫斷位基底節(jié)多發(fā)T2 高信號(hào)（箭頭所示）；D：擴(kuò)散加權(quán)成像可見大腦半球廣泛水腫信號(hào)。

圖3 患兒及其父母MOCS1 基因Sanger 測(cè)序圖 患兒存在MOCS1 基因（NM_001075098）c.217C＞T(p.R73W)純合變異，分別來源于父母。箭頭所示變異位置。

患兒出院后驚厥逐漸減少，1～2 個(gè)月后無驚厥發(fā)作，出院后9 個(gè)月（10 月齡）患兒家屬自行停抗癲癇藥物。出院后患兒逐漸出現(xiàn)全面發(fā)育遲緩、小頭畸形、特殊面容（長(zhǎng)臉、長(zhǎng)額頭、前額隆起、長(zhǎng)人中、低鼻梁、顏面部浮腫、厚下嘴唇，圖4）、反復(fù)難治性肺炎。院外長(zhǎng)期行康復(fù)治療，效果欠佳，1 歲6 月齡抬頭不穩(wěn)，不能翻身、主動(dòng)抓物，不會(huì)喊“baba、mama”，雙下肢及背部肌張力增高。

圖4 患兒特殊面容 小頭畸形，長(zhǎng)臉，長(zhǎng)額頭，前額隆起，長(zhǎng)人中，低鼻梁，顏面部浮腫，厚下嘴唇。

討論：MoCD 是一種兒童期起病的嚴(yán)重的罕見常染色體隱性遺傳的神經(jīng)代謝性疾病，該病于1978 年首次報(bào)道。鉬輔酶由MOCS1、MOCS2、MOCS3和GPHN基因介導(dǎo)，根據(jù)生物合成通路中缺陷位點(diǎn)不同，MoCD 分為A、B、C 三種不同類型，其中A 型（MOCS1基因突變）最常見（超過60%），但不同類型臨床表型嚴(yán)重程度無顯著差異[1-3]。MOCS1基因突變位點(diǎn)約40 多個(gè)[4]，對(duì)應(yīng)臨床表現(xiàn)均為MoCD A 型，無其他相關(guān)疾病報(bào)道，表型穩(wěn)定，R319Q 是MOCS1基因最常見的突變位點(diǎn)[5]。鉬輔酶對(duì)黃嘌呤氧化酶、亞硫酸氧化酶、醛氧化酶、線粒體相關(guān)酶的活性至關(guān)重要。而黃嘌呤氧化酶在嘌呤代謝中將黃嘌呤和次黃嘌呤轉(zhuǎn)變成尿酸的過程中發(fā)揮重要作用，亞硫酸氧化酶是解毒亞硫酸過程中的終端酶，亞硫酸異常聚集導(dǎo)致快速進(jìn)行性神經(jīng)元喪失，最終致死，與罕見的孤立亞硫酸鹽氧化酶缺乏類似。因此，特異性生化檢查是診斷MoCD 的重要工具，尿酸水平明顯下降，尿嘌呤代謝物即黃嘌呤和次黃嘌呤顯著增高。尿亞硫酸、硫胱氨酸和代硫酸鹽排出增加（圖5）。

圖5 鉬輔酶生物合成通路中的主要步驟及受鉬輔酶缺乏影響的主要代謝產(chǎn)物[4] [XOR]黃嘌呤氧化酶；[SOX]亞硫酸氧化酶。鳥苷三磷酸通過MOCS1 轉(zhuǎn)變?yōu)榄h(huán)吡喃蝶呤單磷酸，隨后通過MOCS2 和MOCS3 代謝為鉬蝶呤；GPHN 介導(dǎo)鉬蝶呤轉(zhuǎn)化為鉬輔酶。

MoCD 典型臨床表現(xiàn)包括新生兒期出現(xiàn)難治性癲癇、特殊面容、嚴(yán)重的精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩、喂養(yǎng)困難、小頭畸形、肌張力異常及早期死亡等[1,6-7]。發(fā)病率未知，估計(jì)活產(chǎn)新生兒比例為1/（100 000～200 000）[8]。國(guó)內(nèi)目前尚無MoCD 臨床病例報(bào)道，本例患兒新生兒期出現(xiàn)癲癇，尿酸明顯下降，有腦軟化、萎縮、囊變和基底節(jié)丘腦受累，嬰兒期出現(xiàn)嚴(yán)重全面性發(fā)育遲緩、小頭畸形、特殊面容等表現(xiàn)，基因檢查明確診斷為MoCD A 型（MOCS1基因相關(guān)），與國(guó)外報(bào)道的MoCD 病例特征[9]相符。大部分MoCD 患兒存活時(shí)間一般為一周到幾個(gè)月之內(nèi)。在少數(shù)超過數(shù)月的病例中，患兒表現(xiàn)為嚴(yán)重全面發(fā)育遲緩、四肢癱瘓、臥床休息和非常差的生活質(zhì)量。

MoCD 患兒由于亞硫酸鹽的積累，新生兒期頭顱CT 表現(xiàn)為彌漫性腦水腫，隨著疾病進(jìn)展，大腦半球出現(xiàn)多囊性變性，丘腦和或基底節(jié)均可發(fā)現(xiàn)鈣化。頭顱MRI 可表現(xiàn)為皮質(zhì)下囊性改變、腦軟化、白質(zhì)膠質(zhì)細(xì)胞增生和腦萎縮，其表現(xiàn)為腦室和腦溝擴(kuò)大、胼胝體變薄等。頭顱MRI 表現(xiàn)可與缺氧性缺血性腦病相鑒別[9]。多灶性癲癇樣放電和爆發(fā)-抑制的腦電圖提示廣泛腦損傷[2]。

MoCD 預(yù)后差。既往眾多的治療方法如補(bǔ)充鉬料、低蛋氨酸飲食等[4]療效不佳，但2015 年Lancet報(bào)道MoCD A 型已成為一種可治療的疾病，環(huán)吡喃蝶呤單磷酸（cPMP）替代療法是第一種有效的療法，具有良好的安全性。在出現(xiàn)嚴(yán)重腦病之前，用cPMP 恢復(fù)鉬輔助因子依賴性酶的活性，可獲得良好的長(zhǎng)期發(fā)育結(jié)果。即使出現(xiàn)嚴(yán)重腦病之后治療，也可減輕癥狀[3]。目前美國(guó)食品和藥物監(jiān)督管理局已受理Fosdenopterin（cPMP 替代療法）用于治療MoCD A 型患者的新藥申請(qǐng)及優(yōu)先審查[10]。

綜上，對(duì)表現(xiàn)為新生兒期難治性癲癇發(fā)作、全面發(fā)育遲緩、喂養(yǎng)困難、考慮缺氧性缺血性腦病患兒，MoCD 應(yīng)作為其鑒別診斷。小頭畸形、多囊性腦損傷及尿酸水平降低可為其診斷提供線索。為明確該病，應(yīng)進(jìn)行分子遺傳學(xué)檢測(cè)。早期診斷對(duì)及時(shí)進(jìn)行治療十分關(guān)鍵，確診患兒家系必須進(jìn)行精準(zhǔn)遺傳學(xué)咨詢。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。